Хронические заболевания вен (ХЗВ) — распространенная патология, обсуловливающая значительные социально-экономические затраты на восстановление функционального состояния пациентов и их качества жизни (КЖ) [1]. ХЗВ нижних конечностей развиваются в результате первичного и вторичного поражения стенок вен с развитием рефлюкса, обструкции или комбинации этих состояний [2, 3]. Первичное ХЗВ является результатом воспаления, инициированного взаимодействием лейкоцитов и эндотелия, что приводит к ремоделированию венозной стенки и разрушению клапанов, в то время как вторичное ХЗВ является результатом тромбоза глубоких вен с последующей реканализацией, нарушением венозного оттока вследствие обструкции и разрушения клапанов вен. Несмотря на то что первичное и вторичное ХЗВ имеют разные механизмы развития, они приводят к одинаковым клиническим проявлениям [2, 3]. Симптоматика ХЗВ включает боль, тяжесть, утомляемость и судороги в ногах в вечернее время, ряд других субъективных признаков, варикозное расширение вен, отек, гиперпигментацию, липодерматосклероз и трофические язвы [4—6].
Наиболее частым и социально значимым проявлением ХЗВ является варикозная болезнь, характеризующаяся несостоятельностью подкожных вен [7]. Накопленный десятилетиями опыт показал, что хирургическое лечение, включающее в себя прерывание приустьевого рефлюкса путем лигирования или термооблитерации магистральных подкожных вен в сочетании с удалением/облитерацией стволов и мини-флебэктомией, представляет собой основу помощи пациентам [8]. В последнее десятилетие эндоваскулярные методы лечения, такие как радиочастотная облитерация (РЧО) и эндовенозная лазерная облитерация (ЭВЛО) в комбинации с мини-флебэктомией, стали стандартным хирургическим подходом [9].
Вместе с тем хирургическое вмешательство очевидным образом не может быть отнесено к методам лечения с патогенетической направленностью, поскольку его точкой приложения является конечный результат патологического процесса, лежащего в основе варикозной трансформации подкожных вен. Удаление/облитерация ремоделированных вен — это не более чем симптоматическое вмешательство. Неудивительно, что эффект хирургических вмешательств, оцененный на длительных промежутках времени, нельзя назвать удовлетворительным. Частота рецидивов варикозной болезни при наблюдении за пациентами в течение 5 лет после операции достигает 54% [10]. С другой стороны, конкурентоспособной альтернативы хирургическим способам лечения в настоящее время не предложено. Причины, приводящие к старту веноспецифического воспаления, на сегодняшний день неизвестны, а звенья этого процесса лишь только начинают глубоко изучать.
Разные авторы описывают в целом схожую последовательность патогенетических этапов, происходящих в венозной стенке, однако их детализация в ряде исследований может существенно различаться. Например, причиной изменения структурной целостности и функции венозной стенки и клапанов исследователи называют и провоспалительную реакцию с участием интерлейкина (IL)-6, активных формы кислорода (АФК), и активацию матриксных металлопротеиназ (MMP) [11—13]. Веноспецифическое воспаление приводит к пролиферации гладкомышечных клеток, а также деградации внеклеточного матрикса в венозной стенке. Этот процесс активируется за счет адгезии и активации лейкоцитов и широко известен как ремоделирование венозной стенки. Моноцитарный хемотаксический фактор-1 (MCP-1) — это цитокин, ответственный за адгезию лейкоцитов к венозной стенке [14]. Указывают на возможную роль фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет важную роль в поддержании целостности венозной стенки совместно с оксидом азота (NO) посредством регуляции проницаемости сосудистой стенки и вазодилатации [15]. VEGF — один из важнейших факторов ангиогенеза, влияющий на активность эндотелиальных и воспалительных клеток [16]. VEGF стимулирует экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и, следовательно, приводит к поддержанию увеличения образования NO, который, в свою очередь, обладает вазодилатирующим действием и стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток [17]. Помимо этого, имеются данные о том, что причиной варикозного расширения вен могут быть воспалительные цитокины и молекулы адгезии, особенно трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), IL-6, IL-8, васкулярная молекула клеточной адгезии VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), а повышенная экспрессия фактора роста фибробластов (FGF) бета и TGF-β1 в венах может играть ключевую роль в гипертрофии венозной стенки [18, 19]. Моноциты и макрофаги также оказывают влияние на развитие варикозного расширения вен. Их миграция в стенку вены и клапанов в сочетании с венозным застоем вызывает высвобождение IL-1β, IL-6 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Все вышеперечисленные механизмы приводят к активации эндотелиальных клеток несостоятельных вен и их vasa vasorum, на что указывает повышение регуляции молекулы клеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), IL-1α и TNF-α [20].
Даже разрозненные и неполные представления о патогенезе ХЗВ дают понимание ограничений хирургического воздействия. Без вмешательства в патологический процесс на более ранних этапах ожидать кардинального улучшения результатов лечения нет оснований. Одним из наиболее вероятных путей воздействия на молекулярно-клеточные механизмы заболевания является фармакологический [21]. Несмотря на то что на сегодняшний день нет лекарственных средств, которые могут остановить или обратить вспять процесс варикозной трансформации, уже создан ряд препаратов, способных по меньшей мере облегчить течение ХЗВ.
Наиболее часто применяют веноактивные препараты на основе биофлавоноидов, которые представляют собой большую группу фенольных соединений, широко распространенных в растениях. Флавоноиды стимулируют высвобождение NO эндотелиальными клетками за счет повышения внутриклеточного уровня кальция, а введение флавоноидов в коронарное кровообращение может спровоцировать немедленную вазодилатацию [22]. Антиангиогенный эффект флавоноидов был продемонстрирован в ряде исследований in vitro [23, 24].
Одним из наиболее известных и изученных представителей флавоноидов является диосмин. Диосмин (диосметин 7-О-рутинозид) представляет собой природный флавоноидный гликозид, который может быть выделен из различных растительных источников или получен из гесперидина (3,5,7-тригидроксифлаванон 7-рамноглюкозид, гесперетин-7-О-рутинозид), другого флавоноида, который химически и структурно очень похож на диосмин [25]. Действие диосмина в основном опосредуется его метаболитом — агликоном диосметином. Противовоспалительный, антитромботический эффект этого вещества был выявлен как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. Кроме того, документально подтвержден антиэкссудативный эффект диосмина, приводящий к регрессии возможного отека тканей [26, 27]. При этом комбинация флавоноидов превосходила по эффективности диосмин, что было продемонстрировано в ряде исследований [28].
Препараты на основе одного флавоноида, обычно диосмина, изучены, но в меньшем числе исследований [29, 30]. Показано влияние диосмина в дозе 1200 мг в день на цитокины, участвующие в воспалительном каскаде [29]. После 3 мес лечения у 35 пациентов с венозной недостаточностью значительно снизился уровень TNF-α, VEGF-A и VEGF-C, FGF2 и IL-6. Субъективные показатели свидетельствовали о незначительном уменьшении отечности нижних конечностей, снижении выраженности болевого синдрома. Несмотря на отсутствие контрольной группы, был зафиксирован противовоспалительный эффект диосмина, а снижение концентрации исследуемых маркеров воспаления, например TNF-α, было заметным.
На основе систематических обзоров и метаанализов клинических исследований, посвященных влиянию отдельных веноактивных препаратов на симптомы ХЗВ, была доказана их эффективность в отношении улучшения КЖ, снижения выраженности ассоциированных с ХЗВ тяжести и усталости в ногах, уменьшения отека нижних конечностей [28, 31, 32]. Комбинация флавоноидов в стандартизированных дозировках (10% гесперидина + 90% диосмина, препарат Венарус) снижает выраженность симптомов, ассоциированных с ХЗВ, а также может уменьшать выраженность болевого синдрома, обусловленного острым приступом геморроя [33]. Оптимальное соотношение доза/эффект при ХЗВ наблюдается при приеме 1000 мг в день. В дополнение к исследованиям, показывающим снижение выраженности симптомов ХЗВ, недавнее проспективное сравнительное исследование с применением препарата Венарус показало тенденцию к снижению концентрация MCP-1 в плазме крови у пациентов с варикозной болезнью после приема в течение 2 мес [34].
Удивительно, но такой флавоноид, как гесперидин, присутствующий во многих флеботропных средствах в весьма заметной концентрации, обойден вниманием ученых-флебологов, несмотря на то что в литературе можно найти подтверждения его влияния на сосудистую стенку [35, 36].
Гесперидин принадлежит к флаваноновым соединениям, одному из подклассов флавоноидов, и представляет собой флаваноновый гликозид, состоящий из агликона флавона гесперетина, связанного с дисахаридом (рисунок). Дисахаридная единица состоит из одной молекулы рамнозы и одной молекулы глюкозы и может принимать две изомерные формы — рутинозу или неогесперидозу. Гесперидин и его производные являются характерными соединениями для цитрусовых (семейство Rutaceae (рутовые)), таких как апельсин (Citrus sinensis), грейпфрут (Citrus paradisi), мандарин (Citrus reticulata), лайм (Citrus aurantiifolia) и лимон (Citrus limon). Их содержание в цитрусовых зависит от сорта плода, части самого плода, климата и степени созревания. Согласно обзору G. Gattuso и соавт. [37], 100 мл соответствующего сока содержат 20—60 мг гесперидина для апельсина, 8—46 мг для мандарина, 4—41 мг для лимона и 2—17 для грейпфрута. Цитрусовые флаведо (цветной внешний слой кожуры) и альбедо (мягкая белая срединная часть) содержат большее количество гесперидина по сравнению с соком, выжатым вручную [38]. Гесперидином также богаты коммерческие соки, отжатые с компонентами кожуры. Помимо цитрусовых гесперидин обнаружен также в некоторых видах мяты (Mentha) и зеленом чае [39, 40]. Следует отметить, что гесперетин, агликоновая форма гесперидина, встречается в природе реже, чем его гликозиды.
Рис. Химическая структура гесперидина.
После перорального приема гесперидин гидролизуется микробными рамнозидазами кишечника в тонком кишечнике и главным образом в толстом кишечнике в гесперетин, а затем превращается в глюкурониды в толстом кишечнике. Метаболиты гесперидина, которые можно обнаружить в плазме крови уже через 3 ч после приема апельсинового сока, представляют собой сульфаты гесперетина (гесперетин-7-О-глюкуронид и гесперетин-3-О-глюкуронид) [41]. Другие диглюкурониды и сульфоглюкурониды гесперетина также выявляются в плазме крови человека в качестве второстепенных компонентов после приема апельсинового сока [42, 43]. В моче человека после употребления апельсинового сока были обнаружены аналогичные метаболиты, в частности гесперетин-7-О-глюкуронид, гесперетин-3-О-глюкуронид, два гесперетин-сульфоглюкуронида и гесперетина сульфат [41]. Ферменты, необходимые для гидролиза рамнозы, не экспрессируются в тонком кишечнике. Этот факт отразился в очень незначительном гидролизе или абсорбции, наблюдаемой после прямой перфузии гесперетин-7-орутинозида, при этом для кишечного перфузата степень извлечения составила примерно 80%. Помимо этого, в крови не наблюдалось метаболитов гесперетина, а в моче обнаруживались лишь следы таковых [44]. Другие исследования показали, что гесперетин-7-О-рутинозид у здоровых мужчин давал интактные метаболиты гесперетина в количествах, соответствующих 14% дозы в моче, тогда как агликон — 3,3% [45, 46]. Результаты исследования питания с включением богатого полифенолом напитка, в котором проводили сравнение пациентов с илеостомой и здоровых добровольцев, показали, что значительные количества гесперетин-7-О-рутинозида проходят из тонкого в толстый кишечник, где после расщепления фрагмента рутинозы гесперетин подвергается метаболизму фазы II и всасывается в воротную вену в виде сульфатированных и глюкуронидных конъюгатов [47]. Действие микробиоты толстой кишки приводит к расщеплению основных структур флавоноида, что приводит к образованию конъюгированных форм феруловой и м-кумаровой кислот, фенилпропионовой кислоты, бензойной кислоты, гиппуровой кислоты и пр. [48]. Эти низкомолекулярные соединения попадают в кровеносную систему, где некоторые из них могут подвергаться дополнительному метаболизму в печени и почках перед почечной экскрецией [49].
Биологические и фармакологические свойства гесперидина были изучены на предмет его антиоксидантных, гиполипидемических, противовоспалительных, противораковых, противовирусных эффектов и защитных свойств в отношении сердечно-сосудистых, а также нейродегенеративных заболеваний.
Показано, что гесперидин подавляет целый ряд регулирующих механизмов, начиная с ядерного транскрипционного фактора (NF-κB), запускающего весь каскад воспалительных реакций, подавляет экспрессию индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в месте воспалительной реакции, подавляет провоспалительную циклооксигеназу типа 2 (ЦОГ-2) и снижает экспрессию провоспалительных киназ MAPK (митоген-активируемых протеинкиназ). Доминирующее клиническое значение имеет подавление ЦОГ-2, фермента, синтезирующего сосудорасширяющие провоспалительные простагландины, которые помимо активации инфламмасомы также активируют болевые стимулы. Последующее снижение уровня молекул острой фазы, в частности С-реактивного белка, приводит к подавлению воспаления на многих уровнях [50—53]. Достоверность этих наблюдений с участием пациентов подтверждена клиническими исследованиями, проведенными на здоровой популяции, а также на субпопуляциях, в которых были активированы молекулы острой фазы [35]. Доказательства того, что исследователи наблюдали действительно эффект гесперидина, были представлены в работе [36], где изменения в изучаемых воспалительных цитокинах значительно коррелировали с уровнем гесперидина в плазме крови. Следовательно, можно сделать вывод, что гесперидин обладает собственным эффектом, а именно уменьшает воспалительную реакцию, сопровождающую ремоделирование венозной стенки.
Гесперидин и его метаболит гесперетин могут стимулировать высвобождение холецистокинина, гормона, который регулирует аппетит и используется при лечении ожирения для подавления аппетита. Гесперидин ингибирует гены, участвующие в синтезе жировой ткани, уменьшает выработку адипокинов и других цитокинов, активирующих синтез жировых клеток и воспаление. Дозозависимым образом он положительно влияет на метаболизм липидов и жирных кислот, снижает уровень липопротеинов низкой плотности, очень низкой плотности и значительно увеличивает уровень липопротеинов высокой плотности, а также ингибирует развитие стеатоза печени, замедляет дифференцировку предшественников жировых клеток в адипоциты, стимулирует распад зрелых адипоцитов [54]. В рандомизированном исследовании употребление 178 мг α-глюкозилгесперидина в комбинации с зеленым чаем было ассоциировано со снижением индекса массы тела, уровня триглицеридов и площади висцерального жира, а также процентного содержания жира по сравнению с плацебо [55]. Еще одно двойное слепое параллельное рандомизированное исследование было проведено с участием 40 велосипедистов-любителей, которые были разделены на две равнозначные группы: одна принимала 2S-гесперидин (500 мг в день), а другая — плацебо (500 мг микроцеллюлозы) в течение 8 нед. Для оценки влияния обоих методов лечения на состав тела использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) и антропометрические измерения. Анализ DXA показал снижение процентного содержания жира в организме (на 10,4%; p=0,035) и жировой массы нижних конечностей (на 10,5%; p=0,029) в пользу 2S-гесперидина по сравнению с плацебо. После оценки антропометрических данных зарегистрировано снижение процентного содержания жира в организме (на 3,7%; p=0,006), общего количества жира в организме (на 3,0%; p=0,047) в группе 2S-гесперидина, но не плацебо. Кроме того, отмечено увеличение процентной доли мышечной массы (на 1,0%; p≤0,001) и общей мышечной массы (на 1,7%; p=0,011) после приема 2S-гесперидина [56].
Ожирение считают одним из факторов риска возникновения и прогрессирования ХЗВ [57, 58]. Ряд крупных обсервационных исследований показал, что ожирение повышает риск возникновения ХЗВ в 3,28—3,6 раза [58—60]. Перспективным может оказаться назначение комбинации «гесперидин + диосмин» у больных с ХЗВ и избыточной массой тела. Причем преимущество будут иметь препараты, содержащие стандартизированную дозировку гесперидина, что делает его эффекты в отношении предотвращения набора массы тела и уменьшения площади висцерального жира более предсказуемыми. Ключевым отличием препарата Венарус являются стандартизированные дозировки двух компонентов (гесперидина 10% и диосмина 90%), в связи с чем он может быть предпочтительным для терапии пациентов с ХЗВ и избыточной массой тела.
Ряд исследователей изучали антиоксидантную активность гесперидина которая проявляется главным образом в прямом захвате свободных радикалов или косвенно в ингибировании прооксидантных ферментов, которые участвуют в образовании этих радикалов, а также в хелатировании переходных металлов, которые, в свою очередь, участвуют в реакциях образования АФК [61—63]. Результаты исследований показали, что гесперидин обладает большей потенциальной железохелатирующей активностью по сравнению с дефероксамином, популярным хелатором для лечения хронической перегрузки железом [64]. Антиоксидантная активность гесперидина проявляется также за счет снижения продукции АФК и повышения активности антиоксидантных ферментов, каталазы и супероксиддисмутазы [65, 66]. Следует отметить, что гесперидин проявляет более низкую антиоксидантную активность по сравнению со своей агликоновой формой, как и другие флавоноиды [67]. Кожура цитрусовых продемонстрировала более высокую антиоксидантную способность по сравнению с мякотью ввиду высокого содержания флавоноидов, витамина С и каротиноидов [68]. H. Al-Ashaal и S. El-Sheltawy [69] сообщили, что гесперидин из экстракта апельсиновой корки проявляет умеренную активность в качестве антиоксиданта; его способность достигла 36% в отношении свободнорадикального ДФПГ (2,2-дифенил-1-пикрилгидразила) по сравнению со 100% результатом, полученным для витамина С.
Сердечно-сосудистые защитные эффекты гесперидина выражаются в снижении диастолического артериального давления, уровня глюкозы и различных параметров липидного профиля, уменьшении агрегации тромбоцитов и повышении экспрессии антиоксидантных ферментов [70—73]. В некоторых источниках утверждается, что гесперидин также проявляет кардиопротективный эффект, снижая кардиотоксичность доксорубицина, широко используемого противоопухолевого препарата [74]. R. Rezaee и соавт. [75] обнаружили, что гесперидин оказывает защитное действие в отношении повреждения сердца, вызванного угарным газом, у крыс. Введение гесперидина снижало экспрессию цинк-пальцевого гомеобокса 2, связывающего Е-бокс (ZEB2, фактор транскрипции, который связывается со специфическими областями ДНК), путем повышения экспрессии мРНК-132, что, в свою очередь, способствовало апоптозу и ингибировало пролиферацию клеток немелкоклеточного рака легкого у мышей [76]. Было доказано, что экстракты кожуры цитрусовых, которые могут изменять метаболизм углеводов, белков и жиров, являются перспективным терапевтическим средством при сахарном диабете, характеризующемся дефектами метаболизма инсулина [77—79].
Все больше данных свидетельствует о том, что гесперидин обладает ингибирующим действием в отношении развития нейродегенеративных состояний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона [80—82]. Продемонстрировано участие иммунитета в развитии и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний [81]. Нейропротективный потенциал гесперидина опосредуется улучшением факторов роста нейронов и функций эндогенной антиоксидантной защиты, уменьшением нейровоспалительных и апоптотических путей. Пищевые добавки, содержащие гесперидин, могут значительно улучшить мозговой кровоток, когнитивные функции и память [82]. Несколько исследователей посвятили свои усилия изучению нейрофармакологических механизмов и молекулярной мишени цитрусовых флавоноидов, в том числе гесперидина [80, 82].
Потенциальные противовоспалительные эффекты гесперидина оценивали на предмет его возможного терапевтического применения против различных заболеваний [53, 83—85]. S. Xiao и соавт. [83] использовали его для усиления хондрогенеза мезенхимальных стволовых клеток человека с целью облегчения восстановления хрящевой ткани путем ингибирования воспалительного процесса. Результаты, представленные F. Homayouni и соавт. [84], предполагают, что добавка гесперидина может оказывать противовоспалительное и антигипертензивное действие при сахарном диабете 2-го типа. Повышение противомикробной устойчивости к синтетическим антибиотикам привлекло внимание ученых к использованию встречающихся в природе соединений в качестве эффективных антибактериальных средств [86]. В ряде сообщений было показано, что гесперидин также может действовать против различных патогенных бактерий [86, 87]: напрямую ингибировать рост бактерий или действовать косвенно, модулируя экспрессию факторов вирулентности, при этом оба пути снижают микробную патогенность. Помимо этого, можно найти упоминания о защите от УФ-излучения, заживлении ран и влиянии на функции кожи, а также о радиозащитных свойствах в отношении ионизирующего излучения [88, 89].
Необходимо провести дополнительные клинические исследования, чтобы окончательно связать потенциальное противовоспалительное действие гесперидина с его профилактической и/или терапевтической ролью в отношении заболеваний, связанных с воспалительными процессами. Такие новые исследования должны быть сосредоточены на определении надлежащей дозы, биодоступности, эффективности и безопасности гесперидина.
Заключение
Гесперидин и гесперетин — флавоноиды цитрусовых, обладающие различной биологической активностью. За последнее десятилетие было проведено большое количество исследований по определению молекулярных мишеней и механизмов, лежащих в основе действия данных флавоноидов, а также их метаболитов. Гесперидин продемонстрировал противовоспалительные, антиоксидантные, нейропротективные и противораковые свойства. В клинических исследованиях гесперидин предотвращал набор массы тела, уменьшал площадь висцерального жира, а также процентное содержание жира. Таким образом, применение препарата со стандартизированной дозировкой флавоноидов (Венарус) у пациентов с ХЗВ и избыточной массой тела может быть более предпочтительным.
Участие авторов:
Концепция статьи — И.А. Золотухин, В.И. Головина
Сбор материала и анализ данных — В.И. Головина, В.А. Панфилов
Написание текста — В.И. Головина
Редактирование — И.А. Золотухин
Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке АО «АЛИУМ». Компания не оказывала влияния на интерпретацию данных и подготовку текста. И.А. Золотухин сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компаний АО «АЛИУМ», «Сервье», «Иннотек», «Доминанта Сервис». В.И. Головина сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Сервье».
Conflict of interest. The manuscript was support by the ALIUM JSC Company. This company had no influence on data interpretation and preparation of text. I.A. Zolotukhin received fees for lecture support from the companies JSC ALIUM, Servier, Innotek and Dominanta Service. V.I. Golovina received honoraria for lecture support from the Servier company.