Введение

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) и хронических заболеваний вен (ХЗВ) в популяции весьма высока и увеличивается с каждым годом. За последние 30 лет распространенность ФП выросла с 28,3 до 60 млн случаев [1]. Частота выявления ХЗВ среди взрослых варьирует от 20 до 60% в зависимости от географического региона и методологии проведенных исследований [2—5]. Большую роль в повышении распространенности и сочетанном возникновении ФП и ХЗВ играют увеличение возраста популяции и воздействие на нее общих факторов риска, таких как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение и др. Так, например, чем выше класс ХЗВ, тем чаще у пациентов выявляют ФП. Например, при наличии телеангиэктазий и ретикулярного варикоза (класс C1 по классификация ХЗВ CEAP) всего 2% пациентов имеют сопутствующую ФП, а при хронической венозной недостаточности (ХВН) с кожными изменениями (C4—C6 по CEAP) распространенность увеличивается до 8,8% [6]. При этом у пациентов с длительно текущей ФП (более 1 года) увеличивался риск развития ХВН и варикозного расширения вен нижних конечностей [7]. Как ФП, так и ХЗВ повышают риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), несмотря на разные патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих заболеваний. Для профилактики и лечения ВТЭО в обоих случаях используют антикоагулянтные препараты, и последнее десятилетие приоритет отдается прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК) [8].

Довольно давно ведутся дискуссии о том, повышает ли женский пол риск развития ВТЭО. Можно сделать заключение, что риск ВТЭО повышается у женщин детородного возраста в связи с беременностью и приемом комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [9, 10]. В литературе имеются данные о более тяжелом течении ФП у пациенток женского пола по сравнению с мужчинами: так, у женщин отмечается более высокий риск развития ишемического инсульта и системных эмболий [11, 12].

Цель исследования — изучение риска развития ВТЭО у пациенток с ХЗВ нижних конечностей, принимающих ПОАК на фоне ФП.

Материал и методы

В исследование включили женщин, которые страдали ФП, с суммой баллов по шкале оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП CHA₂DS₂-VASc, достаточной для назначения постоянной антикоагулянтной терапии. Критериями невключения являлись состояния, которые значимо повышают риск ВТЭО: травмы в течение 2 мес (перелом шейки бедра/нижней конечности, множественная и сочетанная травма, травма спинного мозга), большие операции в течение 4 нед, иммобилизация более 3 сут, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) с параличом/парезом, аутоиммунные заболевания, подтвержденные тромбофилии, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по NYHA, тяжелые заболевания легких (с дыхательной недостаточностью, искусственной вентиляцией легких), острые инфекционные заболевания, терминальная почечная недостаточность, миелопролиферативные заболевания, сопутствующая антиагрегантная терапия, цирроз печени (класс B и C по Чайлду—Пью).

Всем пациенткам при включении в исследование выполняли ультразвуковое исследование вен нижних конечностей для уточнения состояния поверхностного и глубокого русла вен нижних конечностей [13].

Период наблюдения составил 12 мес, в течение этого времени 1 раз в 3—6 мес происходил контакт с пациентками, в ходе которого выявляли признаки, указывающие на развитие ВТЭО, динамически оценивали показатели общего анализа крови, общего анализа мочи, уровень креатинина с дальнейшим расчетом функции почек (клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта—Голта и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI). Кроме того, пациентки внепланово связывались с врачом при подозрении на ВТЭО для дальнейшего обследования и проведения коррекции терапии при необходимости.

Было получено разрешение локального этического комитета на проведение исследования, и все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ. Первичная база данных была составлена в Microsoft Excel. Статистическую обработку проводили в программе IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка (при n<50). Анализ количественных данных параметрическими методами проводили с помощью t-критерия Стьюдента или t-критерия Уэлча. Анализ количественных данных непараметрическими методами выполняли с использованием критерия Манна—Уитни. В анализе номинальных данных применяли критерии Фишера или χ² Пирсона. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонение (M±SD), абсолютных значений (абс.) и долей (%). Рассчитывали 95% доверительные интервалы (95% ДИ), медиану и интерквартильный размах (Me [Q₁; Q₃]). Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследовании приняли участие 55 женщин, средний возраст которых составил 71 год (95% ДИ 69—73). Были сформированы 2 группы: в основную группу вошли 28 пациенток с ХЗВ C2—C6 по CEAP; в контрольную группу — 27 пациенток без ХЗВ или с ХЗВ C0—C1 по CEAP (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток обеих групп

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). ИМТ — индекс массы тела; АГ — артериальная гипертензия; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ИМ — инфаркт миокарда; СД — сахарный диабет; ЗПА — заболевания периферических артерий; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; КК — клиренс креатинина; СРБ — С-реактивный белок; ТТГ — тиреотропный гормон; ТЭО — тромбоэмболические осложнения; иРААС — ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы; АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов; ОХС — общий холестерин; ЛПВП — липропротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; ПТИ — протромбиновый индекс; ТГВ н/к — тромбоз глубоких вен нижних конечностей; ТФПВ — тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения.

Статистически значимых различий по возрасту, индекс массы тела (ИМТ), баллам по шкале CHA₂DS₂VASc и шкале оценки риска кровотечений HAS-BLED, функциональному состоянию почек, уровню тиреотропного гормона (ТТГ) и С-реактивного белка (СРБ), гликемии, протеинемии, липидному профилю, большей части принимаемой терапии и состоянию гемостаза не выявили. В основной группе значимо выше был уровень протромбинового индекса (ПТИ). Кроме того, у пациенток этой группы чаще применяли диуретическую терапию, что было, видимо, связано с наличием отечного синдрома. Также в исследуемой группе чаще выявляли постоянную форму мерцательной аритмии.

За время наблюдения произошло 3 венозных тромботических события (5,5%). В одном случае развился тромбоз глубоких вен (ТГВ), в двух — тромбофлебит поверхностных вен (ТФПВ). Все осложнения были зарегистрированы у больных основной группы, но различия оказались статистически не значимы (p=0,237). Все пациентки в основной группе имели статистически значимо чаще субъективную венозную симптоматику и венозный отек (p=0,002).

Был проведен анализ факторов, способных повлиять на развитие венозных тромботических осложнений (табл. 2, 3).

Таблица 2. Сравнительные характеристики пациенток с ВТЭО и без ВТЭО

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). ИМТ — индекс массы тела; СРБ — С-реактивный белок; ОХС — общий холестерин; ЛПВП — липропротеиды высокой плотности; ТТГ — тиреотропный гормон; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; МНО — международное нормализованное отношение; ПТИ — протромбиновый индекс; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; КК — клиренс креатинина; ФВ — фракция выброса; АГ — артериальная гпертензия; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; СД — сахарный диабет; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Таблица 3. Венозный статус пациенток с ВТЭО и без ВТЭО

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). ХЗВ — хронические заболевания вен; ХВН — хроническая венозная недостаточность.

Женщины с развившимися ВТЭО статистически значимо чаще курили (p=0,006) и имели ожирение (p=0,037). Уровни ТТГ и СРБ в крови у них также были статистически значимо выше (p=0,008 и p=0,041 соответственно), как и частота ХСН и гипотиреоза (p=0,048 и p=0,041).

В табл. 3 представлена подробная характеристика венозного статуса пациенток с ВТЭО и без осложнений. Развитие этих осложнений чаще происходило у пациенток с более тяжелым поражением венозного русла, статистически значимо чаще при наличии венозного отека, субъективной симптоматики и в целом при ХВН.

Обсуждение

Было проведено первое обсервационное проспективное исследование с оценкой частоты развития ВТЭО среди женщин с сочетанием ФП и ХЗВ нижних конечностей, находящихся на терапии ПОАК, а также изучены потенциальные факторы риска ВТЭО.

Давно обсуждается тот факт, что наличие у пациентов ФП само по себе увеличивает риск ВТЭО за счет венозного стаза и протромботического состояния. По данным проведенного в 2021 г. метаанализа, куда было включено 3 крупных когортных популяционных исследования с общей численностью 102 192 пациентов, была выявлена статистически значимая взаимосвязь между ФП и развитием ТГВ (IRR 2,97; 95% ДИ 2,18—4,03) [14]. Кроме того, в исследовании C. Wang и соавт. [15] ТГВ чаще регистрировали у женщин (ТГВ у женщин — относительный риск (ОР) 1,91; 95% ДИ 1,39—2,62; у мужчин — ОР 1,83; 95% ДИ 1,34—2,51).

Результаты настоящего исследования подтвердили данные, полученные C.G. Deshpande и соавт. [16] в когортном ретроспективном исследовании с участием 1946 пациентов. Авторы сообщили о том, что в течение 1 года наблюдения у приверженных терапии ПОАК пациентов с ФП редко (в 0,41% случаев) происходили венозные тромбоэмболические осложнения (ТГВ и ТЭЛА). В настоящем исследовании ТГВ развились в 1,8% случаев в течение 1 года.

Известно, что наличие ХЗВ увеличивает риск развития ВТЭО, причем при ХВН (C3—C6) этот риск выше, чем при варикозном расширении вен нижних конечностей (C2). Тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей в женской популяции, по данным литературы, встречается чаще, чем в мужской (2,8% против 1,5%), в то время как ТГВ имеет бо́льшую распространенность у мужчин (4% против 2,7%) [17, 18].

По данным систематического обзора A. Sironi, и соавт. [19], различий в эффективности ПОАК по сравнению с антагонистами витамина К в зависимости от пола не выявлено.

В ходе настоящего исследования ВТЭО чаще возникали у пациенток с гипотиреозом, однако в литературе на этот счет имеются противоречивые данные [20—22]. Это также подтвердил метаанализ 2023 г., где было показано, что гипертиреоз (отношение шансов (ОШ) 1,322; 95% ДИ 1,278—1,368) и гипотиреоз (ОШ 1,74; 95% ДИ 1,41—2,16) ассоциированы с повышением риска ВТЭО. Отмечено, что высокий уровень свободного Т4 в крови ассоциирован с повышением концентрации факторов свертывания VIII и IX, фибриногена и фактора фон Виллебранда [20]. Следует заметить, что риск развития ВТЭО оставался повышенным у пациентов с гипотиреозом на фоне приема гормонозаместительной терапии, хотя и снижался по сравнению с пациентами, не получающими лечения [20]. Возможно, у пациентов с гипотиреозом важную роль играет сопутствующая аутоиммунная патология: так, у 22% пациентов с гипотиреозом встречается первичный антифосфолипидный синдром [23].

По данным настоящего исследования, ВТЭО чаще разивались у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. Такая ассоциация наблюдалась рядом авторов и объясняется повышением давления и диаметра бедренных вен, а также замедлением венозного тока [24]. Также у пациентов с ожирением чаще наблюдаются более тяжелые клинические проявления по классификации CEAP [25]. По данным проспективного исследования LITE, первичная заболеваемость ТГВ увеличивается по мере повышения ИМТ, при этом ОР при избыточной массе тела составил 1,3 (95% ДИ 1,0—1,7), при ожирении — 1,8 (95% ДИ 1,3—2,4) [26]. У пациентов с варикозным расширением вен ожирение является фактором риска развития поверхностного тромбофлебита средней степени тяжести по классификации CEAP (p<0,001) [27]. Среди возможных патофизиологических механизмов, лежащих в основе данной взаимосвязи, выделяют наличие у таких пациентов эндотелиальной дисфункции, провоспалительной и проатерогенной активности адипоцитов. Ожирение как самостоятельное заболевание, так и в сочетании с другими компонентами метаболического синдрома вызывает повышение выработки ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), фибриногена, фактора свертывания VIII, что в совокупности способствует повышению риска тромботических осложнений [24, 28, 29].

По данным L. Horvei и соавт. [24], высокий уровень СРБ (более 3 мг/л) ассоциирован с повышением риска ВТЭО (ОР 1,84; 95% ДИ 1,22—2,78) в женской когорте, что было продемонстрировано и в настоящем исследовании.

В настоящем исследовании также отметили тенденцию более частого развития ВТЭО у пациенток, имевших ХСН. Известно, что ХСН рассматривается среди этиологических причин ФП за счет ремоделирования миокарда, а также является доказанным фактором риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП. Среди патофизиологических основ ассоциации ХСН и венозных тромбозов исследователи выделяют эндотелиальную дисфункцию и повышение уровня фактора фон Виллебранда [30].

K. Wiggins и соавт. [31] провели популяционное исследование «случай—контроль», в котором изучали взаимосвязь между курением и венозными тромботическими осложнениями у женщин среднего возраста. Было выявлено увеличение риска ВТЭО у курящих на 21% по сравнению с контрольной группой. Однако в исследовании D. Musil и соавт. [32] курение не повышало риск развития поверхностного тромбофлебита на фоне ХЗВ в женской подгруппе.

Ограничения исследования. В то же время следует отметить, что настоящее исследование имело ряд ограничений: небольшую выборку пациенток, незначительное число тромботических событий, малую долю пациенток с ХВН и курением, что требует проведения дальнейших крупномасштабных исследований.

Заключение

У женщин, получающих ПОАК по поводу ФП, риск развития ВТЭО повышается при наличии ХВН, а также при ожирении, гипотиреозе, хронической сердечной недостаточности, повышенном уровне СРБ, ТТГ. Вероятно, при сочетании данных заболеваний и факторов риска нужна определенная настороженность с точки зрения возможного развития ВТЭО, несмотря на постоянный прием пациентом ПОАК.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.А. Соколова

Сбор материала — А.Д. Ага

Статистическая обработка данных — А.А. Кудрявцева

Написание статьи — А.А. Кудрявцева, А.Д. Ага

Редактирование, окончательное утверждение рукописи — Д.А. Напалков, И.А. Золотухин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.