Введение
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) нарушила привычный алгоритм оказания медицинской помощи населению. Клиницисты столкнулись с новым заболеванием, которое характеризуется широким спектром клинических синдромов: от инфекции верхних дыхательных путей до опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений. Такими осложнениями являются в том числе тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) [1, 2].
К основным патогенетическим факторам COVID-19 относят изменения эндотелия сосудов, которые затрагивают всю сосудистую систему и приводят к микротромбозам, в основном локализованным в системе легочной микроциркуляции. Коагулопатия, связанная с COVID-19, эндотелиальная дисфункция и иммунный тромбоз являются типичными примерами того, что тромбоз и воспаление взаимно усиливают друг друга [3].
В 2021 г. наблюдалась вторая волна заболевания, во время которой в лечебных учреждениях применяли ранее разработанные алгоритмы диагностики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у больных с новой коронавирусной инфекцией [4]. Изучение факторов риска, структуры ВТЭО, лабораторных показателей имеет важное значение при лечении этого заболевания, поскольку распределение ресурсов должно быть тщательно спланировано, особенно в контексте готовности к следующему росту заболеваемости.
Цель исследования — провести анализ течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у пациентов с ВТЭО в период первой и второй волн пандемии COVID-19, выявить особенности лабораторных показателей, оценить структуру ВТЭО.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ медицинской документации пациентов, прошедших лечение по поводу COVID-19 на базе городской клинической больницы скорой медицинской помощи Рязани. В исследование включали данные о пациентах первой волны, госпитализированных с апреля по август 2020 г. (1839 больных), и второй волны — с января по май 2021 г. (840 человек).
Ультразвуковое исследование венозной системы нижних конечностей выполняли не рутинно всем пациентам с новой коронавирусной инфекцией, а только при наличии клинических признаков ТГВ (отек, боль). Пациентам с ТЭЛА проводили эхокардиографию, компьютерную томографию (КТ) с контрастированием легочных артерий.
Лечение пациентов осуществляли согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Больные получали комплексную лекарственную терапию, направленную на лечение основного и сопутствующих заболеваний и их осложнений. Назначали антикоагулянтную, противовирусную, антибактериальную, гормональную терапию, блокаторы протонной помпы, инсулинотерапию по показаниям, противокашлевые средства, инфузионную терапию до 1500 мл в сутки, инсуффляцию кислорода в зависимости от уровня сатурации и тяжести основного заболевания. Антикоагулянтную терапию у больных с новой коронавирусной инфекцией начинали с профилактических и промежуточных доз препарата, при верификации ВТЭО назначали лечебную дозировку.
У всех пациентов с ВТЭО проводили оценку частоты летальных исходов, наличия сопутствующей патологии, локализации тромбозов, вариантов антикоагулянтной терапии, лабораторных показателей (уровень гемоглобина, лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, ферритина). Ретроспективно по данным историй болезни была проведена оценка риска ВТЭО по шкале Padua.
Протокол исследования зарегистрирован в базе clinicaltrials.gov ID NCT 05143567.
Статистический анализ данных выполнен с использованием программы Statistica 10 for Windows и Microsoft Exel. Количественные переменные описывали в виде следующих величин: количество случаев, абсолютные и относительные величины (проценты), среднее значение и его стандартное отклонение.
Результаты
У пациентов с COVID-19 в период первой волны было выявлено 27 (1,5%) симптомных ВТЭО, подтвержденных инструментально. Средний возраст пациентов с ВТЭО составил 68 (58—72) лет, среди них доля женщин составила 59%. Во время второй волны COVID-19 количество таких случаев было равным 13 (1,5%). Средний возраст пациентов составил 74 (65—81) года, среди них большинство были мужского пола (61,5%).
У всех пациентов с ВТЭО по данным КТ была инструментально верифицирована внебольничная пневмония. Частота выявления поражения разного объема представлена на рис. 1.
Рис. 1. Объем поражения легких по данным КТ у пациентов с ВТЭО в первую и вторую волны новой коронавирусной инфекции.
Среди пациентов с ВТЭО в период первой волны летальный исход был зарегистрирован в 10 (37%) случаях, во время второй волны — в 11 (85%) случаях.
Структура ВТЭО у пациентов с новой коронавирусной инфекцией представлена в табл. 1.
Таблица 1. Структура ВТЭО у пациентов с новой коронавирусной инфекцией
| Волна пандемии, n | ТГВ с проксимальной границей в подвздошной вене (%) | ТГВ с проксимальной границей в бедренной вене (%) | ТГВ голени (%) | Проксимальный ТГВ+ТЭЛА (%) | ТЭЛА без ТГВ (%) | Тромбофлебит подкожных вен нижних конечностей (%) | Тромбоз почечной вены (%) |
| Первая, n=27 | 8 (29,6) | 2 (7,4) | 6 (22,2) | 2 (7,4) | 6 (22,2) | 3 (11,1) | — |
| Вторая, n=13 | 2 (15,4) | 3 (23,1) | 0 (0) | 5 (38,5) | 2 (15,4) | 0 (0) | 1 (7,7) |
Структура сопутствующих заболеваний у пациентов первой и второй волн представлены на рис. 2.
Рис. 2. Сопутствующие заболевания у пациентов с ВТЭО в первую и вторую волны коронавирусной инфекции.
СД — сахарный диабет 2-го типа; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ГБ — гипертоническая болезнь; ОААНК — облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; ВБ — варикозная болезнь; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения в анамнезе.
Ретроспективно по данным медицинской документации проведена оценка риска ВТЭО по шкале Padua. Высокий риск ВТЭО по шкале Padua (от 4 до 9 баллов) был отмечен у 70% пациентов с ВТЭО во время первой волны пандемии, у 85% во — время второй волны.
Использованные антикоагулянтные средства представлены в табл. 2.
Таблица 2. Антикоагулянтная терапия ВТЭО у пациентов с новой коронавирусной инфекцией
| Волна пандемии, n | Препарат | |||
| эноксапарин (%) | надропарин (%) | гепарин (%) | варфарин (%) | |
| Первая, n=27 | 18 (66,7) | 4 (14,8) | 5 (18,5) | 0 (0) |
| Вторая, n=13 | 7 (53,8) | 0 (0) | 5 (38,5) | 1 (7,7)* |
Примечание. * — пациент с протезированным митральным клапаном.
Средние величины лабораторных показателей у пациентов с ВТЭО во время первой волны были следующими: лейкоциты крови — 9,2∙109/л (6,9—14,3); СРБ — 77,5 мг/л (26—159); фибриноген — 593,5 мг/мл (500—700); ферритин — 1132,6 мкг/л (165—1753). Для пациентов с ВТЭО во время второй волны были характерны: умеренный лейкоцитоз — 12,2∙109/л (7—19), повышение уровня фибриногена — 544 мг/дл (405—781), а также высокие уровни СРБ — 102,75 мг/мл (80—163) и ферритина — 510 мкг/л (230—566).
Обсуждение
Мировая пандемия COVID-19 представляет собой величайшую медицинскую проблему последних лет. Развитие коагулопатии с тромботическими осложнениями, такими как ТГВ и ТЭЛА, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом заболевания, высокой летальностью [5]. По данным метаанализа 42 исследований, включившего информацию о 8271 пациенте, частота развития ВТЭО составила 21%, ТГВ — 20%, ТЭЛА — 13% и артериального тромбоза — 2%. При этом число аналогичных осложнений среди пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) увеличивалось до 31; 28; 19 и 5% соответственно. По данным секционных исследований, частота ТГВ составила 35%, ТЭЛА — 22%. Отмечено, что наличие любого тромботического события повышало риск летального исхода в 1,74 раза (95% ДИ 1,01—2,98) [6].
По данным настоящего исследования, летальность у пациентов с ВТЭО была значительно выше во время второй волны новой коронавирусной инфекции в сравнении с первой (85 против 37%). Это, вероятно, связано с более высокой частотой ТЭЛА у данной категории больных (30% случаев при первой волне и 54% при второй волне пандемии). Изолированная ТЭЛА без источников в нижних конечностях была выявлена в 22% случаев при первой волне заболевания и в 15,4% — при второй, а также зафиксирован 1 (7,6%) случай тромбоза почечных вен. D. Wichmann и соавт. [7] при проведении аутопсии зарегистрировали ТЭЛА в 58% случаев, при этом авторы отметили, что у этих пациентов ТГВ не была диагностирована при жизни. Выявление бессимптомных форм ТГВ остается сложной и нерешенной задачей во многих лечебных учреждениях. При большом количестве госпитализируемых рутинно проводить ультразвуковой скрининг практически невозможно.
Вместе с тем новая коронавирусная инфекция — не просто инфекционное заболевание. При заражении происходит активация тромбовоспалительного пути, индуцированного «цитокиновым штормом». Вирус проникает в клетки путем эндоцитоза после связывания с белком трансмембранного ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE-2), который экспрессируется эндотелием артерий и вен, в альвеолярном эпителии, а также трансмембранной протеазой серин 2 (TMPRSS-2), которая также экспрессируется в легочной ткани [8]. Эндотелиальная дисфункция приводит к распространенному микротромбозу, локализующемуся в основном в легочном сосудистом русле. В литературе этот патогенетический механизм назван термином «COVID-19-ассоциированная коагулопатия» [9].
Наличие рецепторов ACE-2 в разных системах организма может объяснить нацеливание вируса на эти ткани, включая альвеолярный эпителий легкого 1-го и 2-го типов, кардиомиоциты, эндотелиальные клетки сосудов, перициты и энтероциты в тонкой кишке [10]. Таким образом, на фоне новой коронавирусной инфекции у пациентов пожилого возраста наблюдается обострение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, нарушение ритма сердца), заболеваний желудочно-кишечного тракта (энтероколиты, язвенная болезнь).
В настоящем исследовании средний возраст больных с ВТЭО составил более 65 лет во время обеих волн. Пациенты с ВТЭО во время второй волны чаще имели сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца — 84,6 против 44,4%, хроническая сердечная недостаточность — 69,2 против 25,9%). Сердечно-сосудистые осложнения, связанные с COVID-19, в мировой литературе описывают как «острый сердечно-сосудистый синдром COVID-19» (ACovCS) [11]. Проявлениями его могут быть аритмии, острая сердечная недостаточность и кардиогенный шок, которые могут возникнуть в любой момент госпитализации даже после улучшения респираторного статуса [12, 13]. Преобладание сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов во время второй волны пандемии могло являться причиной высокой смертности у таких больных.
COVID-19-ассоциированная коагулопатия является следствием воспалительного ответа организма на вирус, что приводит к активации иммунных комплексов. На ранних стадиях инфекционного процесса происходят активация гемостаза и отложение фибрина, что является адаптивным механизмом. Продолжающее воздействие вируса на организм ведет к формированию гипервоспалительного ответа благодаря «цитокиновому шторму» и синдрому активации макрофагов. «Цитокиновый шторм» — это процесс высвобождения провоспалительных цитокинов, который является одним из факторов развития полиорганной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома. Синдром активации макрофагов представляет собой совокупность провоспалительных реакций, приводящих к высокой частоте тромбозов и смертности при сепсисе [14, 15].
У пациентов с новой коронавирусной инфекцией значительно увеличиваются концентрации неспецифичных маркеров синдрома активации макрофагов (ферритин, СРБ, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа, гипонатремия, гипофибриногенемия). Также наблюдается снижение уровня антитромбина III, пролонгирование протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени. Гипервоспаление при COVID-19 может проявляться цитопенией (тромбоцитопения и лимфопения), коагулопатией (тромбоцитопения, гипофибриногенемия и повышение D-димера крови), печеночной недостаточностью (повышение активности аминотрансфераз и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови) [16].
СРБ служит основным лабораторным маркером активности процесса в легких. Его повышение коррелирует с объемом поражения легочной ткани и является основанием для начала противовоспалительной терапии. У пациентов с ВТЭО во время второй волны пандемии средний уровень СРБ был выше, чем во время первой — 102,75 мг/л против 77,5 мг/л. Уровни ферритина и фибриногена были высокими во время обеих волн. В двух сравнительных исследованиях у 653 пациентов с тяжелым и нетяжелым течением COVID-19 был выявлен более высокий уровень ферритина при тяжелой форме заболевания [17]. Полученные в настоящем исследовании данные о высокой концентрации неспецифичных биомаркеров «цитокинового шторма» и синдрома активации макрофагов, свидетельствуют о возможном участии этих механизмов в провоспалительном и протромботических процессах.
Нефракционированый гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ) широко используют при лечении пациентов с COVID-19. Помимо основного (антикоагулянтного) эффекта они могут оказывать противовирусное, противовоспалительное и цитопротективное действие [18—20]. Ряд исследователей использовали НФГ для внутрилегочного введения. Сообщалось о пилотном исследовании внутрилегочного введения НФГ для профилактики повреждения легких, вызванного искусственной вентиляцией легких [21]. Было также показано, что ингаляционный НФГ в профилактической дозе эффективен для профилактики и лечения пневмонии у пациентов в отделении интенсивной терапии. Исследование I фазы небулизированного гепарина при остром повреждении легких продемонстрировало лучшие результаты в группах пациентов, получавших гепарин [22]. Другие авторы подтвердили эффективность такого введения при хронической обструктивной болезни легких и других заболеваниях легких [23, 24]. Поскольку COVID-19 приводит к значительному повреждению легких, ингаляционные формы гепаринов могут быть эффективны благодаря противовоспалительным и противовирусным эффектам.
НМГ имеют гораздо более длительный биологический период полураспада и вызывают меньше побочных эффектов. Сравнимые с НФГ, эти агенты также обладают противовоспалительным эффектом и способны подавлять экспрессию воспалительных цитокинов. Кроме того, НМГ обладают более низкой потенциальной способностью индуцировать кровотечение и тромбоцитопению по сравнению с НФГ [25, 26]. Использование парентеральных антикоагулянтов в начале пандемии было обосновано эмпирически и требовало четких рекомендаций, основанных на результатах исследований. Остается открытым вопрос о выборе дозы антикоагулянта (профилактическая, повышенная или лечебная) в начале терапии коронавирусной инфекции. Опасения специалистов в отношении тромботических осложнений могут способствовать назначению сразу повышенных и лечебных доз антикоагулянтов. В то же время, по данным обзора D. Jimenez и соавт. [27], самую высокую частоту кровотечений наблюдали у пациентов, получавших именно повышенную или лечебную дозу антикоагулянтов (21,4% случаев).
Согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», увеличение дозы гепарина до лечебной или повышенной возможно у больных с высоким или крайне высоким уровнем D-димера, при наличии высоких факторов риска ВТЭО, а также при тяжелых проявлениях COVID-19 [4]. При этом в мультиплатформенном рандомизированном контролируемом исследовании (REMAP-CAP, ATTACC, ACTIV-4a), включившем более 1000 пациентов с COVID-19, которые находились на лечении в 121 стационаре в 9 странах (Великобритания, США, Канада, Мексика, Бразилия, Непал, Австралия, Нидерланды и Испания), рутинное увеличение дозы антикоагулянтов до промежуточной и лечебной у больных в отделении ОРИТ не улучшает клинических исходов заболевания (95% вероятность вреда в сравнении с обычной тромбопрофилактикой) [28].
Для оценки риска ВТЭО возможно применение шкалы Padua. Очевидно, что больные COVID-19, госпитализированные с пневмонией, имеют как минимум 2 балла по этой шкале и при дополнительном ограничении двигательного режима попадают в категорию нуждающихся в профилактике ВТЭО. Существуют и другие шкалы оценки риска ВТЭО у больных, госпитализированных с нехирургическими заболеваниями, в том числе шкала, созданная на основе анализа базы данных крупного регистра IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism). В последующем была предложена модифицированная шкала IMPROVEDD — в которую был добавлен уровень D-димера, определенный в стационаре (как фактор риска возникновения венозного тромбоза) [29]. Характерно, что по этой шкале больные, госпитализированные с COVID-19 и имеющие повышенный уровень D-димера в крови, сразу попадают в группу повышенного риска ВТЭО. В настоящем исследовании отмечали высокий риск ВТЭО по шкале Padua (от 4 до 9 баллов) у 70 и 85% пациентов во время первой и второй волн соответственно. Возможно, применение этой шкалы у всех пациентов в момент госпитализации позволило бы повысить настороженность клиницистов в отношении риска ВТЭО, что могло повлиять на выбор дозировки антикоагулянта.
В настоящем наблюдении пациенты с ВТЭО получали парентеральные формы гепаринов в профилактической и повышенной дозировках согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». При верификации тромботических осложнений пациентам назначали лечебные дозы антикоагулянтов. Во время первой волны эноксапарин получали 18 (66,7%) пациентов, надропарин — 4 (14,8%), НФГ — 4 (14,8%) пациента. Во время второй волны этот показатель составил 5 (38,5%), 7 (53,8%) и 1 (7,7%) соответственно.
По данным метаанализа с участием 18 093 пациентов, частота ВТЭО составила 17,0% (12,1% — ТГВ, 7,1% — ТЭЛА). ВТЭО чаще регистрировали в отделениях реанимации (27,9 против 7,1%), при использовании рутинного скрининга (33,1 против 9,8%). В то же время частота ВТЭО не зависела от характера фармакологической профилактики, составив 21% при отказе от введения антикоагулянтов, 18,2% при использовании профилактических доз антикоагулянтов, 19,4% при применении повышенных доз антикоагулянтов [27]. Данный анализ указывает на целесообразность обсуждения дополнительных методов профилактики ВТЭО у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, в частности, эластичной компрессии. Абсолютными показаниями к ее использованию являются невозможность проведения антикоагулянтной терапии, активное кровотечение, низкий уровень тромбоцитов. Безусловно, рутинное применение эластичной компрессии в условиях «красной зоны» требует экономических и физических затрат, но ее использование у пациентов с факторами риска ВТЭО (хронические заболевания вен, онкологическое заболевание, ожирение, ВТЭО в анамнезе и т.д.) представляется оправданным. Использование шкал рисков ВТЭО (Padua, IMPROVE) облегчит работу клиницистам при отборе пациентов, которым показана компрессия. Несмотря на то что этот метод часто недооценивают в реальной клинической практике, его применение оправданно в связи с длительной иммобилизацией пациентов.
Ограничения. Недостатками настоящего исследования являются ретроспективнывй характер, отсутствие скрининговой оценки ВТЭО, невозможность определения частоты геморрагических осложнений ввиду отсутствия соответствующих данных в медицинской документации.
Заключение
У пациентов с новой коронавирусной инфекцией при развитии ВТЭО отмечена высокая летальность. Во время второй волны пандемии летальность среди пациентов с ВТЭО увеличилась, что может быть связано как с тромботическим осложнениями, так и с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, В.Б. Филимонов
Сбор и обработка материала — Н.Д. Мжаванадзе, А.Б. Агапов, А.С. Головченко
Статистическая обработка данных — Н.Д. Мжаванадзе, А.Б. Агапов
Написание текста — Н.Д. Мжаванадзе, А.Б. Агапов
Редактирование — И.А. Сучков, А.Б. Агапов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.