Введение

Повышенный уровень маркеров гемостаза, связанных с фибрином, обычно указывает на высокий риск тромботических осложнений и считается, что они могут быть полезны для диагностики. Концентрация фибрин-мономера (ФМ) отражает активность тромбина и потенциально может предсказывать тромботические события у пациентов с гиперкоагуляцией раньше, чем другие маркеры гемостаза [1]. Уровень ФМ может быть значительно повышен у пациентов до начала тромбообразования, что позволяет предположить, что анализ ФМ полезен как для диагностики тромбозов, так и претромботических состояний [2].

Фибрин-мономер при инфаркте миокарда

Связь между уровнями ФМ и развитием острого инфаркта миокарда (ОИМ) исследовалась в нескольких работах. В работе [3] были проанализированы результаты лечения пациентов с ОИМ (n=293) при антикоагулянтной терапии дальтепарином. Уровень ФМ был статистически значимо выше у пациентов с летальным исходом через 2 дня после ОИМ по сравнению с выжившими пациентами (медиана [диапазон]: 1,8 [<0,01—73,1] против 0,4 [<0,01—103,5] мкг/мл, p<0,001). Кроме того, более высокие значения ФМ наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), не получавших дальтепарин или тромболитическую терапию (p=0,016). Анализ с учетом указанных параметров выявил статистически значимую взаимосвязь между ФМ и смертностью (ОШ 1,9, 95% ДИ 1,04—3,5, p<0,04). Авторы исследования [3] пришли к выводу, что ФМ в сочетании с другими факторами может использоваться для оценки риска летального исхода при ОИМ.

В работе [4] описано проспективное исследование пациентов, госпитализированных с декомпенсированной сердечной недостаточностью (n=723). Перед выпиской у пациентов определялись уровни ФМ для анализа прогностической силы данного показателя для оценки риска развития серьезных кардио- и цереброваскулярных осложнений. Пациенты были разделены на три группы по уровню ФМ: первая — ФМ <1,7 мкг/мл (250 субъектов), вторая — ФМ от 1,8 до 2,9 мкг/мл (233 субъекта), третья — ФМ ≥3,0 мкг/мл (240 субъектов). Регрессионная модель Кокса показала, что третья группа является независимым предиктором как серьезных кардио- и цереброваскулярных осложнений (ОР 2,014, 95% ДИ 1,014—4,004, p=0,046), так и смерти от любых причин (ОР 1,792, 95% ДИ 1,046—3,395, p=0,036). Таким образом, авторы отмечают, что ФМ может быть использован при предсказании негативного прогноза для пациентов с сердечной недостаточностью.

Концентрации ФМ и Д-димера (ДД) были проанализированы у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы (n=38), после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ; n=20) или введения тромболитика (n=18) [5]. После введения тромболитика наблюдалось значительное повышение уровней как ДД, так и ФМ (среднее значение ФМ: 3,25 [0,8—14,5] против 1,34 [1,6—7,44] мкг/мл, p<0,001). После ЧКВ наблюдалось увеличение только ФМ (4,55 [0,5—396] против 3,25 [0,5—58,2] мкг/мл, p=0,013). Авторы исследования [5] обращают внимание на то, что ФМ не является хорошим прогностическим маркером ОИМ, поскольку на него влияют такие распространенные методы лечения, как ЧКВ и использование тромболитиков.

ДД и ФМ были значительно повышены у пациентов с ОИМ в течение первых 24 часов (n=47) по сравнению с более чем 24-часовым периодом (ФМ: 14,8±25,87 против 1,15±0,84 мкг/мл, p=0,003) [6]. Напротив, концентрации креатинкиназы и тропонина T повышались спустя 24 часа, а не в течение первых 24 часов. ROC-анализ показал, что ФМ как биомаркер раннего развития коронарного тромбоза превосходит ДД в течение первых 24 часов после начала ОИМ.

В работе [7] также исследовалась возможность использования ФМ в диагностике ОИМ в сочетании с сердечными тропонинами. При сравнении пациентов с ОИМ (n=35) и пациентов с болью в груди, но без ОИМ (n=40), ФМ повышал диагностическую точность при использовании в сочетании с тропонинами (AUC=0,985; специфичность 97,5%; положительная прогностическая ценность (PPV) 97%) по сравнению с использованием по отдельности тропонина (AUC=0,903; специфичность 85%; PPV 84,2%) или ФМ (AUC=0,946; специфичность 90%; PPV 89,5%). Таким образом, добавление ФМ к обследованию при подозрении на ОИМ потенциально могло бы улучшить диагностику.

Фибрин-мономер при фибрилляции предсердий

Пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) склонны к повышенной свертываемости крови и подвержены более высокому риску развития острого эмболического инсульта. Поиск дополнительных маркеров для оценки риска развития инсульта при ФП представляет определенный интерес.

В исследовании [8] были проанализированы данные 3194 пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий в возрасте 75 лет и старше, из которых 71,7% получали прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) и 23,4% получали варфарин. Повышенные уровни ФМ и ДД были зарегистрированы у пациентов, принимавших оральные антикоагулянты, в сравнении с подгруппой, не принимавшей ПОАК. Также в группе пациентов, принимавших варфарин, повышенный уровень ФМ был ассоциирован с серьезными кровотечениями и сердечно-сосудистыми осложнениями.

В работе [9] 1226 пациентов с ФП, принимавших антагонисты витамина K (не менее 6 месяцев), наблюдали в течение 6,5 года. Регистрировалось количество ишемических инсультов, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, смертей от сердечно-сосудистых заболеваний и общее количество смертей от всех причин. Показатели ФМ были статистически значимо выше у пациентов с сердечно-сосудистыми событиями (5,3 против 4,7 мкг/мл, p=0,007), а также в случае смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (6,2 против 4,8 мкг/мл, p=0,032). Многофакторный анализ показал, что пациенты с высоким уровнем ФМ (>12 мкг/мл) имели повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений (ОР 1,72, 95% ДИ 1,31—2,26), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 2,16, 95% ДИ 1,30—3,57) и смерти от всех причин (ОР 1,26, 95% ДИ 1,03—1,55).

В исследовании [10] сопоставлялись уровни маркеров гемостаза (в том числе ДД, ФМ и фактор фон Виллебранда (ФВ)) у 183 пациентов с острым ишемическим инсультом с ФП и без. Уровни ФМ, а также ФВ и ДД, были значительно повышены у пациентов с ФП по сравнению с пациентами без ФП (ФМ: 23,19 против 11,83 мкг/мл, p=0,043). Примечательно, что у пациентов с ФП уровень ФМ был значимо коррелирован с ФВ (r=0,449; p=0,003). Уровни ФВ могут отражать состояние гиперкоагуляции у пациентов с ФП. Корреляция между ФВ и ФМ может свидетельствовать о возможном взаимодействии между ФВ и фибрином, способствующем тромбообразованию у пациентов с ФП.

Уровни ФМ были проанализированы в ретроспективном исследовании у пациентов с ФП, принимающих варфарин [11]. В первой группе ФМ измерялся до и после приема варфарина (>4 недель) у 21 пациента. Во второй группе уровни ФМ определялись у 101 пациента с ФП, принимавших варфарин дольше двух месяцев. Было установлено, что уровень ФМ в первой группе значительно снизился после приема варфарина с 3,6 до 1,5 мкг/мл (p<0,01). Однако ROC-анализ не позволил установить уровень отсечения ФМ для прогнозирования тромбоэмболических осложнений. Авторы делают вывод, что повышенный уровень ФМ во время антикоагулянтной терапии не является прогностическим маркером последующих тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП.

Данные результаты указывают на отсутствие консенсуса по вопросу возможности клинического использования ФМ для стратификации рисков тромботических осложнений у пациентов с ФП.

Фибрин-мономер при инсульте

В нескольких исследованиях оценивались уровни ФМ у пациентов, перенесших инсульт, включая измерения ФМ в сочетании с другими маркерами гемостаза до, во время и после острого нарушения мозгового кровообращения. В работе [12] ФМ измеряли у пациентов с острым ишемическим инсультом (n=44), которые обратились к врачу через 2—6 часов после появления симптомов. Пациенты получали терапию рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA) и гепарином. Было установлено, что концентрация ФМ повышена у пациентов с острым ишемическим инсультом. По сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту и факторам риска, более высокие показатели ФМ были выявлены через 1, 3 и 5 часов после терапии гепарином (p<0,01). Уровни ФМ после тромболитической терапии были выше по сравнению с уровнями у пациентов, получавших только гепарин (p<0,05).

С целью поиска возможных маркеров-предвестников рецидива инсульта, в исследовании [13] измерили ФМ, C-реактивный белок (CРБ), ДД и продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) у 113 пациентов с острым инсультом. Было установлено, что у пациентов с повторным эпизодом инсульта наблюдаются значительно более высокие значения МФ, CРБ, и ДД (p<0,05 для каждого из них). Была выявлена значимая корреляция между ФМ и другими маркерами (CРБ: r=0,310, p=0,004; ДД: r=0,724, p<0,001; ПДФ: r=0,724, p<0,001). При многофакторном анализе только увеличение ФМ было статистически значимо связано с развитием повторного инсульта и/или смерти (ОР–1,516 в год, 95% ДИ 1,042—2,180, p=0,036). Авторы исследования предположили, что повышенный уровень ФМ у пациентов с острым ишемическим инсультом указывает на гиперкоагуляцию, которая может способствовать развитию в будущем повторных цереброваскулярных осложнений.

В другом исследовании [14] у пациентов с острым ишемическим инсультом, у которых в течение 7 дней после инсульта образовался тромб в ушке левого предсердия (n=24), был выявлен значительно более высокий уровень ФМ по сравнению с пациентами без образования тромба (n=180) (ФМ: 88±52 против 14±9 мкг/мл, p<0,001). Было показано, что уровень ФМ является независимым предиктором развития тромбоза в ушке левого предсердия (ОШ 2,975 на увеличение на 10 мкг/мл; 95% ДИ 1,114—4,820, p=0,021). Данные результаты свидетельствуют в пользу того, что у пациентов с острым ишемическим инсультом ФМ может быть использован в качестве предиктора формирования эмболов в полостях сердца.

Подтверждение этой гипотезы было также найдено в работе [15], авторы которой предлагают использовать ФМ для распознавания пациентов с кардиоэмболическим и некардиоэмболическим инсультом на ранних стадиях. В данной работе показатели гемостаза измерялись на 1, 2, 3 и 7-й днях госпитализации пациентов с острым церебральным инфарктом (n=69). Пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от типа инсульта: кардиоэмболический и некардиоэмболический инсульт. На 1-й день госпитализаци ФМ был статистически значимо выше в группе пациентов с кардиоэмболическим инсультом (37,5—68,9 против 6,6—8,6 мкг/мл, p<0,01). Авторы резюмировали, что ФМ может быть использован как биомаркер для распознавания типа инсульта.

В статье [16] были исследованы показатели ДД и ФМ и оценка по шкале инсульта национального института здоровья (NIHSS) при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК). Показано, что ФМ был более эффективен при диагностике пациентов с ОНМК в сравнении с ДД. Уровень ФМ у пациентов с кардиогенным ОНМК был статистически значимо выше в сравнении с пациентами с другими формами острого ишемического инсульта (p<0,05). Также ФМ показал эффективность в диагностике как кардиогенного, так и некардиогенного ОНМК, в том числе в комбинации со шкалой NIHSS (корреляция между ФМ и баллом по NIHHS оказалась статистически значимой).

В целом, эти исследования показывают, что при остром ишемическом инсульте повышение ФМ свидетельствует о наличии гиперкоагуляционного состояния. Пригодность ФМ непосредственно для раннего выявления нарушений мозгового кровообращения требует дальнейшего изучения.

Фибрин-мономер при венозных тромбоэмболиях

Точная и своевременная диагностика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ), тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) — крайне актуальная клиническая задача [17]. Ряд исследований был посвящен вопросу использования ФМ в качестве дополнительного маркера для подтверждения/исключения ВТЭ.

В работе [18] определялись уровни ФМ и ДД у 127 пациентов с диагнозом ТЭЛА из 426 пациентов с клиническим подозрением на ТЭЛА. При использовании порогового значения ФМ, равного 3 мкг/мл, чувствительность составила 100% (95% ДИ 97,1—100), специфичность 32,8% (95% ДИ 25,7—38,1), NPV 100% (95% ДИ 96,3—100). При увеличении порогового значения до 4 мкг/мл чувствительность составила 98,4% (95% ДИ 94,4—99,2), специфичность 39,1% (95% ДИ 33,6—44,7), а NPV 98,3% (ДИ 94,1—99,8). Авторы определили, что ФМ может исключить ТЭЛА у 23% пациентов с более низким пороговым значением и у 27% с более высоким пороговым значением.

Эффективность ДД и ФМ для исключения ТГВ исследовалась в работе [19] у 446 амбулаторных пациентов с подозрением на ТГВ. Авторы работы пришли к выводу, что при самостоятельном использовании ФМ не так эффективен, как ДД, для исключения ТГВ. Однако использование ФМ и ДД у пациентов с высоким уровнем риска ТГВ может снизить потребность в повторном ультразвуковом обследовании.

В работе [20] сопоставлялось использование ФМ и ДД для оценки состояния пациентов с клиническим подозрением на ТГВ (n=231). ROC-анализ выявил более высокие значения AUC для теста ДД, составившие 0,77 (0,72—0,82) по сравнению с ФМ (диапазон: 0,58—0,69; p<0,05). В работе [21] у пациентов с подозрением на ТГВ (n=96) ROC-анализ также продемонстрировал увеличение площади под кривой (AUC) для ДД по сравнению с ФМ. Однако AUC значительно увеличилась, когда ДД и ФМ использовались совместно (p<0,05). Таким образом, результаты работы [21] указывают на то, что совместное использование ДД и ФМ для исключения ТГВ превосходит по своей эффективности использование ДД или ФМ по отдельности.

В исследование [22] были включены 109 субъектов с психическими расстройствами без симптомов венозной тромбоэмболии, для которых измерялись уровни ФМ и ДД, при этом субъекты с уровнем ДД≥1 мкг/мл также проходили исследование компьютерной томографии (КТ). По результатам из 41 субъекта с уровнем ДД≥1 мкг/мл диагноз венозной тромбоэмболии был поставлен у 17-ти. С использованием полученных данных был проведен ROC-анализ для ФМ (AUC=0,848, 95% ДИ 0,722—0,974, p<0,001), по результатам которого было определено оптимальное пороговое значение, равное 10 мкг/мл. Отмечается, что ФМ оказался эффективным для диагностики венозной тромбоэмболии у пациентов с психическими расстройствами.

Поскольку многие послеоперационные пациенты подвержены гиперкоагуляции и риску возникновения тромботических осложнений, в ряде работ изучалась связь ФМ и других маркеров гемостаза с развитием ТГВ или ТЭЛА в постоперационный период.

В работе [23] определяли ДД, комплекс тромбин-антитромбин III (ТАТ), фрагменты протромбина 1+2 (Ф₁₊₂) и ФМ у 129 пациентов, перенесших полостную операцию. У 12 пациентов, у которых развился послеоперационный ТГВ, ФМ обладал самой высокой чувствительностью (91,7%) для диагностики ТГВ по сравнению с ДД, ТАТ и Ф₁₊₂ (75,0; 41,7 и 33,3% соответственно). Интересно, что ФМ и ДД повышались у этих пациентов по крайней мере за 1 день до появления симптомов ТГВ. На основании полученных данных авторы предположили, что ФМ можно использовать для ранней диагностики гиперкоагуляционных состояний, таких как ТГВ в послеоперационном периоде.

В статье [24] приводятся результаты проспективного исследования по оценке рисков тромбоза глубоких вен (ТГВ) для 29 пациентов, которым производили операции на коленном суставе. Уровень ФМ измерялся на 1-й и 7-й дни после операции. Анализ показал, что концентрация ФМ на 1-й день статистически значимо коррелировала с объемом тромба, оцененным по результатам ультрасонографии (r=0,679, 95% ДИ 0,410—0,839, p<0,001). Таким образом, ФМ оказался эффективным показателем ТГВ после операции на коленном суставе. Мониторирование уровня ФМ может быть значимым для выявления пациентов с риском развития ТЭЛА.

В другом исследовании [25] изучалась взаимосвязь ФМ, ДД и ПДФ с развитием ВТЭ у пациентов, перенесших ортопедические операции (n=370). Сопоставлялись показатели 44 пациентов с острым ВТЭ, 241 пациента, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, и 85 пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава. Пациенты были разделены на четыре группы: без ВТЭ, с послеоперационным ТГВ, с субклиническим ТГВ и острой ВТЭ. ФМ был существенно выше у пациентов с острой ВТЭ (среднее значение 13,65 [10,9—19,0] по сравнению с послеоперационным ТГВ 3,80 [2,80—4,88]), субклиническим ТГВ (4,20 [3,30—5,50]) и без ТГВ (2,90 [2,50—3,80] мкг/мл). Однако статистически достоверного различия в уровнях ФМ у пациентов с субклиническим ТГВ и без ВТЭ установлено не было. ROC-анализ пациентов с острой ВТЭ и без ВТЭ выявил статистически значимый вклад ФМ (AUC=0,9936, чувствительность 97,7%, специфичность 97,8%, NPV 99,6%, PPV 96,6%, ОШ 1,926). На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что ФМ может быть полезен для оценки риска постоперационных ВТЭ.

В работе [26] были исследованы уровни ФМ, ДД и ПДФ у пациентов с различными тромботическими осложнениями (n=542) и здоровых субъектов (n=98), которые использовались в качестве контроля. Уровень ФМ был значительно выше у пациентов с тромботическими осложнениями по сравнению с контролем. При этом именно ФМ оказался наиболее чувствительным маркером тромбоза в подгруппах пациентов с острым ишемическим инсультом, острым инфарктом миокарда и венозной тромбоэмболией.

В работе [27] обследовали 50 пациентов с тотальным эндопротезированием коленного сустава и обнаружили, что ФМ на 1-й день после операции достоверно коррелировал с развитием ТГВ (25,4±24,0 мкг/мл, p=0,001). ДД в свою очередь коррелировал с уровнем ТГВ на 3-й день после операции (8,7±5,9 мкг/мл, p=0,043). Более того, когда ДД и ФМ анализировались вместе, они улучшали выявление ТГВ и на 1-й и на 3-й дни (p<0,05). Авторы пришли к выводу, что ФМ при использовании совместно с ДД может быть полезен для улучшения чувствительности ранней диагностики ТГВ.

Оценивая ФМ и ДД у пациентов, перенесших операции на позвоночнике (n=72) с развитием ВТЭ и без него, авторы работы [28] обнаружили, что у пациентов с ВТЭ показатели на 1-й день после операции были значительно выше, чем у пациентов без ВТЭ (55,9±17,2 против 11,1±2,89 мкг/мл, p<0,01). Для сравнения, ДД были выше у пациентов с ВТЭ по сравнению с пациентами без ВТЭ на 7-й день (12,5±2,95 против 4,3±0,39 мкг/мл, p<0,01). ROC-анализ показал, что ФМ является лучшим предиктором ТГВ, чем ДД (ФМ на 1-й день AUC=0,932; ДД на 7-й день AUC=0,858). Авторы делают вывод о том, что у пациентов, перенесших операцию на позвоночнике, повышение уровня ФМ на 1-й день после операции может свидетельствовать о развитии ТГВ.

В работе [29] исследовали возможность использования ФМ для прогнозировании гиперкоагуляции и риска последующей ВТЭ у пациентов, перенесших операцию на желудочно-кишечном тракте (n=123). Многофакторный анализ данных хирургических пациентов, которые не получали антикоагулянтную терапию после операции, показал, что уровень ФМ на 1-й день после операции был сильным предиктором повышения ДД на 7-й день (ОШ 4,31, 85% ДИ 1,10—18,30, p=0,03). При этом не было выявлено существенной разницы в других клинических факторах риска или маркерах, связанных с фибрином. Авторы делают предположение, что селективное назначение антикоагулянтной терапии пациентам с высоким уровнем ФМ может быть эффективным для предотвращения развития ВТЭ.

Авторы работы [30] также изучали эффективность использования ДД и ФМ для раннего выявления ТГВ в случае гепатобилиарной и панкреатической хирургии. В исследование было включено 678 пациентов, прошедших хирургическое вмешательство. Уровни ДД и ФМ у пациентов с ТГВ были статистически значимо выше по сравнению с субъектами без ТГВ (p<0,001 для обоих показателей). Сочетание ДД и ФМ показало хорошую предиктивную способность при определении ТГВ, согласно результатам ROC-анализа (AUC=0,761). Также высокие уровни ДД коррелировали с высокими уровнями ФМ (r=0,424, p<0,01).

В целом перечисленные выше работы показывают, что уровень ФМ на 1-й день после операции может служить индикатором высокого риска развития ТГВ. При этом в некоторых работах утверждается, что ФМ превосходит ДД в качестве раннего маркера развития ТГВ. Одновременная оценка ФМ и ДД предлагается в качестве возможного подхода для повышения точности прогноза тромботических осложнений.

Фибрин-мономер при ДВС

Диагноз диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) ставится на основании клинической картины пациента и специфических лабораторных данных [31]. ДВС-синдром часто подозревается у пациентов с сепсисом, злокачественными новообразованиями или кровотечениями/тромбозами неясного генеза. ФМ потенциально может быть использован в качестве независимого предиктора ДВС-синдрома [32, 33].

В работе [34] были проанализированы концентрации ФМ у 149 пациентов с подозрением на ДВС-синдром, разделенных на три группы: пациенты без ДВС (n=75), с ДВС (n=46) и пациенты с пред-ДВС (n=28), у которых ДВС-синдром развился в течение последующей недели. Показатели были значительно выше в группе с ДВС-синдромом (среднее значение ± стандартное отклонение: 363±314 мкг/мл) по сравнению с группой с пред-ДВС (181±132 мкг/мл, p<0,01). Тем не менее, у пациентов с пред-ДВС также наблюдался значительно более высокий уровень ФМ по сравнению с пациентами без ДВС (52,5±50,4 мкг/мл, p<0,01). Авторы работы [34] развивают идею использования ФМ в качестве маркера, помогающего определить тяжесть ДВС-синдрома.

Возможность диагностического использования ФМ и ДД у 70 пациентов с подозрением на ДВС оценивалась в работе [35]. Пациенты были разделены на три группы: с явным ДВС-синдромом (n=32), без явного ДВС-синдрома (n=24) и без ДВС-синдрома (n=14). Медиана ДД достоверно отличалась в группе с явным ДВС по сравнению с группами без явного и без ДВС (6,55 против 2,84 и 2,35 мкг/мл; p=0,001 и p=0,003 соответственно). Однако медиана ДД достоверно не отличалась между группами без явного ДВС-синдрома и без ДВС (p=0,17). Для сравнения, средняя концентрация ФМ достоверно отличалась у пациентов с явным ДВС-синдромом, неявным ДВС-синдромом и без него (55,6 против 9,65 и 5,98 мкг/мл; p<0,001). Кроме того, многофакторный анализ показал, что только ФМ может независимо отличать пациентов с явным ДВС-синдромом от пациентов без ДВС-синдрома (ОШ 43,4, ДИ 4,61—406,68; p=0,001), а также пациентов с неявным ДВС-синдромом от пациентов без ДВС-синдрома (ОШ 18,3, ДИ 3,45—97,19; p<0,001). В итоге авторы пришли к заключению, что ФМ превосходит ДД в выявлении тяжести ДВС-синдрома.

Работа [36] посвящена исследованию диагностической эффективности ДД и ФМ на ранних стадиях ДВС. Субъекты были разделены на 4 группы: с явным ДВС, с неявным ДВС, без ДВС (n=707) и контрольная группа здоровых субъектов (n=302). Значения ФМ и ДД были выше в группе явного ДВС, при этом также статистически значимо был повышен уровень ФМ в группе неявного ДВС в сравнении с группой без ДВС. Медиана ФМ и ДД в группах с явным ДВС, неявным ДВС и без ДВС-синдрома составили 41,65; 26,89; 8,68 мкг/мл и 9,69; 3,98; 3,08 мкг/мл соответственно. В дополнение ROC-анализ показал, что ФМ обладает большей предиктивной способностью для различения неявного ДВС и отсутствия ДВС по сравнению с ДД. Авторы приходят к выводу, что ФМ может служить хорошим маркером в ранней клинической диагностике ДВС.

В работе [37] было проведено сопоставление ДД и ФМ в качестве фибрин-опосредованного маркера в шкале оценки явного ДВС Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH). На группе пациентов отделения интенсивной терапии (n=359) было показано, что использование ФМ вместо ДД может улучшить прогностическую силу шкалы оценки явного ДВС.

Работы других групп, напротив, указывают на то, что ФМ сам по себе не может использоваться для прогнозирования различных стадий ДВС-синдрома [38, 39]. В работе [38] пациенты с подозрением на ДВС-синдром (n=613) были разделены на три группы в зависимости от тяжести ДВС-синдрома: без ДВС-синдрома (n=368), с ДВС-синдромом (n=211) и с пред-ДВС (n=34). Как и ожидалось, концентрация ФМ была значительно выше у пациентов с пред-ДВС по сравнению с пациентами без ДВС-синдрома (медиана ФМ: 56,1 [12,1—151] против 14,1 [6,2—91,8] мкг/мл, p<0,05). Однако при сравнении пациентов с ДВС-синдромом и пациентов без него ROC-анализ показал чувствительность 91,9%, специфичность 41,9% и ОШ 8,199 (95% ДИ 4,987—13,48; p<0,001). При сравнении пациентов с пред-ДВС и пациентов без ДВС-синдрома чувствительность снизилась до 80%, специфичность — до 41% и ОШ — до 2,780 (95% ДИ 1,144—6,754; p<0,05). Таким образом, авторам не удалось установить подходящее пороговое значение ФМ для определения степени тяжести ДВС-синдрома.

В работе [39] ФМ и ДД определяли у пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ДВС-синдромом (n=139). Пациентов разделили на три группы: без ДВС-синдрома (n=43), без явного ДВС-синдрома (n=80) и с явным ДВС-синдромом (n=16). Средние значения ФМ и ДД были достоверно различны между группами (p<0,001 для каждой пары). Кроме того, была выявлена статистически значимая корреляция ФМ и ДД в сравнении с показателями шкалы оценки явного ДВС (ФМ: r=0,3975, p<0,001; ДД: r=0,4280, p<0,001). ФМ и ДД достоверно коррелировали у пациентов без ДВС-синдрома и пациентов, не страдающих ДВС-синдромом в явной форме (r=0,5556, p<0,001). Однако не было обнаружено корреляции между ФМ и ДД у пациентов с явным ДВС-синдромом (p=0,104). ROC-анализ показал равную эффективность ФМ и ДД в диагностике ДВС-синдрома.

Все вышеперечисленные работы указывают на то, что ФМ значительно увеличен у пациентов с ДВС-синдромом. Однако на сегодняшний день вопрос определения пороговых значений ФМ и их использования для стратификации тяжести ДВС-синдрома остается открытым.

Заключение

В настоящем обзоре были рассмотрены наиболее актуальные вопросы использования ФМ в качестве маркера для диагностики сердечно-сосудистым заболеваний. Приведенный анализ литературных данных показывает, что на сегодняшний день к наиболее перспективным клиническим применениям ФМ относятся:

— потенциальная возможность стратификации степени тяжести ДВС-синдрома и выявления его на ранних стадиях;

— возможность дифференциации кардиоэмболических и некардиоэмболических инсультов;

— использование ФМ в 1-й день постоперационного периода в качестве раннего предиктора возможных тромботических осложнений.

В то же самое время, к сожалению, приходится отметить отсутствие приемлемого уровня стандартизации тестов для определения ФМ. Это существенно ограничивают возможности для сопоставления данных, полученных различными группами, и определения стандартизованных пороговых значений для конкретных клинических приложений.

Стоит отметить, что клиническое использование ФМ развивается и в ряде направлений, не затронутых подробно в рамках настоящего обзора [40]. Весьма активно развивается использование ФМ в качестве маркера в акушерстве для оценки рисков ВТЭ при беременности [41—43]. В последнее время ФМ привлек внимание исследователей также как один из потенциальных маркеров тяжелого течения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 [44—46]. Существенный интерес представляют последние работы по изучению возможностей использования препаратов экзогенного фибрин-мономера в качестве гемостатического агента [47—49]. Появляются работы, направленные на использование ФМ для контроля экстракорпоральной мембранной оксигенации [50].

Развитие новых, более совершенных методов определения концентраций ФМ и их последующее внедрение, несомненно, приведет со временем к расширению спектра клинических приложений ФМ как в области диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, так и за ее пределами.

Финансирование: Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-45-00032, https://rscf.ru/project/24-45-00032/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.