Введение
Эмболоопасные тромбы, ассоциирующиеся с так называемой флотацией проксимальной части, имеют зловещую репутацию, и их часто связывают с развитием фатальной тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА). Это побуждает врачей, имеющих дело с данной патологией, к более активным мера профилактики ТЭЛА, чем просто консервативное лечение. В лучшем случае больному с эмболоопасным тромбозом будет имплантирован съемный кава-фильтр (КФ), а после выписки из стационара он пройдет весь путь подготовки к последующей плановой госпитализации, при которой и будет удален этот временный КФ. Но на практике такое развитие событий происходит в небольшом проценте случаев — гораздо чаще временный КФ переходит в разряд постоянных [1]. При этом даже успешное использование улучшенных протоколов наблюдения за больными после стационарного лечения и хирургических техник в некоторых может клиниках [2] не значительно повлиять на общую частоту удаления КФ, которая не превышает 8,5% [3]. Среди 442 больных, перенесших имплантацию КФ в Городской клинической больнице №1 им. Н.И. Пирогова (Москва) в 2016—2017 гг., только 29 (1,2%) были госпитализированы повторно для удаления устройства [4]. Кроме того, в России, хотя и очень редко в настоящее время, продолжают выполнять более инвазивные методики, такие как перевязка поверхностной бедренной вены и пликация нижней полой вены (НПВ).
Вместе с тем рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных так называемым флотирующим венозным тромбозам, проведено не было. Несмотря на это, можно косвенно оценить их эмболоопасность, если обратиться к РКИ, изучавшим исходы у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО). Их результаты свидетельствуют об отсутствии разницы в общей летальности между больными, перенесшими имплантацию КФ, и теми, кому данное вмешательство не выполнялось [5—7]. На основе этого в современных рекомендациях American College of Chest Physicians (ACCP) [8], American Heart Association (AHA) [9], Society of Interventional Radiology (SIR) [10], European Respiratory Society (ERS) [11], European Society for Vascular Surgery (ESVS) [12] наличие флотирующего венозного тромбоза не является показанием для имплантации КФ. В нашей стране до недавнего времени в рекомендациях Ассоциации флебологов России (АФР) предлагалась хирургическая профилактика ТЭЛА при наличии флотирующего тромбоза длиной от 7 см в бедренном или илиокавальных сегментах [13]. В 2023 г. были опубликованы обновленные рекомендации АФР, в которых указано, что наличие флотирующего проксимального венозного тромбоза не является абсолютным показанием для имплантации КФ [14]. Тем не менее вследствие особо настороженного отношения клиницистов к флотирующим тромбам и по сей день имплантация КФ в этих ситуациях на практике служит распространенным подходом.
Учитывая риски, которые несет имплантация КФ (включая осложнения, связанные с имплантацией и удалением устройства, а также возникновение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и самого КФ [15], вплоть до развития синей флегмазии [16]), необходимо понять, насколько обоснована подобная активная хирургическая тактика в случаях флотирующего тромбоза.
Цель исследования — оценка частоты симптоматической легочной эмболии у пациентов с проксимальным эмболоопасным тромбозом на фоне стандартной антикоагулянтной терапии (АКТ).
Материал и методы
Проведено сравнительное исследование у пациентов с проксимальным венозным тромбозом. В основную группу были включены больные, поступившие в стационар в период с декабря 2021 по март 2023 г. Критериями включения в основную группу (эмболопасный тромбоз) являлись: инструментально подтвержденный ТГВ; уровень поражения — не ниже бедренной вены; наличие флотирующей проксимальной части тромба длиной 7 см и более. Критериями исключения служили перенесенное хирургическое вмешательство с целью профилактики ТЭЛА; невозможность ежедневного мониторинга состояния больного и контроля АКТ.
Группу сравнения (контрольную) формировали при поиске по базе данных Единой медицинской информационной системы (ЕМИАС) среди пациентов, поступивших с января 2022 по май 2022 г. Критериями включения в контрольную группу были: инструментально подтвержденный ТГВ; уровень поражения — не ниже бедренной вены; окклюзивный, пристеночный характер проксимальной части тромба или наличие флотации менее 7 см. Критерием невключения являлось перенесенное хирургическое вмешательство с целью профилактики ТЭЛА.
Диагностический алгоритм
Проводили физикальный осмотр пациентов, сбор анамнеза, фиксировали демографические данные. Учитывали уровень тромбоза, наличие клинических проявлений ТЭЛА при поступлении и в процессе АКТ. Больным обеих групп ультразвуковое исследование вен нижних конечностей осуществляли в соответствии с локальным протоколом — при поступлении, перед выпиской, а также при необходимости, в случае возникновения подозрения о прогрессировании тромботического процесса. Во время исследования фиксировали наличие и протяженность тромботического поражения, проксимальную границу и ее характер (окклюзия, пристеночный тромбоз, неокклюзивный тромбоз, флотация и ее длина).
Компьютерную томографию-ангиографию проводили при наличии симптомов ТЭЛА в момент поступления, а затем — в случае возникновения или усиления выраженности признаков легочной эмболии в процессе лечения.
Лечение
Все больные получали стандартную АКТ в соответствии с локальными клиническими протоколами, основанными на актуальных национальных клинических рекомендациях. Терапию назначали лечащие врачи, которые в соответствии с клинической ситуацией и имеющимися в наличии ресурсами назначали нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) или прямые оральные антикоагулянты (ПОАК).
Критерии оценки
В качестве основного критерия, отражающего безопасность лечения, было выбрано развитие клинических проявлений ТЭЛА после начала АКТ. Помимо этого, оценивали частоту госпитальной летальности, длительность госпитализации.
Дизайн исследования был одобрен Локальным этическим комитетом РНИМУ Н.И. Пирогова (заседание №213 от 13 декабря 2021 г.). Протокол исследования зарегистрирован в Регистре венозных тромбоэмболических осложнений (www.venousregistry.org, RRT_VTE 10.007).
Статистический анализ. Данные представлены в виде абсолютных и относительных чисел, среднего арифметического и стандартного отклонения. Для сравнения количественных данных, имеющих нормальное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, — критерий Манна—Уитни. Для качественных переменных использовали критерий χ2 и точный критерий Фишера. Значения вышеуказанных показателей вычисляли с помощью общедоступных онлайн-калькуляторов и MS Excel.
Результаты
В основную группу включили 60 пациентов, в контрольную — 164 больных. Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Основные характеристики групп исследования (стартовая антикоагулянтная терапия)
| Показатель | Основная группа (эмболоопасный ТГВ) (n=60) | Контрольная группа (неэмболоопасный ТГВ)* (n=164) | p |
| Женщины/мужчины | 21(35%)/39(65%) | 76(46%)/88(54%) | 0,172 |
| Возраст (средний), лет | 59,6±14,7 | 64,9±16,4 | 0,029 |
| Верхняя граница ниже паховой связки | 49 (81,6%) | 102 (62%) | 0,006 |
| Верхняя граница выше паховой связки | 11 (18,4%) | 62 (38%) | |
| Средняя длина флотации, см | 9,3±2,3 | 2,2±2,2 | <0,0001 |
| Симптомы ТЭЛА при поступлении | 3 (5%) | 9 (5,5%) | 0,886 |
| Старт терапии НФГ | 41 (68,3%) | 97 (59,5%) | 0,229 |
| Старт терапии НМГ | 12 (20%) | 43 (26,4%) | 0,327 |
| Старт терапии ПОАК | 7 (11,7%) | 23 (14,1%) | 0,635 |
Примечание. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; НФГ — нефракционированный гепарин; НМГ — низкомолекулярные гепарины; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты. * — детали антикоагулянтной терапии у одного пациента отсутствовали в базе данных, расчет проведен в подгруппе из 163 пациентов.
Данные о частоте развития симптоматической ТЭЛА и о летальности в группах представлены в табл. 2.
Таблица 2. Критерии безопасности и эффективности лечения
| Показатель | Основная группа (эмболоопасный ТГВ) (n=60) | Контрольная группа (неэмболоопасный ТГВ) (n=164) | p |
| ТЭЛА на фоне терапии в стационаре | 0 | 2 (1,2%) | 0,954 |
| Летальность | 0 | 0 | — |
| Средний койко-день, сут | 9,2±3,3 | 6,0±1,9 | <0,0001 |
Примечание. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
Обсуждение
Было проведено сравнительное исследование у пациентов с проксимальным (уровень поверхностной бедренной вены и выше) венозным тромбозом в системе НПВ с целью определения влияния характера тромбоза (эмболоопасный или неэмболоопасный) на вероятность развития ТЭЛА на фоне АКТ.
В группе пациентов с эмболоопасным ТГВ случаев ТЭЛА на фоне терапии не было зафиксировано. У больных с неэмболоопасным тромбозом произошло 2 (1,2%) случая ТЭЛА. Ни одного случая смерти пациентов в обеих группах также не зарегистрировали. Таким оборазом, у больных с проксимальным ТГВ, получающих стандартную АКТ в стационаре, частота ТЭЛА не отличается и, очевидно, не зависит от характеристик тромбоза, которые принято относить к показателям эмболоопасности.
Интересно, что пациенты с эмболоопасным тромбозом в среднем оказались моложе (59,6 года против 64,9 года; p<0,029). Кроме того, у них чаще регистрировали поражение ниже паховой связки (81,6% против 62%; p=0,006). Эти факты требуют внимательного рассмотрения в дальнейшем и, возможно, дополнительного изучения. Наличие эмболоопасного ТГВ было ассоциировано с более длительным нахождением в стационаре (в среднем 9,2 койко-дня в сравнении с 6 койко-днями; p<0,0001), что можно объяснить большей настороженностью врачей, стремившихся более длительно наблюдать за пациентами с потенциально более высоким риском осложнений.
Имеющиеся в литературе данные о эмболоопасности флотирующих тромбов противоречивы. B. Lundh, B. Fagher [17] не удалось установить, что частота ТЭЛА связана с наличием и длиной флотации. E.D. Baldridge и соавт. [18] сообщили о том, что только в 13% клинически значимые ТЭЛА были связаны с флотирующими тромбами, а большинство из таких тромбов фиксируется к стенке вены или растворяется. Недостатком данного исследования является то, что подтверждающие ТЭЛА методы исследования (перфузионная сцинтиграфия легких (ПСЛ) и ангиография легочных артерий (ЛА)) применяли только при появлении клинических симптомов ТЭЛА, а следовательно, в работе не учитывали бессимптомно протекающие эмболии. В ретроспективном анализе S. Alhabouni и соавт. [19] не выявили статистически значимой разницы в частоте ТЭЛА между неокклюзивными и окклюзивными тромбами, однако исследователями не были приведены критерии, которые они использовали для установления диагноза ТЭЛА.
Больший интерес вызывают данные, приведенные G. Pacouret и соавт. [20]. Авторы в проспективном исследовании сравнивали частоту ТЭЛА у больных с флотирующими и окклюзивными тромбами. Для этого больным выполняли ПСЛ как при поступлении, так и на 9—11-е сутки после госпитализации. При выявлении ТЭЛА по данным ПСЛ диагноз подтверждали с помощью ангиографии ЛА. В результате выяснилось, что ТЭЛА на фоне АКТ возникла у 2 (3,3%) больных из группы флотирующего тромбоза и у 1 (3,7%) больного из группы окклюзивного тромбоза (p=0,954). Был сделал вывод, что АКТ достаточна для предотвращения ТЭЛА у таких пациентов.
В исследовании M. Monreal и соавт. [21] ТЭЛА на фоне АКТ чаще развивалась у больных с флотирующими тромбами (развитие ТЭЛА на фоне лечения ТГВ регистрировали чаще у пациентов с флотирующими тромбозами (3% против 13%; p=0,014). Согласно данным J.S. Radomski и соавт. [22], больные флотирующими тромбозами чаще имели ТЭЛА при поступлении в стационар и чаще страдали от эпизодов ТЭЛА на фоне АКТ. Недостатками вышеуказанных работ является то, что в них не приведены лабораторные данные о контроле адекватности АКТ, а ведь следование регламенту АКТ может оказаться решающим фактором в развитии ТЭЛА на фоне проводимой терапии.
L. Chernukha и соавт. [23] сравнили частоту эмболий в КФ у больных с длиной флотирующей части тромба более 5 см и с окклюзивными тромбами. Было обнаружено, что эмболия в КФ произошла в 40% в группе флотирующего тромбоза, в группе окклюзивного тромбоза случаев эмболии в КФ не было зафиксировано (p<0,01). Данные этой работы частично согласуются с данными, предоставленными И.А. Золотухиным и соавт. [24], в которых была зафиксирована корреляции увеличения длины флотирующей части с учащением эпизодов эмболии в КФ. Результаты обоих исследований разнятся с результатами, полученными в настоящей работе. В первую очередь это можно объяснить завышением реальной частоты эмболий в КФ, когда за тромбоэмбол принимают тромботические массы, первично образовавшиеся на поверхности КФ. И.А. Золотухин и соавт. использовали в своей работе разработанные на основе мнения экспертов и не прошедшие валидизацию критерии эмболии в КФ, а L. Chernukha и соавт. не привели показателей, по которым они отличали тромбоэмбол от первично образовавшегося тромба. Во-вторых, в настоящем исследовании оценивали частоту только клинически значимой ТЭЛА, а следовательно, те эмболы, которые бы вызвали бессимптомную ТЭЛА, не учитывались.
Результаты настоящей работы показывают, что стандартная АКТ в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями является достаточной для предотвращения клинически значимой ТЭЛА у больных с эмболопасными тромбозами. Отказ от рутинной хирургической профилактики ТЭЛА убережет больных от травматизации и осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами, уменьшит срок пребывания в стационаре и облегчит реабилитацию больных после выписки.
Однако подобные рассуждения не должны привести нас к мысли, что необходимо полностью отказаться от хирургических вмешательств в случае флотирующего тромбоза. Неукоснительное исполнение рекомендаций не всегда способно предотвратить эмболию [25], и 2 случая ТЭЛА в настоящем исследовании только подтверждают это. Также важно учитывать, что значительная часть больных с ВТЭО попадают в категорию «хрупких» — fragile [26]. Возможно, лучшим решением будет опираться и на рекомендации, и на клинические опыт и мышление, беря в расчет не только (и не столько) наличие флотации, но и общее состояние больного (в т.ч. кардиопульмональный резерв [24]), его анамнез и планируемое лечение.
Ограничения исследования. К ограничениям настоящего исследования следует отнести алгоритм формирования основной и контрольной групп. Кроме того, в качестве основного критерия оценки использовали только симптоматическую легочную эмболию, что может быть связано с недоучетом значения бессимптомных вариантов этого осложнения. Вместе с тем в клинических рекомендациях многих профессиональных сообществ можно обнаружить тенденцию к приданию основного значения именно симптоматическим вариантам ВТЭО. Еще одним ограничением служит ограниченный срок наблюдения за пациентами, т.е. только во время пребывания в стационаре.
Заключение
У пациентов с эмболоопасным ТГВ, получающих адекватную АКТ в соответствии с клиническими рекомендациями, частота симптоматической ТЭЛА не отличается от таковой у пациентов с проксимальным тромбозом, имеющим неэмболоопасный характер.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.А. Золотухин, Е.И. Селиверстов, И.С. Лебедев
Сбор и обработка материала — Д.В. Рыльников, Е.И. Селиверстов, Е.С. Ан, А.С. Куперин
Обработка и анализ данных — Д.В. Рыльников, И.А. Золотухин
Написание текста — Д.В. Рыльников, И.А. Золотухин
Рецензирование и редактирование — И.А. Золотухин, И.С. Лебедев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.