Венозные тромбоэмболические осложнения у женщин с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей, получающих прямые оральные антикоагулянты по поводу фибрилляции предсердий

Читать метаданные

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) и хронических заболеваний вен (ХЗВ) нижних конечностей в популяции высока. Факторы риска заболевания часто пересекаются. При ФП, так же как и при ХЗВ, повышается риск тромбоэмболических осложнений, для профилактики и терапии которых используют антикоагулянтную терапию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) среди женщин с сочетанием ФП и ХЗВ нижних конечностей, находящихся на терапии пероральными антикоагулянтами (ПОАК), а также изучить потенциальные факторы риска ВТЭО.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находились 55 женщин (средний возрасте 71 год). В основную группу были включены 28 пациенток с ХЗВ класса C2—C6, в контрольную — 27 женщин без ХЗВ или с классами C0—C1. Все пациентки принимали ПОАК. Период наблюдения составил 12 мес, в ходе которого фиксировали частоту развития ВТЭО.

РЕЗУЛЬТАТЫ

За время наблюдения венозный тромбоз зарегистрировали у 3 пациенток (общая частота 5,5%). В одном случае выявили тромбоз глубоких вен, у 2 больных развился тромбофлебит поверхностных вен. Все случаи зарегистрированы в основной группе (p=0,237 в сравнении с контрольной группой). Женщины с развившимся ВТЭО значимо чаще курили (p=0,006), имели ожирение (p=0,037), хроническую сердечную недостаточность и гипотиреоз (p=0,048 и p=0,041 соответственно). Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) и С-реактивного белка (СРБ) в крови у них также были выше (p=0,008 и p=0,041 соответственно). Частота ВТЭО оказалась выше у больных с ХЗВ (p=0,002).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У женщин, получающих ПОАК по поводу ФП, риск ВТЭО повышается при наличии хронической венозной недостаточности, а также при ожирении, гипотиреозе, хронической сердечной недостаточности, повышенном уровне СРБ, ТТГ.

Ключевые слова:

хронические заболевания вен

фибрилляция предсердий

тромбоз глубоких вен

тромбофлебит

антикоагулянтная терапия

ПОАК

Авторы:

Кудрявцева А.А.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

ORCID: 0000-0003-0160-6015

Ага А.Д.

ORCID: 0000-0002-9399-407X

Напалков Д.А.

ORCID: 0000-0001-6241-2711

Золотухин И.А.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

SPIN РИНЦ: 3426-2981
Scopus AuthorID: 8312153900
ResearcherID: P-5001-2016
ORCID: 0000-0002-6563-0471

Соколова А.А.

ORCID: 0000-0001-5938-8917

Дата поступления:

06.03.2024

Дата принятия в печать:

11.03.2024

Список литературы:

Li H, Song X, Liang Y, Bai X, Liu-Huo W-S, Tang C, Chen W, Zhao L. Global, regional, and national burden of disease study of atrial fibrillation/flutter, 1990—2019: results from a global burden of disease study, 2019. BMC Public Health. 2022;22(1):2015. https://doi.org/10.1186/s12889-022-14403-2
Carpentier PH, Maricq HR, Biro C, Ponçot-Makinen CO, Franco A. Prevalence, risk factors, and clinical patterns of chronic venous disorders of lower limbs: A population-based study in France. Journal of Vascular Surgery. 2004;40(4):650-659. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2004.07.025
Cires-Drouet RS, Fangyang L, Rosenberger S, Startzel M, Kidwell M, Yokemick J, McDonald T, Carlin M, Sharma J, Sorkin JD, Lal BK. High prevalence of chronic venous disease among health care workers in the United States. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. 2020; 8(2):224-230. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2019.10.017
Zolotukhin IA, Seliverstov EI, Shevtsov YN, Avakiants IP, Nikishkov AS, Tatarintsev AM, Kirienko AI. Prevalence and Risk Factors for Chronic Venous Disease in the General Russian Population. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2017;54(6):752-758. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.08.033
Robertson L, Evans C, Fowkes FGR. Epidemiology of chronic venous disease. Phlebology: The Journal of Venous Disease. 2008;23(3):103-111. https://doi.org/10.1258/phleb.2007.007061
Prochaska JH, Arnold N, Falcke A, Kopp S, Schulz A, Buch G, Moll S, Panova-Noeva M, Jünger C, Eggebrecht L, Pfeiffer N, Beutel M, Binder H, Grabbe S, Lackner KJ, ten Cate-Hoek A, Espinola-Klein C, Münzel T, Wild PS. Chronic venous insufficiency, cardiovascular disease, and mortality: a population study. European Heart Journal. 2021;42(40):4157-4165. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab495
Yapan Emren Z, Emren SV, Ada F, Ömür SE, Dindaş F. Association between lower extremity venous insufficiency and duration of atrial fibrillation. Phlebology: The Journal of Venous Disease. 2021;36(7):570-575. https://doi.org/10.1177/0268355521994997
Селиверстов Е.И., Лобастов К.В., Илюхин Е.А., Апханова Т.В., Ахметзянов Р.В., Ахтямов И.Ф., Баринов В.Е., Бахметьев А.С., Белов М.В., Бобров С.А., Божкова С.А., Бредихин Р.А., Булатов В.Л., Вавилова Т.В., Варданян А.В., Воробьева Н.А., Гаврилов Е.К., Гаврилов С.Г., Головина В.И., Горин А.С., Дженина О.В., Дианов С.В., Ефремова О.И., Жуковец В.В., Замятин М.Н., Игнатьев И.А., Калинин Р.Е., Камаев А.А., Каплунов О.А., Каримова Г.Н., Карпенко А.А., Касимова А.Р., Кательницкая О.В., Кательницкий И.И., Каторкин С.Е., Князев Р.И., Кончугова Т.В., Копенкин С.С., Кошевой А.П., Кравцов П.Ф., Крылов А.Ю., Кульчицкая Д.Б., Лаберко Л.А., Лебедев И.С., Маланин Д.А., Матюшкин А.В., Мжаванадзе Н.Д., Моисеев С.В., Муштин Н.Е., Николаева М.Г., Пелевин А.В., Петриков А.С., Пирадов М.А., Пиханова Ж.М., Поддубная И.В., Порембская О.Я., Потапов М.П., Пырегов А.В., Рачин А.П., Рогачевский О.В., Рябинкина Ю.В., Сапелкин С.В., Сонькин И.Н., Сорока В.В., Сушков С.А., Счастливцев И.В., Тихилов Р.М., Трякин А.А., Фокин А.А., Хороненко В.Э., Хруслов М.В., Цатурян А.Б., Цед А.Н., Черкашин М.А., Чечулова А.В., Чуйко С.Г., Шиманко А.И., Шмаков Р.Г., Явелов И.С., Яшкин М.Н., Кириенко А.И., Золотухин И.А., Стойко Ю.М., Сучков И.А. Профилактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов. Флебология. 2023;17(3):152-296. https://doi.org/10.17116/flebo202317031152
Lindqvist PG, Epstein E, Olsson H. The relationship between lifestyle factors and venous thromboembolism among women: a report from the MISS study. British Journal of Haematology. 2008;144(2):234-240. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07460.x
Speed V, Roberts LN, Patel JP, Arya R. Venous thromboembolism and women’s health. British Journal of Haematology. 2018;183(3):346-363. https://doi.org/10.1111/bjh.15608
Beyer-Westendorf J. DOACS in women: pros and cons. Thrombosis Research. 2019;181:S19-S22. https://doi.org/10.1016/s0049-3848(19)30361-5
Ko D, Rahman F, Schnabel RB, Yin X, Benjamin EJ, Christophersen IE. Atrial fibrillation in women: epidemiology, pathophysiology, presentation, and prognosis. Nature Reviews Cardiology. 2016;13(6):321-332. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2016.45
Лишов Д.Е., Бойко Л.В., Золотухин И.А., Илюхин Е.А., Каторкин С.Е., Березко М.П., Айдаев С.С., Виноградов Р.А., Гужков О.Н., Ефремова О.И., Иванов Е.В., Иванов О.О., Кургинян Х.М., Мазайшвили К.В., Мжаванадзе Н.Д., Петриков А.С., Порембская О.Я., Селиверстов Е.И., Славин Д.А., Смирнов А.А., Сучков И.А., Ходкевич М.Б., Цатурян А.Б., Чаббаров Р.Г., Шиманко А.И., Шонов О.А., Стойко Ю.М., Кириенко А.И. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей. Рекомендации экспертов Ассоциации флебологов России. Флебология. 2021;15(4):318-340. https://doi.org/10.17116/flebo202115041318
Sokolova AA, Kudriavtseva AA, Kostokova NV, Zaikina MP, Gebekova ZA, Napalkov DA, Zolotukhin IA. Risk of Venous Thromboembolic Complications in Patients with Atrial Fibrillation: a Systematic Review and Meta-analysis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2022;18(3):236-241. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-06-02
Wang C-C, Lin C-L, Wang G-J, Chang C-T, Sung F-C, Kao C-H. Atrial fibrillation associated with increased risk of venous thromboembolism. Thrombosis and Haemostasis. 2015;113(01):185-192. https://doi.org/10.1160/th14-05-0405
Deshpande CG, Kogut S, Laforge R, Willey C. Impact of medication adherence on risk of ischemic stroke, major bleeding and deep vein thrombosis in atrial fibrillation patients using novel oral anticoagulants. Current Medical Research and Opinion. 2018;34(7):1285-1292. https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1428543
Lohr JM, Bush RL. Venous disease in women: Epidemiology, manifestations, and treatment. Journal of Vascular Surgery. 2013;57(4):37S-45S. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2012.10.121
Бицадзе В.О., Бредихин Р.А., Булатов В.Л., Головина В.И., Дженина О.В., Золотухин И.А., Илюхин Е.А., Калинин Р.Е., Каторкин С.Е., Кириенко А.И., Крылов А.Ю., Лобастов К.В., Макацария А.Д., Мжаванадзе Н.Д., Порембская О.Я., Прядко С.И., Селиверстов Е.И., Сонькин И.Н., Сорока В.В., Стойко Ю.М., Сучков И.А., Счастливцев И.В., Черкашин М.А. Флебит и тромбофлебит поверхностных сосудов. Флебология. 2021;15(3):211-244. https://doi.org/10.17116/flebo202115031211
Sironi A, Gianni M, Orlandini F, Guasti L, Grandi A, Franchini M, Ageno W, Squizzato A, Dentali F. Gender Difference in Efficacy and Safety of Nonvitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation or Venous Thromboembolism: A Systematic Review and a Meta-Analysis of the Literature. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2015;41(07):774-787. https://doi.org/10.1055/s-0035-1564042
Alsaidan A, Alruwiali F. Association between hyperthyroidism and thromboembolism: A retrospective observational study. Annals of African Medicine. 2023;22(2):183. https://doi.org/10.4103/aam.aam_105_22
van Zaane B, Romualdi E, Brandjes D, Gerdes V, Squizzato A, Stuijver D. The effect of hyperthyroidism on procoagulant, anticoagulant and fibrinolytic factors. Thrombosis and Haemostasis. 2012;108(12):1077-1088. https://doi.org/10.1160/th12-07-0496
Debeij J, van Zaane B, Dekkers OM, Doggen CJM, Smit JWA, van Zanten AP, Brandjes DPM, Büller HR, Gerdes VEA, Rosendaal FR, Cannegieter SC. High levels of procoagulant factors mediate the association between free thyroxine and the risk of venous thrombosis: the MEGA study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2014;12(6):839-846. https://doi.org/10.1111/jth.12573
Squizzato A, Zaane BV, Gerdes V, Büller H. The Influence of Pituitary, Adrenal, and Parathyroid Hormones on Hemostasis and Thrombosis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2011;37(01):041-048. https://doi.org/10.1055/s-0030-1270070
Horvei LD, Grimnes G, Hindberg K, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Brox J, Brækkan SK, Hansen J‐B. C‐reactive protein, obesity, and the risk of arterial and venous thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016;14(8):1561-1571. https://doi.org/10.1111/jth.13369
Davies HO, Popplewell M, Singhal R, Smith N, Bradbury AW. Obesity and lower limb venous disease — The epidemic of phlebesity. Phlebology: The Journal of Venous Disease. 2016;32(4):227-233. https://doi.org/10.1177/0268355516649333
Cushman M, O’Meara ES, Heckbert SR, Zakai NA, Rosamond W, Folsom AR. Body size measures, hemostatic and inflammatory markers and risk of venous thrombosis: The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. Thrombosis Research. 2016;144:127-132. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.06.012
Karathanos C, Exarchou M, Tsezou A, Kyriakou D, Wittens C, Giannoukas A. Factors associated with the development of superficial vein thrombosis in patients with varicose veins. Thrombosis Research. 2013;132(1):47-50. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2013.05.017
El-Menyar A, Asim M, Al-Thani H. Obesity Paradox in Patients With Deep Venous Thrombosis. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2017;24(6):986-992. https://doi.org/10.1177/1076029617727858
Хитарьян А.Г., Шатов Д.В., Орехов А.А., Вачиля Т.П., Мизиев И.А., Хациев Б.Б. Новый подход к эффективной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений в бариатрической хирургии: опыт одного центра. Флебология. 2020;14(4):287-295. https://doi.org/10.17116/flebo2020140412
Song J, Liu Y, Huang G. Predictive value of von Willebrand factor for venous thrombosis in patients with chronic heart failure complicated with atrial fibrillation after anticoagulant therapy. BMC Cardiovascular Disorders. 2023;23(1):349. https://doi.org/10.1186/s12872-023-03167-1
Wiggins KL, McKnight B, Psaty BM, Rice KM, Heckbert SR, Smith NL, Blondon M. The association of smoking with venous thrombosis in women. Thrombosis and Haemostasis. 2013;109(05):891-896. https://doi.org/10.1160/th12-10-0732
Musil D, Kaletova M, Herman J. Risk factors for superficial vein thrombosis in patients with primary chronic venous disease. Vasa. 2016;45(1):63-66. https://doi.org/10.1024/0301-1526/a000497

Закрыть метаданные

a:2:{s:4:"TEXT";s:65542:"a:2:{s:4:"TEXT";s:67808:"

Введение

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) и хронических заболеваний вен (ХЗВ) в популяции весьма высока и увеличивается с каждым годом. За последние 30 лет распространенность ФП выросла с 28,3 до 60 млн случаев [1]. Частота выявления ХЗВ среди взрослых варьирует от 20 до 60% в зависимости от географического региона и методологии проведенных исследований [2—5]. Большую роль в повышении распространенности и сочетанном возникновении ФП и ХЗВ играют увеличение возраста популяции и воздействие на нее общих факторов риска, таких как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение и др. Так, например, чем выше класс ХЗВ, тем чаще у пациентов выявляют ФП. Например, при наличии телеангиэктазий и ретикулярного варикоза (класс C1 по классификация ХЗВ CEAP) всего 2% пациентов имеют сопутствующую ФП, а при хронической венозной недостаточности (ХВН) с кожными изменениями (C4—C6 по CEAP) распространенность увеличивается до 8,8% [6]. При этом у пациентов с длительно текущей ФП (более 1 года) увеличивался риск развития ХВН и варикозного расширения вен нижних конечностей [7]. Как ФП, так и ХЗВ повышают риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), несмотря на разные патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих заболеваний. Для профилактики и лечения ВТЭО в обоих случаях используют антикоагулянтные препараты, и последнее десятилетие приоритет отдается прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК) [8].

Довольно давно ведутся дискуссии о том, повышает ли женский пол риск развития ВТЭО. Можно сделать заключение, что риск ВТЭО повышается у женщин детородного возраста в связи с беременностью и приемом комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [9, 10]. В литературе имеются данные о более тяжелом течении ФП у пациенток женского пола по сравнению с мужчинами: так, у женщин отмечается более высокий риск развития ишемического инсульта и системных эмболий [11, 12].

Цель исследования — изучение риска развития ВТЭО у пациенток с ХЗВ нижних конечностей, принимающих ПОАК на фоне ФП.

Материал и методы

В исследование включили женщин, которые страдали ФП, с суммой баллов по шкале оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП CHA₂DS₂-VASc, достаточной для назначения постоянной антикоагулянтной терапии. Критериями невключения являлись состояния, которые значимо повышают риск ВТЭО: травмы в течение 2 мес (перелом шейки бедра/нижней конечности, множественная и сочетанная травма, травма спинного мозга), большие операции в течение 4 нед, иммобилизация более 3 сут, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) с параличом/парезом, аутоиммунные заболевания, подтвержденные тромбофилии, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по NYHA, тяжелые заболевания легких (с дыхательной недостаточностью, искусственной вентиляцией легких), острые инфекционные заболевания, терминальная почечная недостаточность, миелопролиферативные заболевания, сопутствующая антиагрегантная терапия, цирроз печени (класс B и C по Чайлду—Пью).

Всем пациенткам при включении в исследование выполняли ультразвуковое исследование вен нижних конечностей для уточнения состояния поверхностного и глубокого русла вен нижних конечностей [13].

Период наблюдения составил 12 мес, в течение этого времени 1 раз в 3—6 мес происходил контакт с пациентками, в ходе которого выявляли признаки, указывающие на развитие ВТЭО, динамически оценивали показатели общего анализа крови, общего анализа мочи, уровень креатинина с дальнейшим расчетом функции почек (клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта—Голта и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI). Кроме того, пациентки внепланово связывались с врачом при подозрении на ВТЭО для дальнейшего обследования и проведения коррекции терапии при необходимости.

Было получено разрешение локального этического комитета на проведение исследования, и все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ. Первичная база данных была составлена в Microsoft Excel. Статистическую обработку проводили в программе IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка (при n<50). Анализ количественных данных параметрическими методами проводили с помощью t-критерия Стьюдента или t-критерия Уэлча. Анализ количественных данных непараметрическими методами выполняли с использованием критерия Манна—Уитни. В анализе номинальных данных применяли критерии Фишера или χ² Пирсона. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонение (M±SD), абсолютных значений (абс.) и долей (%). Рассчитывали 95% доверительные интервалы (95% ДИ), медиану и интерквартильный размах (Me [Q₁; Q₃]). Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследовании приняли участие 55 женщин, средний возраст которых составил 71 год (95% ДИ 69—73). Были сформированы 2 группы: в основную группу вошли 28 пациенток с ХЗВ C2—C6 по CEAP; в контрольную группу — 27 пациенток без ХЗВ или с ХЗВ C0—C1 по CEAP (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток обеих групп

Показатель	Контрольная группа (без ХЗВ или C0—C1) (n=27)	Основная группа (C2—C6) (n=28)	p
Возраст, лет, M±SD (95% ДИ)	69,6±6,9 (66,9—72,4)	72,6±8,7 (69,2—80,0)	0,166
Курение, абс. (%)	0	3 (10,7)	0,236
ИМТ, кг/м², Me [Q₁; Q₃]	29,3 [26,0; 30,9]	30,6 [27,7; 36,8]	0,119
CHA₂DS₂VASc, Me [Q₁; Q₃]	4,0 [3,0; 4,0]	4,5 [3,0; 6,0]	0,179
HASBLED, баллы, Me [Q₁; Q₃]	1 [0; 1]	1 [1; 1]	0,575
Креатинин, мкмоль/л, M±SD (95% ДИ)	88,3±17,1 (81,6—85,1)	91,4±17,1 (84,7—98,0)	0,438
СКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73 м², M±SD (95% ДИ)	65,5±16,1 (59,2—71,9)	60,4±14,3 (54,8—65,9)	0,249
КК по Кокрофту—Голту, мл/мин, Me [Q₁; Q₃]	64 [58; 74]	61 [46; 73]	0,277
Мочевая кислота, мкмоль/л, M±SD (95% ДИ)	331,0±83,3 (298,3—364,2)	336,2±102,0 (296,7—375,8)	0,843
Общий белок, г/л, M±SD (95% ДИ)	68,8±3,0 (67,6—70,0)	69,1±4,9 (67,2—70,9)	0,740
Альбумин, г/л, M±SD (95% ДИ)	43,9±2,7 (42,8—44,9)	43,0±3,6 (41,6—44,4)	0,339
СРБ, мг/л, Me [Q₁; Q₃]	2,7 [1,0; 5,0]	2,9 [1,6; 6,6]	0,389
Глюкоза, ммоль/л, Me [Q₁; Q₃]	5,5 [5,1; 5,5]	5,8 [6,2; 7,4]	0,419
ТТГ, мМЕ/л, Me [Q₁; Q₃]	1,6 [1,2; 2,7]	2,4 [1,3; 4,9]	0,058
ОХС, ммоль/л, Me [Q₁; Q₃]	4,4 [3,8; 5,1]	4,4 [3,8; 5,2]	0,762
ЛПНП, ммоль/л, Me [Q₁; Q₃]	2,3 [2,1; 2,8]	2,5 [1,8; 3,5]	0,674
ТГ, ммоль/л, Me [Q₁; Q₃]	1,4 [1,1; 1,9]	1,2 [0,9; 1,7]	0,300
ПТИ,%, Me [Q₁; Q₃]	75 [57; 86]	81 [76; 96]	0,031*
Фибриноген, г/л, Me [Q₁; Q₃]	3,4 [3,0; 3,9]	3,5 [3,1; 3,9]	0,846
ФВ,%, Me [Q₁; Q₃]	61 [60; 64]	61 [56; 62]	0,159
Форма фибрилляции предсердий, абс. (%)
Пароксизмальная	24 (88,9)	20 (71,4)	0,177
Персистирующая	2 (7,4)	0 (0)	0,236
Постоянная	1 (3,7)	8 (28,6)	0,025*
Сопутствующая патология, абс. (%)
АГ	23 (85,2)	28 (100)	0,1
ИБС	3 (711,1)	6 (21,4)	0,469
ИМ в анамнезе	1 (3,7)	1 (3,6)	1
ОНМК/ТИА в анамнезе	1 (3,7)	4 (14,3)	0,352
СД	6 (22,2)	9 (31,1)	0,547
ЗПА	8 (29,6)	11 (39,3)	0,573
ХСН	7 (25,9)	14 (50,0)	0,097
Гипотиреоз	9 (33,3)	11 (39,3)	0,781
Ожирение	10 (37,0)	15 (53,6)	0,18
Избыточная масса тела	9 (33,3)	7 (25,5)	0,562
Сопутствующая терапия, абс. (%)
Дабигатран 150 мг	6 (22,2)	5 (17,9)	0,746
Дабигатран 110 мг	2 (7,4)	3 (10,7)	1
Ривароксабан 20 мг	13 (48,1)	11 (39,3)	0,508
Апиксабан 5 мг	6 (23,2)	8 (28,6)	0,758
Апиксабан 2,5 мг	0 (0)	1 (3,6)	1
иРААС	22 (81,5)	26 (92,9)	0,252
Статины	24 (88,9)	22 (79,6)	0,469
β-блокаторы	11 (40,7)	18 (64,3)	0,080
Диуретики	11 (40,7)	19 (67,9)	0,043*
АМКР	4 (14,8)	6 (21,4)	0,729
Дигоксин	0 (0)	1 (3,6)	1
Антиаритмики 1С	5 (18,5)	8 (28,6)	0,528
Амиодарон	9 (33,3)	6 (21,4)	0,375
Антагонисты кальциевых каналов	9 (33,3)	13 (46,5)	0,322
Венозный статус, абс. (%)
Ношение компрессионного трикотажа	0 (0)	1 (3,6)	1
Субъективная венозная симптоматика	4 (14,8)	16 (57,1)	0,002*
Отек нижних конечностей	6 (22,2)	18 (64,3)	0,002*
Оцениваемые исходы
ТГВ н/к за время наблюдения	0	1 (3,6)	1
ТФПВ н/к за время наблюдения	0	2 (7,1)	0,491
ТЭЛА за время наблюдения	0	0	—
ВТЭО (ТГВ+ТЭЛА+ТФПВ)	0	3 (10,7)	0,236

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). ИМТ — индекс массы тела; АГ — артериальная гипертензия; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ИМ — инфаркт миокарда; СД — сахарный диабет; ЗПА — заболевания периферических артерий; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; КК — клиренс креатинина; СРБ — С-реактивный белок; ТТГ — тиреотропный гормон; ТЭО — тромбоэмболические осложнения; иРААС — ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы; АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов; ОХС — общий холестерин; ЛПВП — липропротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; ПТИ — протромбиновый индекс; ТГВ н/к — тромбоз глубоких вен нижних конечностей; ТФПВ — тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения.

Статистически значимых различий по возрасту, индекс массы тела (ИМТ), баллам по шкале CHA₂DS₂VASc и шкале оценки риска кровотечений HAS-BLED, функциональному состоянию почек, уровню тиреотропного гормона (ТТГ) и С-реактивного белка (СРБ), гликемии, протеинемии, липидному профилю, большей части принимаемой терапии и состоянию гемостаза не выявили. В основной группе значимо выше был уровень протромбинового индекса (ПТИ). Кроме того, у пациенток этой группы чаще применяли диуретическую терапию, что было, видимо, связано с наличием отечного синдрома. Также в исследуемой группе чаще выявляли постоянную форму мерцательной аритмии.

За время наблюдения произошло 3 венозных тромботических события (5,5%). В одном случае развился тромбоз глубоких вен (ТГВ), в двух — тромбофлебит поверхностных вен (ТФПВ). Все осложнения были зарегистрированы у больных основной группы, но различия оказались статистически не значимы (p=0,237). Все пациентки в основной группе имели статистически значимо чаще субъективную венозную симптоматику и венозный отек (p=0,002).

Был проведен анализ факторов, способных повлиять на развитие венозных тромботических осложнений (табл. 2, 3).

Таблица 2. Сравнительные характеристики пациенток с ВТЭО и без ВТЭО

Показатель	Пациентки с ВТЭО (n=3)	Пациентки без ВТЭО (n=52)	p
Показатель	Me [Q1; Q3]	Me [Q1; Q3]	p
Возраст, лет	67 [64; 68]	71 [65; 76]	0,215
ИМТ кг/м2	40,0 [35,0; 42,0]	29,4 [26,0; 32,0]	0,037*
Курение, абс. (%)	1 (1,9)	2 (66,2)	0,006*
Общий белок, г/л	67 [66; 67]	69 [67; 71]	0,154
Альбумин, г/л	45,3 [41,7; 47,2]	43,4 [41,0; 45,0]	0,604
СРБ, мг/л	8,0 [5,8; 38,0]	2,6 [1,0; 5,0]	0,041*
Глюкоза, ммоль/л	6,0 [5,5; 6,0]	5,7 [5,1; 6,5]	0,891
Мочевая кислота, мкмоль/л	436 [308; 487]	323 [274; 361]	0,486
Креатинин мкмоль/л	105 [92; 109]	87 [77; 102]	0,421
ТТГ, мкМЕ/мл	7,6 [5,9; 8,05]	1,9 [1,3; 2,8]	0,008*
ЛПНП, ммоль/л	2,2 [2,0; 3,0]	2,4 [1,9; 3,1]	0,731
ОХС, ммоль/л	4,0 [3,9; 4,4]	4,4 [3,8; 5,2]	0,654
ТГ, ммоль/л	1,5 [1,3; 1,7]	1,3 [1,0; 1,7]	0,556
Фибриноген, гл	3,2 [3,2; 4,7]	3,5 [3,0; 4,0]	0,784
МНО	1,4 [1,2; 1,5]	1,2 [1,0; 3,0]	0,273
ПТИ, %	61 [59; 73]	78 [70; 91]	0,258
СКФ по CKD; EPI, мл/мин/м2	52 [50; 60]	62 [53; 59]	0,442
КК по Кокрофту—Голту, мл/мин	72 [70; 73]	63 [55; 72]	0,243
ФВ, %	56 [56; 59]	61 [58; 64]	0,201
CHA2DS2-VASc, баллы	5 [4; 6]	4 [3; 5]	0,580
Сопутствующие заболевания, абс. (%)
АГ	3 (100)	48 (92,3)	1,00
ОНМК/ТИА в анамнезе	0	5 (9,6)	1,00
ИБС	2 (66,7)	7 (13,5)	0,064
ИМ в анамнезе	0 (0)	2 (3,8)	1,00
СД	1 (33,3)	14 (26,9)	1,00
Нарушение гликемии натощак	1 (33,3)	9 (17,3)	0,452
Заболевания периферических сосудов	2 (66,7)	17 (32,7)	0,288
ХСН	3 (100)	18 (34,6)	0,048*
Гипотиреоз	3 (100)	17 (32,7)	0,041*
Венозная симптоматика, абс. (%)
Субъективные симптомы	3 (100)	17 (32,7)	0,048*
Отек	3 (100)	21 (40,4)	0,083

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). ИМТ — индекс массы тела; СРБ — С-реактивный белок; ОХС — общий холестерин; ЛПВП — липропротеиды высокой плотности; ТТГ — тиреотропный гормон; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; МНО — международное нормализованное отношение; ПТИ — протромбиновый индекс; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; КК — клиренс креатинина; ФВ — фракция выброса; АГ — артериальная гпертензия; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; СД — сахарный диабет; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Таблица 3. Венозный статус пациенток с ВТЭО и без ВТЭО

Венозный статус	Женщины с ВТЭО (n=3)	Женщины без ВТЭО (n=52)	p
Венозный статус	абс. (%)	абс. (%)	p
Отсутствие ХЗВ/ХЗВ C0—C1	0 (0)	26 (50)	0,238
ХЗВ C2—C6	3 (100)	26 (50)	0,238
ХВН C3—C6	3 (100)	5 (9,6)	0,002*
C1	0 (0)	26 (50)	0,238
C2	1 (33,3)	26 (48,1)	1,00
C3	3 (100)	3 (5,8)	0,001*
C4	1 (33,3)	4 (7,7)	0,253
C4а	1 (33,3)	3 (5,8)	0,206
C6	0 (0)	1 (1,9)	1,00
Ер	1 (33,3)	37 (71,2)	0,223
Es	1 (33,3)	1 (1,9)	0,107
En	1 (33,3)	0 (0)	0,055
As	1 (33,3)	35 (67,3)	0,272
Ap	0 (0)	1 (1,9)	1
Ad	1 (33,3)	1 (1,9)	0,107
An	1 (33,3)	1 (1,9)	0,107
Pr	1 (33,3)	2 (3,8)	0,158
Pn	0 (0)	1 (1,9)	1
GSva	1 (33,3)	6 (11,5)	0,341
PrRet	1 (33,3)	24 (46,2)	1

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). ХЗВ — хронические заболевания вен; ХВН — хроническая венозная недостаточность.

Женщины с развившимися ВТЭО статистически значимо чаще курили (p=0,006) и имели ожирение (p=0,037). Уровни ТТГ и СРБ в крови у них также были статистически значимо выше (p=0,008 и p=0,041 соответственно), как и частота ХСН и гипотиреоза (p=0,048 и p=0,041).

В табл. 3 представлена подробная характеристика венозного статуса пациенток с ВТЭО и без осложнений. Развитие этих осложнений чаще происходило у пациенток с более тяжелым поражением венозного русла, статистически значимо чаще при наличии венозного отека, субъективной симптоматики и в целом при ХВН.

Обсуждение

Было проведено первое обсервационное проспективное исследование с оценкой частоты развития ВТЭО среди женщин с сочетанием ФП и ХЗВ нижних конечностей, находящихся на терапии ПОАК, а также изучены потенциальные факторы риска ВТЭО.

Давно обсуждается тот факт, что наличие у пациентов ФП само по себе увеличивает риск ВТЭО за счет венозного стаза и протромботического состояния. По данным проведенного в 2021 г. метаанализа, куда было включено 3 крупных когортных популяционных исследования с общей численностью 102 192 пациентов, была выявлена статистически значимая взаимосвязь между ФП и развитием ТГВ (IRR 2,97; 95% ДИ 2,18—4,03) [14]. Кроме того, в исследовании C. Wang и соавт. [15] ТГВ чаще регистрировали у женщин (ТГВ у женщин — относительный риск (ОР) 1,91; 95% ДИ 1,39—2,62; у мужчин — ОР 1,83; 95% ДИ 1,34—2,51).

Результаты настоящего исследования подтвердили данные, полученные C.G. Deshpande и соавт. [16] в когортном ретроспективном исследовании с участием 1946 пациентов. Авторы сообщили о том, что в течение 1 года наблюдения у приверженных терапии ПОАК пациентов с ФП редко (в 0,41% случаев) происходили венозные тромбоэмболические осложнения (ТГВ и ТЭЛА). В настоящем исследовании ТГВ развились в 1,8% случаев в течение 1 года.

Известно, что наличие ХЗВ увеличивает риск развития ВТЭО, причем при ХВН (C3—C6) этот риск выше, чем при варикозном расширении вен нижних конечностей (C2). Тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей в женской популяции, по данным литературы, встречается чаще, чем в мужской (2,8% против 1,5%), в то время как ТГВ имеет бо́льшую распространенность у мужчин (4% против 2,7%) [17, 18].

По данным систематического обзора A. Sironi, и соавт. [19], различий в эффективности ПОАК по сравнению с антагонистами витамина К в зависимости от пола не выявлено.

В ходе настоящего исследования ВТЭО чаще возникали у пациенток с гипотиреозом, однако в литературе на этот счет имеются противоречивые данные [20—22]. Это также подтвердил метаанализ 2023 г., где было показано, что гипертиреоз (отношение шансов (ОШ) 1,322; 95% ДИ 1,278—1,368) и гипотиреоз (ОШ 1,74; 95% ДИ 1,41—2,16) ассоциированы с повышением риска ВТЭО. Отмечено, что высокий уровень свободного Т4 в крови ассоциирован с повышением концентрации факторов свертывания VIII и IX, фибриногена и фактора фон Виллебранда [20]. Следует заметить, что риск развития ВТЭО оставался повышенным у пациентов с гипотиреозом на фоне приема гормонозаместительной терапии, хотя и снижался по сравнению с пациентами, не получающими лечения [20]. Возможно, у пациентов с гипотиреозом важную роль играет сопутствующая аутоиммунная патология: так, у 22% пациентов с гипотиреозом встречается первичный антифосфолипидный синдром [23].

По данным настоящего исследования, ВТЭО чаще разивались у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. Такая ассоциация наблюдалась рядом авторов и объясняется повышением давления и диаметра бедренных вен, а также замедлением венозного тока [24]. Также у пациентов с ожирением чаще наблюдаются более тяжелые клинические проявления по классификации CEAP [25]. По данным проспективного исследования LITE, первичная заболеваемость ТГВ увеличивается по мере повышения ИМТ, при этом ОР при избыточной массе тела составил 1,3 (95% ДИ 1,0—1,7), при ожирении — 1,8 (95% ДИ 1,3—2,4) [26]. У пациентов с варикозным расширением вен ожирение является фактором риска развития поверхностного тромбофлебита средней степени тяжести по классификации CEAP (p<0,001) [27]. Среди возможных патофизиологических механизмов, лежащих в основе данной взаимосвязи, выделяют наличие у таких пациентов эндотелиальной дисфункции, провоспалительной и проатерогенной активности адипоцитов. Ожирение как самостоятельное заболевание, так и в сочетании с другими компонентами метаболического синдрома вызывает повышение выработки ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), фибриногена, фактора свертывания VIII, что в совокупности способствует повышению риска тромботических осложнений [24, 28, 29].

По данным L. Horvei и соавт. [24], высокий уровень СРБ (более 3 мг/л) ассоциирован с повышением риска ВТЭО (ОР 1,84; 95% ДИ 1,22—2,78) в женской когорте, что было продемонстрировано и в настоящем исследовании.

В настоящем исследовании также отметили тенденцию более частого развития ВТЭО у пациенток, имевших ХСН. Известно, что ХСН рассматривается среди этиологических причин ФП за счет ремоделирования миокарда, а также является доказанным фактором риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП. Среди патофизиологических основ ассоциации ХСН и венозных тромбозов исследователи выделяют эндотелиальную дисфункцию и повышение уровня фактора фон Виллебранда [30].

K. Wiggins и соавт. [31] провели популяционное исследование «случай—контроль», в котором изучали взаимосвязь между курением и венозными тромботическими осложнениями у женщин среднего возраста. Было выявлено увеличение риска ВТЭО у курящих на 21% по сравнению с контрольной группой. Однако в исследовании D. Musil и соавт. [32] курение не повышало риск развития поверхностного тромб?

Продолжение таблицы см. на след. стр.