Введение

Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей являются одними из самых распространенных заболеваний сосудистой системы. ХЗВ встречаются у 29—60% работающего населения в различных странах. Среди женщин этот показатель выше, чем среди мужчин, у каждого 10-го пациента наблюдаются декомпенсированные формы заболевания [1—7]. К распространенным субъективным симптомам ХЗВ относятся боль, отечность, быстрая утомляемость, тяжесть, ночные судороги, ощущение покалывания [8].

Флеботропные препараты (веноактивные препараты, флебопротекторы, венотоники) являются препаратами выбора для лечения пациентов с ХЗВ. Они повышают венозный тонус, способствуют снижению проницаемости сосудистой стенки, улучшению лимфатического оттока [9]. Препараты этой группы могут обладать самостоятельным противовоспалительным действием [10].

Диосмин является известным и хорошо изученным биофлавоноидом, он обладает венотонизирующим, капилляропротективным, противоотечным, профибринолитическим, противовоспалительным действием [9, 11—14]. В 2018 г. были опубликованы результаты наблюдательного исследования, включившего 868 пациентов с ХЗВ классов C0S—C3 по CEAP, которым назначали диосмин [15]. Авторы отметили значимое уменьшение выраженности веноспецифических симптомов, улучшение качества жизни и хорошую переносимость препарата [10, 16]. Часть пациентов использовали компрессионный трикотаж, однако исследователи раздельный анализ по подгруппам в зависимости от его использования не проводили, что служит ограничением этого исследования.

Для сбора дополнительных данных о соблюдении врачами рекомендаций по дозировке и длительности применения препарата, приверженности пациентов лечению, а также для оценки распространенности симптомов ХЗВ в популяции и влиянии на них терапии было инициировано проспективное мультицентровое неинтервенционное исследование СТАТУС — наблюдательное исследование по оценке приверженности врача и пациента с ХЗВ классов C1—C3 по CEAP к терапии диосмином (Флебодиа 600) в условиях амбулаторной практики.

Основная цель исследования — оценка соблюдения врачами инструкции по применению диосмина и приверженности больных лечению. Дополнительные — оценка распространенности симптомов ХЗВ и динамики их выраженности на фоне терапии, оценка нежелательных явлений (НЯ), удовлетворенности пациентов и врачей лечением.

Материал и методы

Исследование представляло собой проспективное многоцентровое неинтервенционное наблюдение, проведенное с сентября 2018 г. по апрель 2019 г. Набор пациентов осуществляли в 222 центрах в 40 городах Российской Федерации. В работе приняли участие 257 врачей, ведущих амбулаторный прием пациентов с заболеваниями вен. Исследование было одобрено этическим комитетом (выписка из протокола заседания независимого Междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований от 27.09.18). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании и обработку данных.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; верифицированные ранее первичные ХЗВ классов C1—C3 в соответствии с классификацией CEAP. Фиксировали такие данные о пациентах, как пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ). Перед включением у всех больных собирали анамнез, выполняли физикальное обследование и осмотр. Оценивали симптомы ХЗВ: отеки, боль, утомляемость, ощущение отечности, тяжесть в ногах. Пациенты оценивали выраженность каждого из описанных симптомов в соответствии с цифровой рейтинговой шкалой в баллах от 0 до 10, где 0 — отсутствие симптома, 10 — максимальная его выраженность. По такой же шкале пациенты оценивали все имеющиеся субъективные симптомы в совокупности. В исследование включали пациентов с интегральной оценкой выраженности всех субъективных симптомов не менее 2 баллов. Выраженность отека определяли путем измерения маллеолярной окружности голени.

При сборе анамнеза обращали внимание на предшествующую терапию ХЗВ в течение 6 мес — как системную, так и топическую.

Критерии невключения: наличие тромбозов и тромбэмболий в течение 6 мес перед началом исследования; противопоказания к применению диосмина в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению препарата; запланированное хирургическое лечение ХЗВ, склеротерапия или плановая госпитализация по другому поводу; кормление грудью, беременность, планирование беременности в ближайшие 2 мес.

В рамках исследования оценивали долю пациентов, которым был назначен препарат Флебодиа 600 (диосмин 600 мг) в соответствии с рекомендуемым режимом приема, согласно утвержденной в РФ инструкции по медицинскому применению (1 таблетка в день, курс 2 мес). Однако если врач назначал другую схему приема, пациентов включали в исследование вне зависимости от рекомендованной врачом схемы приема препарата.

Оценка врачом приверженности пациента лечению основывалась на ответах пациента, получаемых во время 2-го и 3-го визитов. В ходе исследования пациенты сообщали о перерывах в терапии и количестве пропущенных таблеток. Возврат упаковок для контроля приема препарата в исследовании предусмотрен не был. Также оценивали число пациентов, досрочно прекративших прием препарата.

Пациенты оценивали удовлетворенность проводимым лечением по 4-балльной шкале, где 1 — совсем не удовлетворен, 2 — неудовлетворен, 3 — удовлетворен, 4 — очень удовлетворен.

В процессе исследования проводили также сбор данных о ношении пациентами компрессионного трикотажа. Сравнивали выраженность симптомов у пациентов двух групп на фоне ношения компрессионного трикотажа и без него.

Данные о каждом пациенте собирались при 1-м (включение в исследование), 2-м и завершающем, 3-м, визите; визиты осуществляли с промежутком около 1 мес.

Статистический анализ. Для описания непрерывных переменных использовали среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, 95% доверительные интервалы, медиану, верхний и нижний квартили. Категориальные переменные представлены в виде процентов и 95% доверительных интервалов. Все переменные сравнивали до и после завершения определенного периода наблюдения. Для тестирования значимости различий нормально распределенных данных были использованы соответствующие разновидности теста Стьюдента или тест Вилкоксона. Для тестирования значимости различий категориальных данных использовали тест χ² или точный тест Фишера. Для множественных сравнений использовали методы дисперсионного анализа. В исследовании был принят уровень статистической значимости p=0,05 (двустороннее тестирование).

Зарегистрированные НЯ были закодированы с использованием словаря MedDRA и описаны по их выраженности, связи с лечением диосмином, исходом, серьезности. Отдельно были описаны НЯ, приводившие к прекращению приема диосмина или прекращению наблюдения в исследовании. Статистический анализ данных проводили с использованием SAS version 4.

Результаты

В исследование были включены 2013 пациентов, подписавших информированное согласие. Завершили исследование 1993 пациентов. Нарушили протокол и досрочно прекратили прием препарата 20 пациентов. В базу данных для окончательного анализа были включены 1551 (77,0%) женщина и 462 (23,0%) мужчины. Средний возраст исследуемой популяции составил 49,1±14,6 года.

От момента выявления ХЗВ до включения в исследование прошло в среднем 62,6 мес, медиана составила 23 мес. На момент включения врачи-исследователи диагностировали клинический класс C2 по CEAP у 918 (45,7%) пациентов, C3 — у 850 (42,3%) и C1 — у 242 (12,0%).

Различные фармакологические препараты для лечения ХЗВ ранее уже получали 36,6% (586) пациентов: диосмин в комбинации — 347 (17,24%); монотерапию диосмином — 108 (5,37%); троксерутин — 82 (4,07%) и топические гепариноиды и гепарин, пентоксифиллин, ацетилсалициловую кислоту, сулодексид — 31 (2%). При 1-м визите 36,8% пациентов сообщили о том, что эпизодически применяли компрессионный трикотаж, 9,6% носили его постоянно, остальные не использовали эти изделия. К концу исследования число пациентов, использующих трикотаж, возросло: при 3-м визите 24,5% пациентов отметили, что используют его постоянно, а 41,3% — эпизодически.

Основной схемой назначения был прием по 1 таблетке 1 раз в день на протяжении 8 нед. Рекомендацию принимать препарат по 1 таблетке в сутки получили 1964 больных. Вместе с тем ряд докторов по своему усмотрению изменяли схему приема, назначая по 1 таблетке 2 раза в день, что имело место у 49 (2,4%) пациентов. Рекомендованная длительность приема варьировала от 4 до 18 нед, при этом курс лечения в 8 нед был назначен 1795 (89,2%) пациентам.

Ко 2-му визиту 9,7% (195/2006) больных пропустили в среднем 2,2±1,3 (медиана 2,0) таблетки, к 3-му визиту было пропущено 2,4±1,6 таблетки (медиана 2,0) у 8,3% (166/1992) пациентов.

Выраженность симптомокомплекса ХЗВ (всех симптомов в совокупности) в целом при 1-м визите составила 6,0±1,85 балла, при 2-м — 4,2±1,65 балла, при 3-м — 2,3±1,60 балла.

Анализ динамики отдельных симптомов при помощи модели ANCOVA с восстановлением пропущенных данных по методу LOCF выявил достоверные изменения с момента начала участия в исследовании (см. таблицу).

Оценка изменений симптомов ХЗВ при помощи цифровой рейтинговой шкалы (в баллах от 0 до 10)

Evaluation of changes in symptoms of CVD using a digital rating scale (in points from 0 to 10)

Примечание. Среднее арифметическое±ошибка среднего. Модель ANCOVA, визит 3/LOCF, n=1998.

Через 1 мес лечения о полном исчезновении субъективных симптомов сообщили 12 (0,6%) пациентов, через 2 мес — 225 (11,4%).

Маллеолярная окружность уменьшилась ко 2-му визиту и стала более очевидной к концу исследования, проведенный анализ показал достоверную разницу уменьшения объема от исходных значений к визитам (рис. 1).

Рис. 1. Динамика маллеолярной окружности (см) на фоне терапии диосмином 600 мг.

Среднее арифметическое±ошибка среднего. Модель ANCOVA с восстановлением пропущенных данных по методу LOCF.

Fig. 1. Mallheolar Circle Dynamics in Diosmin 600 mg treatment.

Arithmetic mean±error of the mean. ANCOVA model with missing data recovery by LOCF method.

Компрессионный трикотаж признан эффективным средством для уменьшения выраженности симптомов ХЗВ, была проведена оценка динамики симптомов у пациентов, которые во время наблюдения не использовали компрессионные изделия (681 пациент), и у тех, кто к окончанию исследования эпизодически или на постоянной основе использовал компрессионный трикотаж (1311).

При визите включения пациенты, носившие трикотаж, имели более выраженные симптомы ХЗВ, а к окончанию наблюдения — более существенный регресс симптомов. К моменту окончания наблюдения статистически значимых отличий в выраженности симптомов на фоне терапии не было выявлено. Наиболее выраженным был регресс ощущения распирания/отечности ног (рис. 2).

Рис. 2. Динамика ощущения распирания/отечности ног в зависимости от использования компрессионного трикотажа.

Среднее арифметическое±ошибка среднего. Модель ANCOVA с восстановлением пропущенных данных по методу LOCF.

Fig. 2. Dynamics of the feeling of stretching/swelling of the legs depending on the use of compression knitwear.

Arithmetic mean ± error of the mean. ANCOVA model with missing data recovery by LOCF method.

Сходная динамика наблюдалась и в отношении других субъективных симптомов (рис. 3).

Рис. 3. Динамика ощущения тяжести в ногах ног в зависимости от использования компрессионного трикотажа.

Среднее арифметическое±ошибка среднего. Модель ANCOVA с восстановлением пропущенных данных по методу LOCF.

Fig. 3. Dynamics of feeling of gravity in the legs depending on the use of compression knitwear.

Arithmetic mean ± error of the mean. ANCOVA model with missing data recovery by LOCF method.

При этом уменьшение интенсивности веноспецифических симптомов как у пациентов, использовавших компрессионный трикотаж, так и у тех, кто его не использовал, было статистически достоверным (p<0,0001).

Опрос пациентов о восприятии проводимого лечения показал высокий уровень удовлетворенности терапией — 3 и 4 балла в соответствии с предлагаемой для заполнения шкалой (рис. 4).

Рис. 4. Удовлетворенность пациентов проводимой терапией.

Fig. 4. Patient satisfaction with the therapy performed.

При проведении оценки безопасности препарата в рутинной практике было зарегистрировано 41 НЯ у 40 (1,99%) пациентов. Наиболее часто регистрировали НЯ со стороны нервной системы — у 18 (0,9%) пациентов, со стороны ЖКТ — у 15 (0,8%), в том числе головную боль — у 16 (0,8%) и тошноту — у 6 (0,3%). По степени тяжести случаи НЯ являлись легкими у 28 (1,4%) пациентов, средней тяжести — у 12 (0,6%). В связи с развитием НЯ медикаментозная терапия была назначена 12 (0,6%) пациентам, немедикаментозная — 1 (0,05%), в 28 (1,4%) случаях никаких действий не предпринималось. Госпитализаций пациентов по поводу НЯ не было. Все НЯ разрешились к окончанию наблюдения. В отношении терапии диосмином были предприняты следующие действия: у 39 пациентов она была оставлена без изменений, в 1 случае ее временно отменили у пациента с головной болью. Серьезных НЯ за период проведения исследования зарегистрировано не было.

Обсуждение

Результаты проведенного многоцентрового проспективного неинтервенционного наблюдательного исследовании подтвердили эффективность и безопасность приема препарата диосмин в дозировке 600 мг при лечении пациентов с классами ХЗВ С1—С3. Регулярный прием препарата по 1 таблетке в день уже к окончанию 1-го месяца лечения способствовал уменьшению выраженности как симптомокомплекса в целом, так и отдельных симптомов, таких как ощущение распирания и тяжести в ногах, боли, утомляемости ног. До конца 2-го месяца приема препарата положительная динамика редукции симптомов сохранялась. Через 2 мес от начала терапии диосмином у 11,4% пациентов отмечалось исчезновение симптомов. Маллеолярная окружность уменьшилась у пациентов к концу 1-го и еще более значимо — к концу 2-го месяца применения диосмина. Данная терапия оказывается эффективной и для пациентов с наиболее выраженными симптомами, которые для их купирования вынуждены носить компрессионный трикотаж. Прием диосмина в течение 2 мес уменьшал и уравнивал выраженность симптомов ХЗВ у пациентов, применявших компрессионные изделия и не использовавших их.

Полученные в процессе исследования данные свидетельствуют о безопасности препарата. НЯ были зафиксированы у 1,99% пациентов. Ни у одного из пациентов не развились тяжелые побочные явления, которые потребовали бы госпитализации. Самыми частыми из НЯ были диспептические нарушения и головная боль.

Удобство приема, безусловный и значительный регресс симптомов, вероятно, лежат в основе высокой приверженности больных проводимому лечению. К 3-му визиту лишь 8,3% (166/1992) пациентов пропустили 2,4±1,57 таблетки (медиана 2,0). Наглядным результатом является также удовлетворенность 99% пациентов проведенным лечением.

Полученные данные соотносятся с результатами других исследований, демонстрирующими эффективность диосмина при купировании симптомов ХЗВ. Так, в метаанализе 2016 г. показано значительное уменьшение выраженности венозной боли, тяжести и утомляемости ног при приеме диосмина [16]. Об этом же свидетельствуют результаты исследований, в которых положительные эффекты регистрируются на разных сроках приема. В исследовании M. Cazaubon и соавт. (2011) редукция отеков, тяжести в ногах оценивалась через 28 дней приема диосмина [13]. Была выявлена статистически значимая разница в показателях на фоне терапии. Приверженность пациентов достигала 96%, а врачи оценили результаты как «выраженные» и «умеренно выраженные» у 92% больных. Значимое уменьшение отеков, тяжести и утомляемости ног, боли в ногах оценивали и в исследовании M. Maruszynski и соавт. (2004), в котором также в течение 28-дневного приема диосмина 600 мг пациенты отмечали значительную редукцию симптомов [12]. Нарастание эффекта препарата от 30 до 60 сут приема при сохраняющейся безопасности было отмечено и в исследовании Ю.М. Стойко и соавт. [15]. Было показано, что концу 2-го месяца приема препарата продолжала нарастать положительная динамика в отношении показателей качества жизни пациентов, маллеолярных отеков, чувства тяжести и отечности в ногах. При этом оценки «отлично» и «хорошо» по результатам проведенного лечения пациентами были даны в 91,7% случаев, а врачами — в 93% случаев.

Безопасность приема препарата в предложенной дозировке была продемонстрирована в других исследованиях. НЯ развивались не более чем у 5% пациентов, не имели тяжелого течения и не требовали проведения специфических лечебных мероприятий [12, 16]. Наиболее типичными НЯ являлись диспепсические (боли в животе, диарея, рвота и др.) и вегетативные (бессонница, головокружение и др.) проявления, которые отмечали не более 5% больных [16]. Могли возникать покраснение и зуд кожи, отек рук и голеней [12].

Ограничения исследования. К ограничениям настоящего исследования можно отнести включение в него пациентов с разной продолжительностью анамнеза ХЗВ и историей приема препаратов различных фармакологических групп без предварительной оценки эффективности проведенной терапии. Другими ограничениями, которые необходимо учитывать при проведении будущих исследований, являются отсутствие объективного контроля за регулярностью приема таблеток. Последнее в определенной мере может повлиять на показатели приверженности пациентов и оценку конечных результатов эффективности терапии. Полученные результаты продемонстрировали эффективность комбинированной терапии — приема диосмина и компрессионного трикотажа. Последний назначался у пациентов с более выраженными веноспецифическими симптомами. При этом не были проанализированы влияние потребности в компрессионной терапии, класс компрессии, сроки начала использования и ее отмены для оценки максимальной выраженности симптомов перед началом фармакотерапии ХЗВ.

Заключение

Подавляющее большинство врачей рекомендовали препарат Флебодиа 600 в соответствии с инструкцией по его применению.

Использование диосмина в лечении пациентов с ХЗВ классов С1S—С3S в суточной дозировке 600 мг сопровождается существенным снижением выраженности субъективной симптоматики заболевания и отека.

Приверженность пациентов терапии и удовлетворенность ею высока. Фармакотерапия диосмином безопасна, частота НЯ является низкой.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ю.М. Стойко, С.М. Крыжановский

Набор пациентов и сбор данных — А.В. Цыплящук, С.М. Маркин

Написание текста — А.В. Цыплящук, С.М. Крыжановский

Редактирование — Ю.М. Стойко, С.М. Маркин

Конфликт интересов. Исследование проведено при организационной и финансовой поддержке компании ООО «Иннотек».

Conflict of interest. The research was conducted with organizational and financial support of Innotec LLC.