Введение
Антикоагулянты — препараты, играющие одну из ключевых ролей в лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), атеротромбоза и фибрилляции предсердий. Будучи высокоэффективными в борьбе с возникновением и развитием тромбоза, они также обладают не менее значимыми для здоровья человека побочными эффектами, самыми опасными из которых являются кровотечения [1]. Не облегчает работу врачей и тот факт, что у части больных ВТЭО развиваются уже на фоне имеющихся геморрагических осложнений [2]. Перед специалистами, назначающими антикоагулянтную терапию (АКТ), стоит непростая задача — найти дозу препарата, которая будет находиться в терапевтическом окне, а именно обладать необходимым эффектом и быть при этом безопасной. Иными словами, АКТ должна быть адекватной.
Благодаря современным клиническим рекомендациям, инструкциям от производителей и лабораторному мониторингу врач может назначить адекватную АКТ в большинстве случаев. В последние годы практику назначения АКТ облегчило также появление пероральных антикоагулянтов (ПОАК), не требующих постоянного лабораторного контроля и обладающих более широким терапевтическим окном по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) и варфарином [3].
Однако любая человеческая деятельность сопряжена с ошибками, и медицинские вмешательства, в частности АКТ, не являются исключением [4]. Из всех возможных ошибок [5] в случае назначения и проведения АКТ могут возникнуть следующие: 1) ошибки на уровне врачебного персонала — выбор неправильной дозы препарата, отсутствие или недостаточность мониторинга; 2) ошибки на уровне среднего медицинского персонала — выдача или инъекция неправильного препарата, неправильной дозы препарата; путаница в раздаче препарата, когда больной получает предназначавшийся другому препарат.
Ошибки могут влиять на восприятие болезни и искажать его. Причину тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) в первую очередь попытаются связать с характером тромба. При этом вероятный виновник, которым может оказаться неадекватность АКТ, ускользнет от нашего внимания. В данном исследовании мы попытались разобраться, почему возникают случаи легочной эмболии во время проведения АКТ.
Цель исследования — определить и сравнить влияние адекватности АКТ на вероятность возникновения ТЭЛА и прогрессирования уровня поражения у больных с венозными тромбозами.
Материал и методы
Проведен анализ базы данных больных с проксимальным венозным тромбозом (уровень поражения — поверхностная бедренная вена и проксимальнее), в которую выборочно включали больных, поступивших в хирургические отделения Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова (Москва) с декабря 2021 г. по март 2023 г. Анализировали демографические данные пациентов, жалобы, анамнез, результаты физикального, инструментальных и лабораторных исследований, врачебные назначения лекарственных препаратов, в том числе АКТ.
Критерии оценки
Определяли виды обнаруженных изъянов АКТ и их частоту. К ним относили нарушения в дозе и кратности использования препаратов, при терапии НФГ — отсутствие контроля показателей активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и недостижение целевых показателей АЧТВ в первые 3 сут, а также превышение нормальных значений АЧТВ более чем 2,5 раза за весь период госпитализации (избыточная гипокоагуляция). Оценивали роль изъянов АКТ в эпизодах кровотечений, в увеличении уровня тромбоза, частоты развития симптомной ТЭЛА и летальных исходов.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом РНИМУ Н.И. Пирогова (заседание №213 от 13 декабря 2021 г.) и зарегистрировано в Регистре венозных тромбоэмболических осложнений (www.venousregistry.org, RRT_VTE 10.007).
Статистический анализ. Данные представлены в виде абсолютных и относительных чисел, среднего арифметического и стандартного отклонения, отношения шансов, 95% доверительного интервала и уровня статистической значимости. Для сравнения данных использовали критерий χ2. С целью оценки влияния факторов на нарастание тромбоза использовали логистический регрессионный анализ. Для расчетов применяли общедоступные онлайн-калькуляторы, Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США) и Statistica 13.5 (TIBCO Software Inc., США)
Результаты
В базу данных были включены 223 пациента. Характеристики больных и исходы указаны в табл. 1.
Таблица 1. Характеристики включенных в исследование пациентов
| Показатель | Результат |
| Женщины/мужчины | 97 (43,5%) / 126 (56,5%) |
| Возраст (средний), годы | 63,4±16,2 |
| Средний койко-день, сут | 6,8±2,7 |
| Симптомная ТЭЛА на фоне терапии в стационаре | 2 (0,9%) |
| Кровотечение | 0 |
| Летальность | 0 |
Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочных артерий.
В качестве АКТ использовали следующие препараты: НФГ; низкомолекулярные гепарины (НМГ), в том числе эноксапарин натрия, далтепарин натрия и надропарин кальция; ПОАК, в том числе апиксабан, ривароксабан; фондапаринукс натрия.
Препараты, использованные для старта АКТ, указаны в табл. 2.
Таблица 2. Стартовая антикоагулянтная терапия
| Препарат | Число пациентов | |
| абс. | % | |
| Старт терапии с НФГ | 138 | 61,9 |
| Старт терапии с НМГ | 55 | 24,7 |
| Старт терапии с ПОАК | 30 | 13,4 |
Примечание. НФГ — нефракционированный гепарин; НМГ — низкомолекулярные гепарины; ПОАК — пероральные антикоагулянты.
Часть пациентов, изначально, при госпитализации, получавших НФГ, в дальнейшем была переведена на другие препараты (табл. 3). Один пациент, изначально получавший НМГ (далтепарин натрия), был переведен на АКТ фондапаринуксом натрия в связи с выраженной тромбоцитопенией. Остальные пациенты, изначально получавшие НМГ и ПОАК, продолжили принимать препараты соответствующих групп (режим дозирования мог изменяться).
Таблица 3. Смена антикоагулянтной терапии у больных, изначально получавших нефракционированный гепарин
| Препарат | Число пациентов | |
| абс. | % | |
| ПОАК | 54 | 39,1 |
| НМГ | 17 | 12,3 |
| Фондапаринукс | 1 | 0,7 |
| Без смены | 66 | 47,8 |
Примечание. НМГ — низкомолекулярные гепарины; ПОАК — пероральные антикоагулянты
Изъяны АКТ были выявлены в 36,3% случаев (у 81 пациента). Подробнее виды и частота выявленных изъянов отображены в табл. 4.
Таблица 4. Изъяны в проведении антикоагулянтной терапии
| Изъяны антикоагулянтной терапии | Число пациентов | |
| абс. | % | |
| Всего | 81 | 36,3 |
| Увеличение АЧТВ >2,5 раза | 12 | 5,4 |
| Отсутствие контроля АЧТВ в первые 3 сут (НФГ) | 38 | 17,9 |
| Отсутствие достижения целевых значений АЧТВ в первые 3 сут (НФГ) | 29 | 13 |
| Терапия ривароксабаном в дозе 20 мг/сут в острой фазе тромбоза без показаний к снижению дозы | 2 | 1,3 |
Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; НФГ — нефракционированный гепарин.
Всего было зафиксировано два эпизода ТЭЛА. В первом случае АКТ была начата с НФГ, однако требуемые показатели коагуляции своевременно достигнуты не были: клинические проявления ТЭЛА, а именно одышка, возникли на фоне АЧТВ, равного 26—27 с. Была выполнена компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК) с внутривенным контрастированием, по результатам которой подтвердили тромбоэмболию и отметили признаки перегрузки малого круга кровообращения. Дыхательная недостаточность отсутствовала. Больной был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где ему была продолжена терапия НФГ. Через сутки больной был переведен обратно в палату хирургического отделения. В дальнейшем его показатели АЧТВ достигли 103,8 с. Второму пациенту также проводили курс НФГ, одышка появилась, когда АЧТВ составляло 67,6 с. Наличие ТЭЛА было подтверждено КТ ОГК с внутривенным контрастированием. Дыхательная недостаточность, как и в первом случае, отсутствовала. Перевод в ОРИТ не потребовался. После эпизода эмболии был отменен НФГ и назначен НМГ — далтепарин натрия.
У 40 (17,9%) больных было выявлено увеличение уровня тромбоза по данным ультразвукового исследования по сравнению с результатами предыдущих обследований при этой госпитализации. Сравнение этих пациентов с теми, у кого уровень тромбоза не увеличивался, представлено в табл. 5. В категорию больных с недостаточной гипокоагуляцией включили лиц, получавших НФГ, АЧТВ у которых не достигло целевых значений в течение первых 3 сут, а также лиц, получавших редуцированную дозу ривароксабана (20 мг/сут) без показаний к снижению дозы препарата. К пациентам, у которых отсутствовал контроль антикоагуляции, отнесли тех, у кого не контролировали АЧТВ в первые 3 сут при терапии НФГ. К случаям избыточной гипокоагуляции отнесли больных, получавших НФГ, у которых значения АЧТВ превысили норму более чем в 2,5 раза.
Таблица 5. Сравнение больных с увеличением и без увеличения уровня тромбоза глубоких вен
| Показатель | Увеличение уровня ТГВ (n=40) | Отсутствие увеличения уровня ТГВ (n=183) | p |
| Старт терапии НФГ | 29 (72,5%) | 109 (59,7%) | 0,1682 |
| Недостаточная гипокоагуляция | 4 (10%) | 27 (14,8%) | 0,5926 |
| Отсутствие контроля коагуляции | 5 (12,5%) | 33 (18%) | 0,5412 |
| Избыточная гипокоагуляция (увеличение АЧТВ >2,5 раза) | 2 (5%) | 10 (5,5%) | 0,7881 |
Примечание. ТГВ — тромбоз глубоких вен; НФГ — нефракционированный гепарин; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
Результаты логистического регрессионного анализа показали, что статистически значимым фактором в увеличении уровня тромбоза на фоне АКТ является начало терапии с НФГ (табл. 6).
Таблица 6. Результаты логистического регрессионного анализа предполагаемых факторов риска у больных с увеличением уровня тромбоза
| Показатель | ОШ (95% ДИ) | p |
| Возраст | 1,01 (0,99—1,03) | 0,3102 |
| Мужской пол | 1,12 (0,55—2,3) | 0,7561 |
| Уровень тромбоза выше паховой связки | 1,56 (0,76—3,2) | 0,2257 |
| Старт терапии НФГ | 2,52 (1,11—5,74) | 0,0271 |
| Недостаточная гипокоагуляция | 0,35 (0,11—1,16) | 0,0867 |
| Отсутствие контроля коагуляции | 0,35 (0,12—1,05) | 0,0621 |
| Избыточная гипокоагуляция | 0,44 (0,09—2,26) | 0,3289 |
Примечание. ОШ — отношение шансов; 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
Обсуждение
Проведено исследование среди больных с проксимальным (уровень поверхностной бедренной вены и выше) тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Оценивали частоту изъянов АКТ в обеих группах, а также ее влияние на частоту возникновения ТЭЛА и летальности. Изъяны АКТ присутствовали у 81 (36,3%) больного. У больных, получающих НФГ, обнаружили следующие изъяны: увеличение АЧТВ более чем в 2,5 раза, отсутствие контроля АЧТВ в первые 3 сут, отсутствие достижения целевых значений АЧТВ в первые 3 сут. Двум больным из получавших ривароксабан назначили дозу 20 мг/сут без показаний к снижению дозировки. Было зафиксировано два эпизода симптомной ТЭЛА. Летальных исходов не было.
В связи со сложностью ретроспективного анализа частоты исследования АЧТВ было решено учитывать отсутствие контроля АЧТВ в первые 3 сут госпитализации. При этом в клинических рекомендациях Ассоциации флебологов России от 2023 г. предложено измерение АЧТВ каждые 6 ч [6], а в Приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10.05.2017 №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» — каждые 24 ч [7].
Ошибки не являются экстраординарным событием в медицинской практике. A. Rababa’h и соавт. [8] провели систематический обзор литературы, касающейся медицинских ошибок (МО) в Иордане. Результаты некоторых приведенных исследований свидетельствуют о том, что почти каждый (вплоть до 98,3%) включенный в них пациент сталкивается с МО. Недостаточность мониторинга встречалась в приведенных исследованиях в 41,73% случаев (в настоящей работе частота недостаточности мониторинга составила 17,9%).
Большинство МО, совершаемых средним медицинским персоналом, не зафиксировано в документации, однако это не делает их менее редкими и значимыми для здоровья больного. Изъяны врачебной работы касательно выбора препарата и его дозы можно отследить благодаря фиксации в медицинской документации. Сложнее дело обстоит с мониторингом. Отсутствие лабораторных данных в документации и листе назначений указывает на изъян в работе, однако в результате недостаточно внимательного опроса больного врач может не узнать о случившемся желудочно-кишечном кровотечении, если оно было клинически незначимо.
В работе A. Gilavand и соавт. [9] медсестры отвечали на вопросы о совершаемых в их практике МО. В результате 83,6% респондентов согласились с тем, что они совершали МО в своей практике; 87,6% утвердительно ответили на вопрос, совершали ли МО их коллеги. Самыми частыми МО были раздача препаратов не тем больным (28,84%) и использование неправильной дозы препарата (27,69%).
Необходимо разграничить понятия неадекватности АКТ и ошибок в АКТ. Не всегда неадекватность терапии является следствием неправильных действий врача. Среди изъянов, перечисленных в табл. 3, по-настоящему отнести в категорию ошибок можно только отсутствие мониторинга АЧТВ при назначении НФГ и назначение редуцированной дозы ривароксабана при отсутствии показаний к этому. Ввиду особенностей фармакокинетики гипо- [10] или гиперкоагуляция возможны даже при соблюдении всех алгоритмов. И наоборот, отсутствие мониторинга АЧТВ, которое, несомненно, является ошибкой, не говорит о неадекватности терапии, ведь немониторируемый больной на деле может иметь целевые значения АЧТВ. Сложность определения необходимой дозы препарата и мониторинга НФГ может быть и причиной того, почему начало АКТ с НФГ увеличивает риски увеличения уровня тромбоза. До введения в клиническую практику ПОАК препараты НФГ занимали одно из лидирующих мест по изъянам терапии [11, 12]. НМГ также кажутся более предпочтительными препаратами и перед другим антикоагулянтом, требующим лабораторного мониторинга, — варфарином [13—15].
Случаев кровотечения как осложнения назначенной в стационаре АКТ не зафиксировано. Это можно объяснить тем, что в базу данных вошли больные, которым не проводили хирургическую профилактику ТЭЛА, а также фактом, что недостаточная гипокоагуляция встречалась намного чаще избыточной (14,3% против 5,4%).
В настоящем исследовании оба эпизода ТЭЛА произошли у больных, изначально получавших НФГ. В одном случае при отсутствии целевой гипокоагуляции (АЧТВ равнялось 26—27 с), в другом случае при отсутствии изъянов АКТ. Если взять во внимание приведенные выше рассуждения о нерегистрируемых в медицинской документации ошибках, можно предположить, что и во втором случае присутствовал изъян терапии, но он не был зафиксирован. Однако ситуация, когда медсестра ошибается и берет кровь для анализа у другого пациента, а результаты отражают изменения (увеличение АЧТВ), возникающие при инъекциях препарата, который был назначен исходному больному (НФГ), кажется маловероятной.
Ограничения исследования. К основным недостаткам настоящего исследования можно отнести то, что были учтены только изъяны, зафиксированные в медицинской документации. Кроме того, исследование не носило поперечного характера с анализом всех подряд историй болезни.
Заключение
Чаще всего изъяны антикоагулянтной терапии возникают при назначении нефракционированного гепарина. Несмотря на то что проводимая антикоагулянтная терапия зачастую имеет изъяны, она способна предотвратить прогрессирование венозных тромбоэмболических осложнений в большинстве случаев. Однако даже при адекватной антикоагулянтной терапии возможны случаи возникновения тромбоэмболии легочных артерий.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.А. Золотухин, Е.И. Селиверстов, И.С. Лебедев
Сбор и обработка материала — Д.В. Рыльников, Е.И. Селиверстов, Е.С. Ан, А.С. Куперин, И.С. Лебедев
Обработка и анализ данных — Д.В. Рыльников, Е.С. Ан, И.А. Золотухин
Написание текста — Д.В. Рыльников, И.С. Лебедев, И.А. Золотухин
Рецензирование и редактирование — Е.И. Селиверстов, И.А. Золотухин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.