За последнее десятилетие в нашей стране значительно возрос интерес к проблеме легочной гипертензии (ЛГ). С 90-х годов прошлого века за рубежом наметился существенный прогресс в лечении пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Лекарственные препараты так называемой ЛАГ-специфической терапии с начала XXI века обеспечили уверенность российских врачей в возможности реализации современной стратегии медикаментозного лечения, направленной на достижение установленных терапевтических целей.
В отечественной практике с 60—70-х годов ХХ века Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова стал первым научным учреждением, в котором началось интенсивное изучение различных аспектов этой многоликой патологии. История изучения ЛГ в нашей стране связана с проблемами редкого тяжелого заболевания — первичной или, как называют ее в настоящее время, идиопатической ЛГ (ИЛГ). Профессор Н.М. Мухарлямов впервые представил детальную характеристику клинической картины заболевания, описал факторы, провоцирующие возникновение и прогрессирование патологии, определил основные варианты клинического течения [1, 2]. Идеи выдающегося ученого нашли подтверждение в работах учеников и последователей. В частности, высказанная им в 60-е годы ХХ века гипотеза о необходимости проведения антикоагулянтной и дезагрегантной терапии у больных этой категории нашла подтверждение в дальнейших работах [2]. И.Е. Чазова детально описала морфологическую картину ИЛГ, показала поражение всех оболочек сосудистой стенки мелких легочных артерий (ЛА) от интимы до адвентиции, частое вовлечение в патологический процесс мелких вен и венул, формирование тромбозов in situ [3, 4].
В 90-е годы вазоконстрикция стала рассматриваться в качестве одного из важнейших компонентов заболевания [2, 5]. Лекарственная терапия ИЛГ в 70—80-е годы прошлого века включала вазодилататоры, диуретики, антикоагулянты, однако их эффективность была ограничена. Лишь 5—10% больных отвечают на антагонисты кальция [6]. У большинства пациентов отсутствует резерв вазореактивности, и длительность жизни таких пациентов после установления диагноза не превышала 2—5 лет от дебюта клинических симптомов [6].
В настоящее время ИЛГ рассматривается как эталонная форма ЛАГ (группа 1) — патологии мелких ЛА, характеризующейся пролиферативными изменениями сосудистой стенки и выраженным ремоделированием легочного сосудистого русла. Прогрессивное повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) приводит к дисфункции правого желудочка (ПЖ) и смерти больных.
Изучение патогенеза ЛАГ. Современные теории патогенеза ЛАГ рассматривают дисфункцию или повреждение эндотелия в качестве ключевого механизма развития вазоконстрикции и ремоделирования легочных сосудов [2, 7]. Дисфункция эндотелия (ДЭ) приводит к дефициту вазодилатирующих и антипролиферативных веществ (оксид азота NO и простациклин) наряду с повышенной продукцией вазоактивных медиаторов, дающих вазоконстриктивный и пролиферативный эффекты (тромбоксан А2 и эндотелин-1 — ЭТ-1) [2, 3]. При исследовании вазоактивных медиаторов у пациентов с ЛАГ выявлены повышенная продукция тромбоксана и дефицит вазодилататора простациклина [4, 7]. В работе С.Н. Наконечникова и соавт. при исследовании показателей ДЭ выявлено, что у больных ИЛГ уровни тромбоксана В2 (ТхВ2) и ЭТ-1 в периферической крови существенно превышали контрольные значения, в то время как уровни метаболитов простациклина — 6-кето-простагландина F1α и NO — не отличались от контрольных. Авторы рассматривали увеличение продукции простациклина и NO в качестве возможной компенсаторной реакции в ответ на эффекты вазоконстрикторов (ЭТ-1, ТхВ2), а также ангиотензина II (АТII) [8].
У 22 пациентов с ИЛГ по сравнению с группой контроля (10 здоровых добровольцев) анализировались транслегочные концентрации ряда вазоактивных медиаторов. Во время катетеризации правых отделов сердца (КПОС) и левого желудочка (ЛЖ) брали образцы крови из желудочков сердца для изучения транслегочного градиента, отражающего локальное содержание вазоактивных медиаторов в системе легочных сосудов [9]. У больных ИЛГ определяли максимальные концентрации ЭТ-1 и ТхВ2 в крови из ЛЖ по сравнению с их уровнями в ПЖ, что свидетельствует о достоверном увеличении их содержания в легочном кровотоке. Если в физиологических условиях в легких, по-видимому, происходит инактивация ЭТ-1 и ТхВ2, о чем свидетельствуют их более высокие уровни в ПЖ в контроле, то при ИЛГ, вероятно, увеличивается их продукция в легочном сосудистом эндотелии, при этом нельзя исключить нарушение утилизации вазоактивных веществ в легких.
ДЭ является универсальным патогенетическим звеном при ЛАГ, поскольку нарушения вазоактивных медиаторов определяются у больных с различными формами заболевания. Так, уровни ТхВ2 и ЭТ-1 в периферической крови превышали контрольные значения не только в группе ИЛГ, но и при ЛАГ вследствие системной склеродермии (ЛАГ-ССД) или врожденных пороков сердца (ЛАГ-ВПС) [10]. Уровни 6-кето-простагландина F1α у больных с ИЛГ и ЛАГ-ССД не отличались от контрольных. Его содержание у больных с ЛАГ-ВПС было достоверно ниже, чем в контроле. У больных с ЛАГ различной этиологии уровни метаболитов NO находились в пределах контрольных значений. Эти данные согласуются с работой R. Tuder и соавт., которые выявили сниженную экспрессию простациклинсинтазы в мелких ЛА при этой патологии [11]. A. Giaid и соавт. в иммуногистохимических исследованиях показали низкую экспрессию NО-синтазы в легочных сосудах у больных с ИЛГ по сравнению с контролем [12].
Основными патофизиологическими феноменами ЛАГ являются вазоконстрикция, редукция легочного сосудистого русла, снижение эластичности легочных сосудов, их облитерация вследствие тромбоза in situ и пролиферации гладких мышечных клеток (ГМК) [2, 6, 10]. Процессы вазоконстрикции связаны с дисбалансом вазоактивных медиаторов и дисфункцией калиевых каналов ГМК. ИЛГ в отличие от других форм ЛАГ характеризуется значительным повышением уровней ТхВ2, ЭТ-1 в отсутствие клинически значимых отклонений вазодилататоров, т. е. при нормальных значениях уровней вазодилатирующих медиаторов.
При изучении состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), по нашим данным, имеется значительное повышение уровня АТII не только при ИЛГ, но при ассоциированных формах (ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС) [10, 13]. Это согласуется с результатами экспериментальных и клинических работ, в которых показано, что продукция АТII увеличивается в легких при различных формах ЛАГ [14]. В группе ИЛГ наблюдалось достоверное повышение концентрации альдостерона по сравнению с контролем, а также с группами ЛАГ на фоне ССД и ВПС. Активность ренина плазмы у больных с ЛАГ в среднем не превышала контрольных значений. У больных с ЛАГ различной этиологии активность РААС возрастала по мере усугубления функциональных нарушений [10, 13]. Эти результаты подчеркивают роль главного эффектора РААС — мощного вазоконстриктора АТII, длительное действие которого связано с нарушением структуры сосудистой стенки, повышением сосудистого тонуса и формированием ремоделирования сосудов при ЛАГ [15]. При гипоксической ЛГ обнаруживаются существенно повышенные уровни АТII — главного вазоактивного компонента РААС, который, возможно, усиливает вазоконстрикцию легочных сосудов в условиях гипоксемии.
При изучении коагулологических параметров у больных с различными формами ЛАГ, по данным Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, некоторое повышение уровня фибриногена отмечено в периферической крови у больных с ИЛГ, ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС [10]. При этом достоверных различий между группами не выявлено, а максимальные уровни фибриногена отмечались в группе ЛАГ-ВПС. Уровни D-димера находились в пределах нормы и не различались между группами. При изучении показателей противосвертывающей системы уровни протеина С и антитромбина III были достоверно ниже, чем в контроле, исключительно в группе ИЛГ. В группах ЛАГ на фоне ССД или ВПС уровни протеина С и антитромбина III не отличались от контрольных значений и были достоверно выше, чем у больных ИЛГ [10].
Иммунопатологические и провоспалительные процессы играют важную роль при ИЛГ и составляют сложную сеть взаимодействий, включающую клеточные элементы, провоспалительные цитокины, хемокины и факторы роста [8, 16]. В периферической крови у пациентов с ИЛГ отмечаются повышенные уровни MIP1a и молекул адгезии sVCAM не только по сравнению с контролем, но и с уровнями у больных ЛГ вследствие хронической обструктивной болезни легких [17]. У пациентов с ИЛГ наблюдались наиболее высокие уровни фракталкина, который относится к факторам, приводящим к пролиферации эндотелиальных клеток и ГМК ЛА [18]. Продукция лиганда фракталкина — CX3CL1 приводит к притоку лимфоцитов и моноцитов, которые продуцируют большое количество провоспалительных интерлейкинов (IL). Показано, что в зависимости от концентрации фракталкина клетки иммунной системы по-разному реагируют на стимуляцию [8, 19].
В Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова изучалось состояние системы цитокинов у больных ИЛГ по сравнению с таковым у пациентов с ЛАГ-ССД [10]. Уровни IL-1β у больных с ИЛГ в среднем существенно превышали значения в группе ЛАГ-ССД. При ЛАГ-ССД только у 14,2% больных в отличие от 33% больных с ИЛГ уровни IL-1β были выше, чем в контроле. В ряде работ у больных ИЛГ также выявлялось повышение содержания этого IL, ответственного за активацию лимфоцитов и нейтрофилов, индукцию хемотаксиса макрофагов. IL-1β снижает активность цАМФ в ГМК ЛА, индуцируя циклооксигеназу-2 и высвобождение простаноидов, которые участвуют в каскаде воспалительных реакций [17]. Содержание IL-6 исходно было повышено по сравнению с контролем в обеих группах больных, при этом имелась тенденция к более высокому уровню IL-6 в группе ИЛГ. В экспериментальных работах показано, что повышение уровня IL-6 влияет на экспрессию гена BMPR2, что указывает на ассоциацию генетических и воспалительных факторов в патогенезе ЛАГ [11].
Содержание IL-8 и IL-10 в группе ЛАГ-ССД в отличие от группы ИЛГ достоверно превышало контрольные значения [10]. Хемоаттрактант IL-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, вызывает миграцию клеток и рассматривается как активный участник острой воспалительной реакции. Это может объяснить заинтересованность данного IL у больных с ССД.
Уровень интерферона у больных обеих групп не различался. Роль этого плейотропного цитокина, который активирует макрофаги, усиливает взаимодействие иммунных Т-лимфоцитов с нелимфоидными клетками, при ЛАГ мало изучена. На основании данных литературы можно предположить, что его дефицит влияет на воспалительный компонент патогенеза заболевания [8]. Содержание MIP1a и молекул адгезии у больных с ЛАГ различной этиологии было повышено, в то время как уровни TNFα были достоверно выше в группе ИЛГ [10].
Таким образом, дисбаланс между тромботическими, митогенными, провоспалительными, вазоконстриктивными факторами и механизмами обратного действия — антикоагулянтными, антимитогенными, вазодилатирующими, способствует вазоконстрикции, тромбозам, пролиферативным и воспалительным изменениям в легочном микроциркуляторном русле [4]. Секреция вазоактивных медиаторов выраженного вазоконстрикторного действия способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя состояние легочного сосудистого русла из обычного антикоагулянтного (вследствие освобождения простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена) в прокоагулянтное. В результате образуется порочный круг: повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, прогрессированию обструкции и облитерации сосудов. Развитие и прогрессирование патологических обструктивных процессов в легочных сосудах приводит к повышению ЛСС и давления в ЛА, перегрузке и декомпенсации ПЖ [3, 4, 6]. Функция П.Ж. является главной детерминантой функциональной способности и прогноза у больных с ИЛГ [6]. В то время как гипертрофия и дилатация ПЖ формируются за счет увеличения посленагрузки при повышении ЛСС, адекватность компенсаторного ответа ПЖ, т. е. поддержание ударного объема, весьма индивидуальна.
Наследственный аспект патологии. С 2003 г. термин «идиопатическая легочная гипертензия» объединяет только спорадические случаи заболевания [3]. Семейные формы ЛАГ и случаи с доказанными генетическими нарушениями в клинической классификации объединяются в рубрике «наследуемая ЛАГ». Генетические исследования показали, что почти 70% пациентов с семейной формой ЛАГ и 10—20% пациентов со спорадической формой ИЛГ имеют гетерозиготные мутации в гене рецептора 2-го типа белка костного морфогенеза (bone morphogenetic protein receptor type 2 — BMPR2) [20]. BMPR2 является рецептором белков суперсемейства трансформирующего β-фактор роста (transforming growth factor superfamily — TGF-β) таких, как активин, ингибин, факторы роста и дифференцировки. Взаимодействие BMPR2 с лигандом приводит к запуску каскада системы Smad, которая служит модулятором транскрипции некоторых генов [21]. Кроме того, BMP-сигналинг влияет на пролиферацию, апоптоз и миграцию эндотелиальных клеток и ГМК. Мутации в гене BMPR2, состоящего из 13 экзонных участков, могут влиять на различные функции рецептора, такие как лигандсвязывающая функция, механизм сигнализации и взаимодействие рецептора с цитоскелетом [22].
А.Ю. Постнов и соавт. при таргетном секвенировании на платформе секвенатора GS Junior (454/Roche), с выравниванием прочтений на референсную последовательность генома человека GRCh37/hg19, провели секвенирование ДНК у 45 пациентов с ИЛГ и 3 пациентов с семейным анамнезом ЛАГ методом направленного отбора генов NimbleGen Sequence Capture на базе системы GS Junior Titanium («Roche»). У 19 пациентов были выявлены 8 нуклеотидных вариантов в кодирующей части гена, из них ранее не описаны 2 варианта нуклеотидных последовательностей. Три нуклеотидных варианта являются патогенными и приводят к образованию стоп-кодонов W13*, R147*, Q450* (нонсенс-вариант). Два нуклеотидных варианта меняют аминокислотную последовательность белка Y407C и S775N (миссенс-вариант). Три нуклеотидных варианта L200L, E768E и R937R не приводят к замене аминокислоты и характеризуются как доброкачественные или вероятно доброкачественные. Все обнаруженные варианты находились в 1, 4, 5, 9, 10 и 12-м экзонах гена BMPR2. К настоящему времени найдено несколько сотен вариантов последовательности нуклеотидов в интронах гена, многие из которых не встречались у лиц контрольной группы и не описаны в базах данных. Вопрос об их патогенности нуждается в дальнейшем изучении. Важно расширить поиск генетических нарушений, обследовать прямых родственников пациентов для выявления найденных вариантов последовательности гена и возможных признаков ЛАГ.
Известно, что после перенесенного эпизода острой тромбоэмболии системы ЛА (ТЭЛА) у 0,1—9,1% пациентов развивается хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ) [23]. Выявлены факторы риска развития венозных тромбоэмболий: дефицит антитромбина, мутация в гене протромбина (G20210A), дефицит протеинов С и S, мутация в гене фактора V (Leiden), повышенное содержание VIII, IX, XI факторов, наличие антител к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта. Мутации в гене фактора V (Leiden) и гене протромбина (G20210A) наиболее часто ассоциируются с основными генетическими тромбофилиями, характеризующимися повышением прокоагулянтной активности крови. Мутация в гене протромбина (G20210A) ассоциируется с повышением уровня в плазме тромбина, что приводит в случае гетерозиготной мутации к повышению риска развития венозных тромбозов. Высокое содержание VIII фактора при ХТЭЛГ генетически детерминировано и не является следствием ДЭ, как при ИЛГ. А.Ю. Постнов и соавт. у 25 пациентов с ИЛГ, 18 с ХТЭЛГ и 40 здоровых добровольцев провели ДНК-диагностику генов, кодирующих белки свертывающей системы крови: гена протромбина G20210A, коагуляционного фактора V (Leiden) G1691A R506Q; гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, промоторный регион 4G/5G; гена фактора свертываемости FXIII V34L; гена тромбоцитарного гликопротеина GPIIIa L33P; гена гемохроматоза HFE C282Y; гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) C677T; гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) A1298C; гена β-фибриногена, позиция G854A, гена β-фибриногена, позиция G455A; гена β-фибриногена, позиция G249T. Предварительный анализ данных позволяет предположить роль полиморфизма в гене протромбина, фактора V (Leiden) и β-фибриногена в предрасположенности к возникновению хронической ТЭЛА. Окончательные выводы о возможной роли этих изменений в возникновении тромбоэмболического синдрома будут сделаны в ближайшее время в результате анализа данных увеличенной выборки.
Диагностика. Еще десятилетие назад считалось, что ИЛГ характеризуется быстро прогрессирующим течением, и медиана продолжительности жизни больных с момента диагностики заболевания составляла 2,8 года [3, 10]. Наличие признаков декомпенсации ПЖ — повышенное давление в правом предсердии, низкий сердечный выброс — ассоциируется с худшим прогнозом у больных ИЛГ как во взрослой, так и в детской популяции [4]. Появление новых подходов к лечению больных, внедрение в клиническую практику новых препаратов ЛАГ- специфической терапии делает современный взгляд на прогноз у пациентов более оптимистичным [3, 4, 6, 24]. Однако чрезвычайно большое значение имеют своевременная диагностика ЛАГ и раннее начало терапии. Часто у практикующих врачей возникают сложности в решении диагностических задач, что обусловлено редкостью патологии и ограниченным опытом ведения больных этой категории.
Спектр клинических симптомов при ЛГ, включающий одышку, слабость, повышенную утомляемость, боли в области сердца, головокружения и синкопальные состояния, обусловлен главным образом двумя основными причинами — нарушенным транспортом кислорода и сниженным сердечным выбросом [2, 3]. З.С. Валиевой разработан опросник для скринингового обследования пациентов с ЛГ, включающий 7 разделов — клинические симптомы, данные физического обследования, анамнестические сведения, наличие заболеваний, ассоциированных с ЛАГ; наличие признаков ЛГ по данным электрокардиографии, рентгенографии органов грудной клетки, эхокардиографии (ЭхоКГ) [25].
Структура опросника для больных с подозрением на наличие ЛГ
1. Клинические симптомы:
— одышка на высоте физической нагрузки или в покое;
— повышенная утомляемость;
— сердцебиение;
— головокружение;
— обмороки;
— боли в грудной клетке;
— кашель или кровохарканье;
— отеки голеней и стоп.
2. Данные физического обследования:
— акцент (расщепление) II тона над ЛА/шумы/ритм галопа;
— цианоз — центральный/периферический;
— признаки ПЖ декомпенсации;
— расширение/пульсация шейных вен;
— асцит/гепатомегалия/иктеричность склер;
— периферические отеки;
— признаки, указывающие на возможную причину ЛГ;
— выраженный гепатоюгулярный рефлюкс (поражения левых отделов сердца);
— телеангиэктазии/склеродактилия/кожные проявления (диффузные заболевания соединительной ткани — ДЗСТ);
— хрипы в легких (интерстициальные болезни легких, хроническая обструктивная болезнь легких — ХОБЛ, поражения левых отделов сердца);
— признаки тромбозов вен нижних конечностей или перенесенная ТЭЛА.
3. Анамнестические сведения:
— наличие ЛГ у родственников;
— случаи внезапной смерти по неустановленной причине;
— прием лекарственных препаратов (аноректики, гормональные контрацептивы, амфетамины, кокаин, химиотерапия);
— появление симптомов в период беременности, после родов или аборта;
— появление симптомов после ОРВИ или пневмонии;
— появление симптомов после стресса или чрезмерной физической нагрузки;
4. Наличие заболеваний, ассоциированных с ЛГ:
— ВИЧ-инфекция;
— портальная гипертензия;
— ДЗСТ;
— врожденные системно-легочные шунты;
— саркоидоз;
— заболевания щитовидной железы;
— заболевания крови (состояние после спленэктомии, серповидно-клеточная анемия, β-талассемия, хронические миелопролиферативные заболевания);
— редкие генетические заболевания или болезни обмена (болезнь Гоше, болезнь Фон Гьерка, наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Ослера—Вебера).
5. Наличие признаков ЛГ по данным ЭКГ.
6. Наличие признаков ЛГ по данным рентгенографии органов грудной клетки.
7. При подозрении на наличие ЛГ проведение ЭхоКГ:
— возможный диагноз ЛГ:
скорость трикуспидальной регургитации <2,8 м/c + СДЛА <36 мм рт.ст. + наличие дополнительных эхокардиографических признаков ЛГ.
— высоковероятный диагноз ЛГ:
скорость трикуспидальной регургитации 2,9—3,4 м/c + СДЛА 37—50 мм рт.ст. + наличие или отсутствие дополнительных эхокардиографических признаков ЛГ.
Наличие у больного указанного в опроснике симптома или признака соответствует 1 баллу. Все указанные разделы опросника заполняются врачом. При сумме баллов <5 имеется высокая вероятность, что ЛГ отсутствует, направление в экспертный стационар нерационально. Дорогостоящее обследование для исключения ЛГ проводить не следует. Требуется исключение других причин развития симптоматики.
При сумме баллов 5—10 вероятность диагноза ЛГ умеренная, желательно направить больного на дополнительное обследование в экспертный стационар.
При сумме баллов ≥11 в связи с высокой вероятностью диагноза ЛГ рекомендуется срочное направление больного на дополнительное обследование в экспертный стационар. Дальнейшим шагом в обследовании больных этой категории является КПОС для определения гемодинамических критериев ЛГ.
В 2016 г. скрининговый опросник стал доступным в виде мобильного приложения «Скрининг ЛГ» на всех мобильных устройствах: iPhone/iPad, Android, Windows Phone. С помощью мобильного приложения врач первичного звена сможет быстро рассчитать суммарный балл, определяющий вероятность наличия у пациента Л.Г. Внедрение мобильного приложения со скрининговым опросником в клиническую практику на уровне первичного звена должно способствовать улучшению выявляемости ЛГ на ранних стадиях заболевания, что служит залогом успешного лечения больных.
Для совершенствования диагностики у пациентов с ЛГ различной этиологии и тяжести течения за последние годы нами изучены и предложены для практического применения новые информативные методы диагностики. «Золотым стандартом» скринингового обследования больных является трансторакальная ЭхоКГ, которая позволяет оценить степень ЛГ и состояние ПЖ, провести дифференциально-диагностический поиск [4, 6]. Впервые с помощью современных технологий ЭхоКГ проведен сравнительный анализ структурно-функционального состояния и взаимосвязи правых и левых отделов сердца у больных с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ [26]. В результате исследования выявлены сходные изменения структурно-функционального состояния правых и левых отделов сердца, их взаимосвязи у больных с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ при сопоставимой степени Л.Г. Для оценки систолической функции ПЖ рекомендовано использовать показатель систолической экскурсии кольца трикуспидального клапана TAPSE в качестве наиболее простого и информативного параметра, имеющего тесную корреляцию с фракцией выброса ПЖ по данным 3D-ЭхоКГ. Для оценки систолической функции ЛЖ у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ рекомендуется использовать показатели ударного объема и сердечного выброса, поскольку у пациентов данной категории показатель фракции выброса ЛЖ является неинформативным.
При прогрессировании ЛГ нарушается функция не только ПЖ, но и ЛЖ. В этом аспекте особый интерес представляет изучение сердечно-сосудистого сопряжения (ССС), под которым понимают взаимодействие желудочков сердца с артериальной системой. Большинство исследований в англоязычной литературе описывают взаимодействие ЛЖ и сосудов большого круга кровообращения — БКК (ventricular-vascular coupling или arterial-ventricular interaction) [27]. Проблема ССС у пациентов с ЛГ мало изучена, имеется очевидный дефицит исследований, посвященных особенностям взаимодействия желудочков сердца при ЛГ различной этиологии.
А.А. Белевская и соавт. продемонстрировали, что показатели ССС ПЖ и ЛА, ЛЖ и аорты с определением эффективной жесткости артерий (Ea) и конечной систолической жесткости (Es) желудочков могут быть использованы для детальной оценки функционального состояния пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ. С помощью корреляционного анализа установлено, что увеличение жесткости ЛЖ у пациентов с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ отражает ухудшение систолической функции ПЖ, а также динамику дилатации правых камер сердца.
Впервые выполнен сравнительный анализ эластических свойств Л.А. Показатель деформации ЛА рекомендуется использовать для оценки эластических свойств ЛА как наиболее простой и информативный параметр, имеющий тесные корреляции с параметрами систолической функции ПЖ и другими показателями эластических свойств Л.А. Повышение ССС ПЖ и ЛА достигали наибольшей выраженности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III—IV функционального класса (ФК) вне зависимости от этиологии ЛГ и сопровождались увеличением жесткости ЛА.
При сопоставлении рассчитанной величины с данными КПОС по методу Бленда—Альтмана показана высокая надежность данных ЭхоКГ в расчете ключевых показателей гемодинамики, таких как среднее давление в ЛА и ЛСС.
КПОС остается «золотым стандартом» диагностики ЛГ и ЛАГ, проводится в экспертных центрах для исключения дисфункции ЛЖ или системно-легочных шунтов, измерения ключевых гемодинамических параметров, определяющих прогноз у больных, проведения острых фармакологических проб [4, 24]. КПОС у больных с ЛАГ необходима для подтверждения диагноза, оценки тяжести состояния, решения вопроса о выборе и оценке эффективности патогенетической терапии, для подтверждения клинического ухудшения, оценки эффективности лечения и назначении комбинированной терапии. Ценность КПОС трудно переоценить у больных с ВПС для решения вопроса об операбельности. У пациентов с ХТЭЛГ инвазивный протокол включает КПОС и селективную ангиопульмонографию, что требуется для подтверждения диагноза и решения вопроса об операбельности [23]. У больных с ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца или легких КПОС обычно проводится при решении вопроса о трансплантации, у больных с подозрением на наличие ЛГ при патологии левых отделов сердца или легких — в плане дифференциально-диагностического поиска для решения вопроса о тактике лечения [4, 24]. В Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова впервые в отечественной практике в протокол КПОС была включена оценка изменений характеристик легочного кровотока и структуры стенки ЛА до начала лечения и в результате длительной специфической терапии с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования.
Детально изучены диагностические возможности гибридного прибора однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ)/компьютерной томографии (КТ) у пациентов с Л.Г. Отработаны оптимальные технические параметры записи исследования легких, разработаны практические рекомендации по использованию метода при ЛГ [28]. Для дифференциальной диагностики ЛГ и установления ХТЭЛГ следует проводить ОФЭКТ/КТ легких с применением отработанных оптимальных технических параметров записи исследования. Для оценки выраженности вентиляционных нарушений внедрена ингаляционная пульмоносцинтиграфия с 99mTc-ДТПА. Впервые успешно внедрен новый метод обработки данных перфузионной ОФЭКТ миокарда с 99mTc-МИБИ, что позволило количественно оценить нарушения перфузии и функции миокарда ЛЖ и ПЖ у пациентов с ИЛГ [28].
cубтракционная КТ-ангиопульмонография позволяет провести комплексную диагностику состояния сосудистого русла, паренхимы и перфузии легких у больных ХТЭЛГ. На компьютерном томографе Aquilion ONE 640 VISION Edition (Toshiba Medical Systems) с 320 рядами детекторов были обследованы 45 пациентов с верифицированным диагнозом. Оценка дефекта перфузии в представленном исследовании выполнялась с использованием нового программного обеспечения, позволяющего совмещать контрастные и бесконтрастные изображения методом субтракции [29]. Анализ КТ-данных включал визуальную оценку состояния сосудистого русла и паренхимы легких, а также количественную оценку с возможностью построения перфузионных карт, полуавтоматического определения индекса обструкции и индекса перфузионных нарушений. При сопоставлении индекса обструкции с индексом перфузионных нарушений обнаружена статистически значимая корреляция (r Пирсона 0,56; p=0,0065) [29]. Однако взаимосвязей среднего давления в ЛА и сосудисто-перфузионных показателей (индекс обструкции и индекс перфузионных нарушений), а также сосудисто-перфузионных показателей и расстояния, пройденного в тексте с 6-минутной ходьбой (ТШХ), выявлено не было. КТ-ангиопульмонографии с оценкой легочной перфузии в рамках одного исследования внедрена в клиническую практику, она позволяет оценить выраженность сосудистого поражения и перфузионных нарушений, а также определить эффективность лечения у больных ХТЭЛГ [29].
Впервые проведен сравнительный анализ вазомоторной функции эндотелия сосудов различного калибра с оценкой функционального состояния механизмов регуляции кровотока в системе БКК. По данным лазерной допплеровской флоуметрии кожи обнаружено, что для больных с различными формами ЛГ характерны повышенная констрикторная активность микрососудов БКК на ряд сосудосуживающих стимулов. Выявлены маркеры нарушений микроциркуляторного кровотока, которые можно применять для оценки тяжести клинического течения ИЛГ: повышенная констрикторная готовность вследствие активации симпатической нервной системы при дыхательной пробе [30]. У пациентов с ИЛГ на отсутствие резерва вазореактивности указывает повышение констрикторной активности вследствие активации симпатической части вегетативной нервной системы при дыхательной пробе и удлинение времени развития максимальной дилатации при постокклюзионной реактивной гиперемии по данным лазерной допплеровской флоуметрии кожи. По данным капилляроскопии размер перикапиллярной зоны более 140 мкм можно предложить в качестве патогномоничного признака наличия у пациентов ЛАГ, ассоциированной с ДЗСТ.
У каждого больного с ЛГ проводятся функциональные тесты (ТШХ, кардиопульмональный теcт). Последний дает возможность оценить вентиляцию и газообмен во время дозированной физической нагрузки (индекс максимального потребления кислорода, анаэробный порог), вносит существенный вклад в оценку риска у больных ЛАГ [31].
Национальный регистр пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. В Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова имеется многолетний опыт наблюдения за пациентами с ИЛГ. За последние 10 лет когорты пациентов с идиопатической ЛГ пополняются группами с ассоциированными формами ЛАГ — ХТЭЛГ, ЛГ установленной этиологии, в том числе сочетанной. Начиная с 2012 г., ведется национальный регистр пациентов ЛАГ и ХТЭЛГ в электронной версии на базе 9 российских экспертных центров во главе с Институтом клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (www.pul-hyp.medibase.ru) [32].
Всего зарегистрированы более 700 больных ЛГ разной этиологии, из них 72% с ЛАГ, 23% с ХТЭЛГ, 5% другие формы ЛГ. В сравнительном аспекте анализируются основные характеристики различных групп пациентов с ЛАГ — ИЛГ, ЛАГ вследствие ВПС, ДЗСТ и др. Полученные результаты позволяют описать фенотипы пациентов с ЛАГ на основании комплексной оценки демографических, клинических, гемодинамических, функциональных и лабораторных характеристик, профиля сопутствующей патологии.
Показано, что среди пациентов с ЛАГ 42% имеют ИЛГ, 28% — ЛАГ, ассоциированную с ВПС, 16% — ЛАГ, ассоциированную с ДЗСТ. У 192 больных с ЛАГ от момента появления первых жалоб до первого обращения к врачу проходило около 3,4 мес (0,3—20,6 мес), еще 2,3 мес (0,3—15,8 мес) требовалось для установления диагноза [32]. На момент установления диагноза у 10,4% больных имелась ХСН I ФК по классификации ВОЗ, у 39,6% — II ФК, у 37,3% — III ФК, у 12,7% — IV Ф.К. Средний Ф.К. у больных на момент включения в регистр составил 2,5±0,8.
При ретроспективном анализе данных за 1991—2010 гг. показано, что больные с диагнозом ИЛГ, установленным после 2000 г., достоверно моложе (31,2±15,9 года) по сравнению с группой пациентов с диагнозом, верифицированным в 1991—2000 гг. [10]. Женщины составляют 86,5%, причем это преобладание в последние годы стало более отчетливым: соотношение женщины/мужчины заметно увеличилось с 4,4:1 до 6,5:1. При сопоставлении возрастных групп ИЛГ в 40% случаев диагноз устанавливался в возрасте 21 года—30 лет.
По данным Российского регистра, в дебюте ЛАГ у пациентов наиболее часто отмечались одышка (85%), слабость и утомляемость (38%) и сердцебиение (22%). У 13% больных одним из первых симптомов заболевания были периферические отеки [32]. К моменту установления диагноза у больных ЛАГ наблюдалось почти двукратное увеличение частоты жалоб на слабость (с 38 до 62%), сердцебиение (с 22 до 44%), кашель (с 15 до 28%), боли в грудной клетке (с 14 до 30%). Доля пациентов, имеющих признаки ХСН, составила 37%.
По данным сравнительного анализа данных 55 неоперабельных больных ХТЭЛГ и 34 операбельных пациентов в возрасте 53±14 лет, острая ТЭЛА в анамнезе наблюдалась у 65% пациентов [33]. Период после последнего эпизода ТЭЛА до установления ХТЭЛГ составлял 14 мес (4,2—36,7 мес). В группе неоперабельных больных у 55% отмечались более частые, рецидивирующие эпизоды ТЭЛА и тромбозы глубоких вен голеней в анамнезе. К моменту установления диагноза у 39% пациентов имелась ХСН III ФК, у 29% —IV Ф.К. Важно подчеркнуть, что ФК III—IV (ВОЗ) на момент установления диагноза ИЛГ отмечается лишь у 39% больных. Симптомы ХСН (20%), хронические обструктивные заболевания легких (7%), ДЗСТ (9%) отмечались чаще в группе неоперабельных больных. В качестве критериев неоперабельности наиболее часто выступала дистальная васкулопатия со значительным повышением ЛСС (>2000 дин·с·см–5) — у 53% пациентов. Таким образом, у большинства неоперабельных пациентов имелись более низкий ФК (ВОЗ), выраженные гемодинамические нарушения, тяжелые сопутствующие заболевания.
В настоящее время осуществляется модернизация платформы регистра в связи с потребностью в расширении исследовательских возможностей — переход на новую платформу с более высокой производительностью и быстродействием при сохранении ключевых функциональных преимуществ (возможность удаленной многопользовательской работы без установки дистрибутива, внесение информации о неограниченном количестве пациентов, экспорт данных, своевременное резервное копирование, защита данных), значительно расширен функционал системы. Доступ осуществляется через интернет с использованием индивидуального логина и пароля.
Достоинствами новой платформы являются возможность хранения данных на сервере, что повышает ее надежность. Пользователи не привязаны к локальному компьютеру, допускается неограниченное количество пользователей, не требуется установки драйверов. В меню суммируются общие сведения о числе пациентов с указанными диагнозами и детализированные данные о диагностике и терапии, имеется календарь, который позволяет представить как динамику общего состояния пациента в течение периода наблюдения, так и ход лечения с высокой степенью его детализации. В рубрике «события» су