Социально-экономическое бремя впервые выявленной легочной артериальной гипертензии и влияние ранней инициации патогенетической терапии на затраты по данным реальной клинической практики в России

Введение

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это группа прогрессирующих жизнеугрожающих заболеваний, характеризующихся повышением уровня давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти пациентов [1, 2]. Клинически ЛАГ классифицируется как идиопатическая, наследуемая, ассоциированная с приемом лекарств и токсинов, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани, инфицированием вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), врожденными пороками сердца, портальной гипертензией, шистосомозом, ЛАГ с признаками поражения легочных вен/капилляров (легочная вено-окклюзионная болезнь/легочный капиллярный гемангиоматоз) [1]. ЛАГ является редким заболеванием, ее истинная распространенность в общей популяции неизвестна. Согласно опубликованному в 2021 г. систематическому обзору, заболеваемость ЛАГ варьирует от 1,5 до 32 случаев на 1 млн населения, а распространенность составляет от 12,4 до 268 [3]. Для редких заболеваний, таких как ЛАГ, регистры предоставляют важную информацию об эпидемиологии, начальных характеристиках популяции и исходах заболевания [4], однако мощности российских регистров недостаточно для оценки заболеваемости и распространенности ЛАГ в России [5, 6].

Специфического лечения ЛАГ длительное время не существовало, однако для лечения данной категории пациентов в настоящее время используется множество различных препаратов. В России по показанию «лечение пациентов с ЛАГ» одобрены силденафил, мацитентан, бозентан, амбризентан, илопрост, риоцигуат, селексипаг [7], эти препараты являются дорогостоящими, их необходимо принимать пожизненно. Например, по данным исследования В.Г. Серпик и Е.Е. Арининой, в 2016 г. в России затраты на лечение 1 пациента с ЛАГ в течение 1 года независимо от функционального класса (ФК), ассоциированные с применением амбризентана и бозентана, составили 1 585 649 и 2 488 878 руб. соответственно [8].

На сегодняшний день в России существуют трудности с лекарственным обеспечением пациентов с ЛАГ. Только идиопатическая ЛАГ включена в Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности¹, что гарантирует пациентам с этой формой ЛАГ лекарственное обеспечение за счет бюджета субъекта Российской Федерации, пациенты с другими формами ЛАГ могут рассчитывать на получение ЛАГ-специфической терапии только в случае инвалидности. Такое правовое несоответствие приводит к дисбалансу в доступности патогенетической терапии у разных групп пациентов с ЛАГ в нашей стране, что в свою очередь может привести не только к клиническому ухудшению, но и к увеличению затрат на лечение пациента.

Ввиду дорогостоящего лечения пациентов с ЛАГ обеспечение доступности медицинской помощи при постоянно растущей стоимости лекарственных препаратов, медицинских изделий и технологий должно быть основано на рациональном использовании средств, при этом не всегда увеличение расходов на здравоохранение способствует значительному улучшению качества медицинской помощи [9, 10]. Оценка бремени заболевания и анализ стоимости заболевания (cost of illness — COI) являются основными методами экономической оценки и источником информации для организаторов здравоохранения об экономическом ущербе, обусловленном заболеванием, однако методика не предполагает сравнения эффективности медицинских вмешательств [11, 12]. Исследования по оценке социально-экономического бремени болезни позволяют характеризовать социальные последствия заболевания (заболеваемость, распространенность, уровень инвалидности и т.д.), а также рассчитать экономические исходы (потери валового внутреннего продукта, затраты на медицинскую помощь, выплаты по инвалидности и пр.) [13, 14].

В настоящее время в России существует дефицит опубликованных работ, посвященных оценке экономического бремени ЛАГ и других форм легочной гипертензии. При поиске в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, Российский индекс научного цитирования нам не удалось найти работ, посвященных стоимости заболевания ЛАГ, и обнаружена 1 публикация, посвященная стоимости хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) [15].

Цель исследования — оценить использование ресурсов здравоохранения и социально-экономическое бремя заболевания у пациентов с впервые выявленной ЛАГ до верификации диагноза и в течение первых 12 мес лечения, а также влияние назначенного лечения на эти показатели в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

Выполнено ретроспективно-проспективное наблюдательное исследование. Пациенты, включенные в исследование, получали лечение в отделе легочной гипертензии и заболеваний сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России.

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации по правам человека. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

В исследование включены пациенты старше 18 лет с различными формами ЛАГ с впервые установленным диагнозом в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и проведенной катетеризацией правых отделов сердца (КПОС), которые обратились за медицинской помощью в отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца. Критериями исключения были возраст моложе 18 лет; легочная гипертензия другой установленной этиологии (патология легких, левых отделов сердца); невозможность проведения КПОС для верификации диагноза. Для проведения исследования использовались специально разработанные формы анализа данных о лечении пациентов и медицинская документация (истории болезни, выписки, амбулаторные карты и др.).

Точкой отсчета (0 мес, индекс) считалась госпитализация, в рамках которой подтвержден диагноз ЛАГ с помощью КПОС и назначена патогенетическая терапия. На основе опроса пациентов и данных медицинской документации заполнялась специально разработанная форма для ретроспективной оценки данных о госпитализациях, амбулаторных визитах, лабораторном и инструментальном обследованиях, приеме лекарственных средств, нетрудоспособности и прочее за 12 мес до установления диагноза. Заполнение данной формы осуществлялось в начале проведения исследования в течение нескольких дней после верификации диагноза с помощью КПОС. Однако ввиду небольшой распространенности заболевания для набора репрезентативной выборки в исследование также включены пациенты, у которых диагноз ЛАГ верифицирован ранее, но не более, чем за 12 мес до включения в исследование. С целью сбора данных пациентов после верификации диагноза данная форма заполнялась каждые 3 мес с момента включения в исследование до достижения 12 мес с момента верификации диагноза. В эту форму вносилась информация за прошедшие 3 мес. Таким образом, у некоторых пациентов с момента верификации диагноза (индекс) до включения в исследование данные собраны ретроспективно, у остальных — проспективно, при этом общий период наблюдения каждого пациента составил 12 мес до верификации диагноза и 12 мес после нее (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

КПОС — катетеризация правых отделов сердца.

Методология расчетов социально-экономического бремени заболевания — легочной артериальной гипертензии

Анализ стоимости болезни проведен с позиции государства, за исключением затрат на не ЛАГ-специфическую терапию, расчеты которых выполнены с позиции пациента. Анализ включал расчет всех затрат, обусловленных ЛАГ за 12 мес до и 12 мес после верификации диагноза и назначения ЛАГ-специфической терапии.

Общие затраты рассчитывались по формуле (1):

COI=DC(m)+DC(n)+IC, (1)

где COI — показатель «стоимости болезни» (общие затраты); DCm — прямые медицинские затраты; DCn — прямые немедицинские затраты; IC — непрямые затраты (Indirect Costs).

Прямые медицинские затраты включали в себя затраты на лекарственную терапию, амбулаторные визиты к врачу, амбулаторную диагностику и госпитализацию.

Затраты на лекарственную терапию определялись как средняя стоимость 1 мг (мкг или др.), умноженная на реальное количество мг (мкг или др.) лекарственного средства (ЛС), потребленного каждым пациентом, после чего рассчитывалась средняя годовая стоимость лекарственной терапии 1 пациента с ЛАГ исследуемой когорты. Ввиду того, что большинство пациентов вынуждены оплачивать лекарственные препараты частично или полностью за свой счет, за исключением ЛАГ-специфических, которые они получали за счет государственного лекарственного обеспечения, для определения затрат на каждое применяемое ЛС рассчитана максимальная расчетная цена за упаковку ЛС в розничных аптечных сетях. Для этого к предельным отпускным ценам производителя из Государственного реестра предельных отпускных цен [16] добавлены предельные оптовые и розничные надбавки, значения которых варьировали в зависимости от субъекта проживания пациента и стоимости препарата, и налог 10% на добавочную стоимость (НДС) [17]. Если ЛС отсутствовало в Государственном реестре предельных отпускных цен, то учитывали среднее арифметическое из максимальной и минимальной розничной цены по базе данных аптек в субъекте проживания каждого пациента. Информация о максимальной и минимальной розничной цене получена из данных информационного интернет-портала «Справмедика» (https://003ms.ru/) на 11 октября 2021 г. [18]. Поскольку все пациенты получали ЛАГ-специфическую терапию только путем лекарственного обеспечения, для ЛАГ-специфических препаратов, не входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, информация о стоимости ЛС взята с сайта государственных закупок [19]. Учитывая разницу в стоимости ЛС разных производителей, использовали средневзвешенную стоимость лекарственной терапии.

Средняя стоимость 1 мг (мкг или др.) лекарственного препарата равнялась стоимости 1 упаковки, деленной на количество таблеток в упаковке, а затем на количество действующего вещества, содержащегося в одной таблетке (ампуле, капсуле или др.), выраженное в мг (мкг или др.).

В анализ включены все препараты, принимаемые пациентами с целью лечения ЛАГ. При ретроспективном анализе данных до верификации диагноза учитывались те препараты, которые использовались в связи с развитием симптомов ЛАГ. В текущем исследовании не учитывались пропуски приема препаратов, за исключением перебоев в лекарственном обеспечении ЛАГ-специфической терапии. Кроме этого, рассчитаны гипотетические затраты, отражающие дополнительные затраты при отсутствии перебоев в лекарственном обеспечении.

Затраты на амбулаторное посещение врача рассчитывались как количество визитов к врачу-специалисту, умноженное на тариф разового посещения 1 специалиста согласно тарифному соглашению в субъекте, в котором проживал пациент.

Затраты на амбулаторную диагностику (лабораторное и инструментальное обследование, выполненное в амбулаторных условиях) определялись на основе тарифов на проведение того или иного исследования согласно тарифному соглашению в субъекте, в котором проживал пациент. Для расчета стоимости амбулаторной диагностики тех исследований, о которых отсутствовали сведения в тарифном соглашении субъекта, использовались данные из тарифного соглашения Москвы [20]. Если данных о стоимости исследования не было в тарифном соглашении Москвы, использовались средние данные из трех крупных лабораторных сетей в Москве («Инвитро», «Гемотест», «Хеликс»).

Затраты на госпитализацию рассчитаны по формуле (2):

COI ст=БС×Кз×N, (2)

где COI ст — затраты на госпитализацию в круглосуточный стационар пациентов с ЛАГ; БС — базовая стоимость 1 случая госпитализации больного согласно Тарифному соглашению в субъекте проживания каждого пациента; Кз — коэффициент затратоемкости в зависимости от клинико-статистической группы (КСГ)²; N — количество случаев госпитализации за 12 мес.

Ввиду того, что больные с ЛАГ наиболее часто имели одышку в качестве ведущего симптома, было сделано допущение, что врачи классифицировали состояние пациента как хроническую сердечную недостаточность (код МКБ I50.0), соответственно, коэффициент затратоемкости составил 1,54. Базовая ставка (БС) различается в каждом субъекте. В текущей работе учитывались только случаи госпитализации в круглосуточный стационар.

Анализ прямых немедицинских затрат включал в себя затраты государства на выплаты пособий по инвалидности и временной нетрудоспособности.

Выплаты пособий по инвалидности рассчитывали на основании числа больных, вошедших в исследование, имеющих группу инвалидности, и размера ежемесячной пенсии по инвалидности, которая на 01.01.21 составляла для инвалидов I группы 12 088,96 руб./мес, II группы — 6 044,48 руб./мес, III группы — 3 022,24 руб./мес; ежемесячной единовременной денежной выплаты без сохранения права на ЛС (затраты на ЛС учитываются в исследовании отдельно), включая выплаты на набор социальных услуг (санаторно-курортное лечение, проезд и т.д.), которые составляли для I группы инвалидности 3154,11 руб./мес, II группы — 1 985,77 руб./мес, III группы — 1403,45 руб./мес³ [21]. Обращаем внимание, что не учитывался страховой стаж, который влияет на размер страховой пенсии.

Для оценки выплат по временной нетрудоспособности величину средней начисленной заработной платы в данном регионе за 2021 г. умножали на количество дней временной нетрудоспособности в связи с ЛАГ и отдельно сопутствующими заболеваниями. Средняя заработная плата в 2021 г. различалась в регионах Российской Федерации и варьировала от 1083,5 руб./сут в Ульяновской области до 3875,5 руб./сут в Москве [22].

Анализ непрямых (косвенных) затрат (IC) включал в себя расчет недополученного валового внутреннего продукта (ВВП) вследствие временной нетрудоспособности работающих граждан, невозможности продолжать работу из-за симптомов заболевания, а также вследствие преждевременной смерти. Количество дней, когда человек не работал из-за заболевания, умножалось на величину ВВП на душу населения в день, которая рассчитана как общая сумма ВВП за I квартал 2021 г. — 26 771,0 млрд руб. (последние имеющиеся данные на момент выполнения расчетов), деленное на 146 млн населения Российской Федерации на 1 апреля 2021 г. по данным Росстата [23], после чего полученный результат делили на 90 дней. Таким образом, расчетная величина ВВП на душу населения составила 2037,4 руб. на 1 человека в день.

Статистический анализ

Количественные данные описаны средним, медианой, квартилями, минимальным и максимальным значениями [минимальное значение; максимальное значение] (Me [Min, Max]) в зависимости от параметра; качественные, порядковые и номинальные данные — абсолютной и относительной частотой. В исследовании использованы непараметрические критерии ввиду малочисленности исследуемых групп — критерий Вилкоксона для связанных выборок и критерий Манна—Уитни для несвязанных выборок. Для сравнения качественных, порядковых и номинальных данных применен критерий χ², при его неприменимости — точный критерий Фишера.

Результаты

Краткая характеристика выборки

Всего в исследование включены 33 человека с впервые верифицированным диагнозом ЛАГ согласно критериям включения (общая группа), проживающие в различных субъектах Российской Федерации, из которых 14 пациентов включены в исследование в момент верификации диагноза, остальные — в течение 12 мес после верификации диагноза. Общая длительность наблюдения всех пациентов составила 12 мес с момента верификации диагноза. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 43,67±14,9 года (среднее ± SD), существенно преобладали (84,8%) женщины. В 12-месячный период наблюдения после верификации диагноза 2 пациента умерли от осложнений ЛАГ, 1 — от другой причины, 1 — не выходил на связь после включения в исследование. На момент верификации диагноза у большинства пациентов диагностирована идиопатическая ЛАГ (рис. 2), преимущественно II или III ФК по классификации ВОЗ (рис. 3).

Рис. 2. Структура диагноза легочной артериальной гипертензии.

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЛАГ — легочная артериальная гипертензия.

Рис. 3. Структура по функциональным классам на момент верификации диагноза.

Использование ресурсов здравоохранения

Терапия

Пациенты с ЛАГ принимали большое количество лекарственных препаратов как до верификации диагноза, так и после нее. Если на момент верификации диагноза 64% пациентов принимали в качестве стартовой патогенетической терапии монотерапию, 24% — двойную комбинацию, остальные — антагонисты кальция (рис. 4), то через 12 мес после верификации диагноза отмечена эскалация терапии: монотерапию принимали 44%, двойную — 41%, тройную — 6% (рис. 5). Помимо ЛАГ-специфической терапии пациенты принимали также поддерживающую терапию. Отдельно следует отметить, что с полной отменой терапии или снижением дозы препаратов столкнулись 62,5% пациентов.

Рис. 4. Структура патогенетической терапии на момент верификации диагноза.

Рис. 5. Структура патогенетической терапии через 12 мес после верификации диагноза.

Госпитализация

Для верификации диагноза с помощью КПОС и назначения патогенетической терапии пациентам обычно требовалось несколько госпитализаций, Me [Min, Max] составила 2 [1; 5]. В течение 12 мес после верификации диагноза статистически значимо снижалось количество случаев госпитализации (p=1,8·10^–7), Me количества случаев госпитализации после верификации — 1 [0; 3]. Таким образом, количество случаев госпитализации в течение 1 года после верификации диагноза снижалось в среднем на 1. Следует отметить, что количество случаев госпитализации как до верификации диагноза, так и после нее не зависело от ФК на момент верификации диагноза (до верификации диагноза p=0,24; после верификации диагноза p=0,28). До верификации диагноза отмечено достаточно большое общее количество койко-дней (Me [Min, Max] — 24 [5; 58]), при этом не отмечено статистически значимого различия между группами по ФК (p=0,09). После верификации диагноза Me общего количества койко-дней уменьшилась более чем в 2,5 раза, однако разница между группами до и после верификации диагноза статистически незначима (p=0,06). Me [Min, Max] среднего количества койко-дней составила 11 [5; 29] до верификации ЛАГ, после подтверждения диагноза отмечалось ее снижение ( Me [Min, Max] составила 9 [0; 42], разница в группах до и после верификации диагноза была статистически достоверной, p=0,01). Статистически значимых различий по общему и среднему количеству койко-дней в группах по ФК как до верификации диагноза, так и после нее не было (p>0,05).

Таблица 1. Использование ресурсов здравоохранения пациентами с легочной артериальной гипертензией в течение 12 мес до верификации диагноза с помощью катетеризации правых отделов сердца и в течение 12 мес наблюдения после нее

Показатель	До верификации диагноза				После верификации диагноза				Различие между подгруппами до и после верификации диагноза
Показатель	все пациенты	подгруппа ФК I—II	подгруппа ФК III—IV	различие между подгруппами по ФК	все пациенты	подгруппа ФК I—II	подгруппа ФК III—IV	различие между подгруппами по ФК	Различие между подгруппами до и после верификации диагноза
Госпитализация	2 [1; 5]	2 [1; 4]	2 [1; 5]	p=0,24	1 [0; 3]	1 [0; 3]	1 [0; 2]	p=0,28	Все пациенты: p=1,8·10^–⁷ ФК I—II: p=0,04 ФК III—IV: p=0,04
Общее количество койко-дней на 1 пациента	24 [5; 58]	24,5 [9; 45]	24 [5; 58]	p=0,09	9 [0; 42]	6 [0; 20]	10 [0; 42]	p=0,24	Все пациенты: p=0,06 ФК I—II: p=0,59 ФК III—IV: p=0,54
Среднее количество койко-дней на 1 пациента	11 [5; 29]	11 [6; 21]	12 [5; 29]	p=0,66	9 [0; 42]	6 [0; 20]	10 [0; 42]	p=0,79	Все пациенты: p=0,01 ФК I—II: p=1,63·10^–⁴ ФК III—IV: p=0,01
Амбулаторные осмотры	6 [0; 25]	8,5 [0; 22]	5 [0; 25]	p=0,35	3 [0; 6]	6 [0; 24]	3 [0; 46]	p=0,86	Все пациенты: p=0,47 ФК I—II: p=0,75 ФК III—IV: p=0,82
Количество дней пребывания на ЛН	26 [0; 183]	35 [0; 183]	11 [0; 182]	p=0,46	0 [0; 183]	18 [0; 183]	0 [0; 42]	p=0,37	Все пациенты: p=0,11 ФК I—II: p=0,10 ФК III—IV: p=0,34
Не работает без открытия ЛН по причине ЛАГ	0 [0; 365]	0 [0; 174]	45 [0; 365]	p=0,55	194 [0; 365]	0 [0; 365]	323 [0; 365]	p=0,39	Все пациенты: p=0,09 ФК I—II: p=0,61 ФК III—IV: p=0,72
Всего не работает по причине ЛАГ	40 [0; 365]	22 [0; 214]	89 [0; 365]	p=0,19	25 [0; 365]	20 [0; 365]	32 [0; 365]	p=0,80	Все пациенты: p=0,69 ФК I—II: p=0,38 ФК III—IV: p=0,54

Примечание. Данные представлены в виде Me [Min, Max]. ЛАГ — легочная артериальная гипертензия; ЛН — листок нетрудоспособности.

В течение 12 мес до верификации диагноза большая часть госпитализаций осуществлялась в кардиологическое отделение, после верификации диагноза структура значительно не изменилась (рис. 6).

Рис. 6. Структура случаев госпитализации в течение 12 мес до верификации диагноза и в течение 12 мес после нее.

Амбулаторная помощь

Больные с ЛАГ оказывали достаточно большую нагрузку и на амбулаторное звено как до верификации диагноза, так и в период 12-месячного наблюдения после нее, Me амбулаторных визитов — 6 [0; 25] и 3 [0; 46] соответственно (p=0,47). Различие между Me амбулаторных визитов в группах по ФК как до верификации диагноза, так и после нее также было статистически незначимым (до верификации диагноза p=0,35; после верификации диагноза p=0,86).

Пациенты с ЛАГ до верификации диагноза обращаются к врачам разных специальностей, наиболее часто к кардиологам и терапевтам (рис. 7), однако после верификации диагноза почти все пациенты наблюдаются у кардиолога или терапевта, причем некоторые пациенты вынуждены обращаться к врачу несколько раз в месяц для получения направления на обследования и/или рецепта на лекарственную терапию (рис. 8).

Рис. 7. Структура амбулаторных визитов к врачу в течение 12 мес до верификации диагноза.

ВОП — врач общей практики.

Рис. 8. Структура амбулаторных визитов в течение 12 мес после верификации диагноза.

Нетрудоспособность

До верификации диагноза работали только 54,5% пациентов, однако при этом не работали из-за симптомов ЛАГ только 12,1%. После верификации диагноза доля работающих пациентов уменьшилась до 33,3%. Нетрудоспособность по причине симптомов ЛАГ до верификации диагноза и в течение последующего года статистически значимо не различалась как по дням временной нетрудоспособности, так и по дням без открытия листка нетрудоспособности (ЛН) и общему количеству дней нетрудоспособности. До верификации диагноза Me количества дней на ЛН составила 26 [0; 183], дней без открытия ЛН — 0 [0; 365], общее количество нетрудоспособных дней по причине ЛАГ — 40 [0; 365]. После верификации диагноза Me количества дней на ЛН составила 0 [0; 183], дней без открытия ЛН — 194 [0;365], общее количество нетрудоспособных дней — 25 [0; 365]. Эти параметры также статистически значимо не различались в группах по ФК (p>0,05).

Если на момент верификации диагноза инвалидность была только у 24% пациентов, то после нее — у 91%. В основном пациенты получали II или III группу инвалидности (рис. 9), только у 1 пациента была I группа, что в целом обусловлено сопутствующей патологией.

Рис. 9. Структура инвалидности по группам до верификации диагноза и в течение 12 мес после нее.

Стоимость заболевания

До верификации диагноза большую часть затрат составляли непрямые затраты (54%), доля прямых немедицинских затрат — 14%, доля прямых медицинских затрат составляла всего 32%, причем большая их часть обусловлена затратами на госпитализации (рис. 10). После верификации существенно преобладают прямые медицинские затраты (почти 72%), в первую очередь за счет затрат на ЛАГ-специфическую терапию, которые составляют 93,7% всех прямых медицинских затрат.

Рис. 10. Структура затрат за 12 мес до верификации диагноза и в течение 12 месяцев после нее.

Прямые медицинские затраты

Отмечались существенные прямые затраты как в течение 12 мес до верификации диагноза (Me [Min, Max] 110 660,90 руб. [40 894,80; 280 537,80]), так и после нее (Me [Min, Max] 902 456,27 руб. [9 812,70; 3 220 885,45]), различие между Me (791 795,37 руб.) статистически значимо (p=0,11·10^–4). После верификации диагноза наблюдается существенное увеличение доли прямых медицинских затрат с 32 до 72% (рис. 10). Увеличение прямых затрат обусловлено затратами на ЛАГ-специфическую терапию, которая составляет 93,7% прямых медицинских затрат после верификации диагноза, когда до установления диагноза большую (79,7%) часть прямых затрат составляли затраты на госпитализацию (рис. 11, 12).

Рис. 11. Структура прямых затрат в течение 12 мес до верификации диагноза.

Рис. 12. Структура прямых затрат в течение 12 мес после верификации диагноза.

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия.

Однако при сравнении прямых затрат до верификации с прямыми затратами после верификации диагноза без учета ЛАГ-специфической терапии отмечается статистически значимое снижение прямых затрат без учета ЛАГ-специфической терапии, что обусловлено статистически значимым снижением затрат на госпитализацию (p=0,8·10^–5), в то же время затраты на амбулаторные визиты к врачам (p=0,72), амбулаторную диагностику (p=0,2) и затраты на не ЛАГ-специфическую терапию (p=0,2) статистически значимо не различались до и после верификации диагноза.

Если до верификации диагноза Me прямых затрат существенно не различались в группах по ФК, то после верификации диагноза Me прямых затрат в группе ФК I—II была почти в 4 раза меньше, чем в группе ФК III—IV, однако это различие статистически незначимо (p=0,67). Разница в прямых затратах по ФК также обусловлена затратами на ЛАГ-специфическую терапию, медиана которых в группе ФК I—II в 5 раз меньше, чем группе ФК III—IV. Это объясняется тем, что пациенты в группе ФК I—II чаще получали монотерапию. Вместе с тем Me затрат на амбулаторные визиты к врачу, амбулаторную диагностику и поддерживающую терапию были выше в группе ФК I—II как до верификации диагноза, так и после нее, однако различие в группах по ФК было статистически незначимым (p>0,05). Me затрат на госпитализацию до установления диагноза в группе ФК I—II была также выше, чем в группе ФК III—IV, после верификации диагноза это различие было незначительным, различия в группах по ФК как до, так и после верификации диагноза были также статистически незначимыми.

С учетом того, что более 60% пациентов столкнулись с полной отменой патогенетической терапии или снижением дозы препаратов, рассчитаны дополнительные гипотетические затраты на лекарственное обеспечение без перебоев, Me которых в общей группе составила 164 539,5 [0,00; 2046 455,00] руб.

Прямые немедицинские затраты

Отмечается существенное увеличение прямых немедицинских затрат с 2 212,85 [0; 265 759,7] руб. до 74 024,64 [0; 293 727,6] руб., обусловленное в первую очередь увеличением выплат по инвалидности, однако это различие не было статистически значимым (p=0,53). Различия между группами по ФК как до установления диагноза, так и после него также были незначимы (до верификации диагноза p=0,23; после верификации диагноза p=0,71).

Непрямые затраты

Если до верификации диагноза непрямые затраты составляют чуть более ¹/₂ всех затрат, то после нее эта доля уменьшается до 21,6%. В течение 12 мес после верификации диагноза отмечается статистически незначимая тенденция к снижению Me непрямых затрат с 80 477,30 [0; 743 760,6] руб. до 51 953,70 [0; 757 912,8] руб., обусловленная потерями ВВП вследствие временной нетрудоспособности и преждевременной смерти от осложнений ЛАГ (p=0,31), различия между группами по ФК как до верификации диагноза, так и после нее также статистически незначимы (до верификации диагноза p=0,28; после верификации диагноза p=0,25) (табл. 2).

Таблица 2. Затраты на оказание медицинской помощи пациентам с легочной артериальной гипертензией до верификации диагноза и в течение 12 мес после нее

Показатель (руб.)	До верификации диагноза				После верификации диагноза				Различие между подгруппами до и после верификации диагноза
Показатель (руб.)	все пациенты	подгруппа ФК I—II	подгруппа ФК III—IV	различие между подгруппами по ФК	все пациенты	подгруппа ФК I—II	подгруппа ФК III—IV	различие между подгруппами по ФК	Различие между подгруппами до и после верификации диагноза
Затраты на госпитализацию	79 855,60 [36 122,6; 194 525,22]	100 736,25 [[36 211,56; 194 525,22]	79 377,00 [36 122,6; 182 760,6]	p=0,64	37 977,77 [0; 119 783,3]	36 210,49 [0; 119 783,3]	39 688,50 [0; 80 553,4]	p=0,27	Все пациенты: p=0,02·10^–4 ФК I—II: p=0,02·10^–4 ФК III—IV: p=0,04·10^–4
Затраты на амбулаторные визиты	2 672,77 [0; 20 756,4]	4 784,63 [0; 15 169,7]	1 763,10 [0; 20 756,4]	p=0,73	1 397,30 [0; 14 744,1]	3 009,10 [0; 14 744,1]	1 246,00 [263,24; 12 047,5]	p=0,24	Все пациенты: p=0,72 ФК I—II: p=0,61 ФК III—IV: p=0,27
Затраты на амбулаторную диагностику	7 220,00 [0; 43 207,55]	10 160,68 [0; 26 890,5]	4 825,00 [0; 43 207,55]	p=0,89	2 213,70 [0; 46 919,8]	2 060,05 [0; 19 180,5]	2 372,00 [0;46 919,8]	p=0,46	Все пациенты: p=0,20 ФК I—II: p=0,65 ФК III—IV: p=0,21
Затраты на лекарственную терапию до установления диагноза/на лекарственную терапию, кроме ЛАГ-специфической, после установления диагноза	1 105,12 [0; 97 777,2]	867,25 [0; 40 303,9]	1 105,12 [0; 97 777,20]	p=0,09	4 907,13 [0; 38 935,1]	5 364,88 [923,5; 38 935,1]	4 844,75 [0; 17 885]	p=0,61	Все пациенты: p=0,20 ФК I—II: p=0,22 ФК III—IV: p=0,30
Окончание таблицы см. на след. странице
Таблица 2. Затраты на оказание медицинской помощи пациентам с легочной артериальной гипертензией до верификации диагноза и в течение 12 мес после нее. *(Окончание)*
Показатель (руб.)	До верификации диагноза				После верификации диагноза				Различие между подгруппами до и после верификации диагноза
Показатель (руб.)	все пациенты	подгруппа ФК I—II	подгруппа ФК III—IV	различие между подгруппами по ФК	все пациенты	подгруппа ФК I—II	подгруппа ФК III—IV	различие между подгруппами по ФК	Различие между подгруппами до и после верификации диагноза
Затраты на ЛАГ-специфическую терапию	N/A	N/A	N/A	N/A	824 507,13 [0; 3169 237,75]	165 277,80 [0; 1 918 560]	829 013,00 [0; 3 169 237,75]	p=0,93	N/A
Дополнительные затраты для обеспечения ЛАГ-специфической терапией без перебоев (гипотетические)	N/A	N/A	N/A	N/A	164 539,50 [0; 2 046 455]	161 775,00 [0; 1362 910]	167 304,00 [0; 2 046 455]	p=0,97	N/A
Прямые медицинские затраты	110 660,90 [40 894,8; 280 537,8]	126 281,15 [54 277,64; 220 790,19]	105 846,40 [40 894,8; 280 537,8]	p=0,59	902 456,27 [98 12,7; 3 220 885,45]	231606,95 [20 195,63; 1 935 830,29]	909373,20 [9 812,7; 3 220 885,45]	p=0,67	Все пациенты: p=0,11·10^–4 ФК I—II: p=0,007 ФК III—IV: p=1,43·10^–77
Прямые затраты без учета затрат на ЛАГ-специфическую терапию	N/A	N/A	N/A	N/A	59 097,65 [1 690,55; 147 209,3]	66 119,24 [1 690,55; 147 209,3]	51647,70 [5251,29; 92723,1]	p=0,29	Сравнение с прямыми затратами до постановки диагноза: Все пациенты: p=0,8·10^–5 ФК I—II: p=0,001 ФК III—IV: p=2,34·10^–4
Гипотетические прямые затраты с учетом отсутствия перебоев в лекарственном обеспечении	N/A	N/A	N/A	N/A	1 459 206,92 [20 195,63; 3874831,8]	1 270 503,75 [20 195,63; 2 262 883,05]	1 462 780,73 [35 151,15; 3 874 831,8]	p=0,97	N/A
Прямые немедицинские затраты	2 212,85 [0; 265 759,7]	4 425,69 [0; 210 816]	0 [0; 265 759,7]	p=0,23	74 024,64 [0; 293 727,6]	74 024,64 [0; 293 727,6]	74 024,64 [0; 173 500,4]	p=0,71	Все пациенты: p=0,53 ФК I—II: p=0,36 ФК III—IV: p=0,85
Непрямые затраты	80 477,30 [0; 743 760,6]	28 523,60 [0; 436 003,6]	181 328,60 [0; 743 760,6]	p=0,28	51 953,70 [0; 757 912,8]	50 935,00 [0; 757 912,8]	52 972,40 [0; 743 760,6]	p=0,25	Все пациенты: p=0,31 ФК I—II: p=0,17 ФК III—IV: p=0,14
Общие затраты (прямые, прямые немедицинские, непрямые)	234 570,07 [40 894,8; 968 369,44]	202 091,56 [54 277,64; 730 293,62]	292 244,10 [40 894,8; 968 369,44]	p=0,44	1 501 175,08 [45 218,3; 4 138 146,45]	578 289,02 [88 051,55; 2 462 630,34]	1 613 633,40 [45 218,3; 4 138 146,45]	p=0,94	Все пациенты: p=0,11·10^–4 ФК I—II: p=0,007 ФК III—IV: p=0,0017
Общие (прямые, прямые немедицинские и непрямые) затраты без учета затрат на ЛАГ-специфическую терапию	N/A	N/A	N/A	N/A	184 853,42 [17 270,29; 968 908,7]	175 110,91 [17 270,29; 939 659,34]	264 820,35 [45 218,3; 968 908,7]	p=0,26	Сравнение с общими затратами до постановки диагноза: Все пациенты: p=0,66 ФК I—II: p=0,18 ФК III—IV: p=0,45
Всего общие затраты (прямые, прямые немедицинские и непрямые) с учетом гипотетических затрат	N/A	N/A	N/A	N/A	1 797 991,62 [88 051,55; 4 792 092,8]	1 552 792,69 [88 051,55; 2 624 405,34]	1 973 995,35 [88 259,45; 4 792 092,8]	p=0,93	Сравнение с общими затратами до постановки диагноза: Все пациенты: p=0,1·10^–5 ФК I—II: p=1,55·10^–10 ФК III—IV: p=1,45·10^–6

Примечание. Данные представлены в виде Me [Min, Max]. ЛАГ — легочная артериальная гипертензия.

Обсуждение

Суммарные затраты в течение 12 мес до верификации диагноза с помощью КПОС на исследуемую когорту пациентов (33 пациента до верификации диагноза, 32 — после нее) составили 11 977 548 руб., в течение 12 мес после верификации диагноза — 41 330 941 руб. Для полного обеспечения ЛАГ-специфической терапией пациентов необходимо дополнительно затратить 11 508 321 руб. Экстраполировать полученные данные на всю российскую популяцию невозможно ввиду отсутствия данных о заболеваемости и распространенности ЛАГ, так как мощности регистров недостаточно для оценки заболеваемости и распространенности: в региональный сегмент Регистра редких заболеваний включены только пациенты с идиопатической ЛАГ; по данным этого регистра, в России 835 взрослых пациентов с идиопатической ЛАГ [5], в национальный Регистр легочной гипертензии на базе НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» включены 470 пациентов с ЛАГ [6]. Таким образом, суммарные затраты при экстраполировании на всю популяцию могут составлять 607 048 196—1 078 479 242 руб., однако следует учитывать, что данные регистров могут быть неполными, а также тот факт, что в них включены пациенты с уже верифицированным диагнозом ЛАГ, тогда как в текущее исследование включены только пациенты с впервые диагностированной ЛАГ. Согласно данным литературы, для ЛАГ характерны более высокие затраты по сравнению с общей популяцией, только прямые медицинские затраты могут быть в 2—4 раза выше, чем в контрольной группе без ЛАГ, как до установления диагноза, так и после него [24, 25]. Так, общие затраты на ЛАГ превосходят затраты на сахарный диабет 2-го типа [26], острый коронарный синдром [27], фибрилляцию предсердий [28] и сопоставимы с общими затратами на ХТЭЛГ [15].

ЛАГ-специфическая терапия, с одной стороны, обусловливает увеличение всех затрат после верификации диагноза ЛАГ, однако при этом существенно не оказывает влияния на непрямые затраты. С другой стороны, отмечается уменьшение остальных прямых медицинских затрат, не связанных с затратами на ЛАГ-специфическую терапию, в первую очередь за счет снижения затрат на госпитализацию. ФК на момент верификации диагноза, который отображает тяжесть заболевания, не играл существенной роли в увеличении затрат, за исключением затрат на ЛАГ-специфическую терапию. Незначимое увеличение прямых затрат в группе ФК III—IV обусловлено увеличением затрат на ЛАГ-специфическую терапию ввиду того, что пациенты в этой группе чаще получали комбинированную ЛАГ-специфическую терапию. Отсутствие статистически значимых различий обусловлено, вероятно, мощностью выборки.

Полученные данные подтверждают данные литературы. В исследовании M. Sikirica и соавт., которые ретроспективно анализировали американскую базу данных за 2004—2010 гг., выявлено, что после назначения ЛАГ-специфической терапии средние годовые суммарные медицинские затраты были на 16% ниже, чем до установления диагноза (98 243 долл. США по сравнению с 116 681 долл. США), что связано с уменьшением в 3 раза затрат на стационарное лечение после начала использования ЛАГ-специфической терапии (81 577 долл. США по сравнению с 26 297 долл. США) [29]. Однако анализ данных за 2010—2014 гг. показал, что суммарные средние медицинские затраты до и после установления диагноза ЛАГ были примерно одинаковыми (51 455 и 53 923 долл. США соответственно), но при этом также происходило снижение нефармакологических затрат после инициации терапии, что связано со снижением частоты госпитализаций и расходов на стационарное лечение [30]. Такое различие в данных двух исследований можно объяснить появлением новых ЛАГ-специфических препаратов. Эти данные подтверждаются результатами нашего исследования: несмотря на существенное увеличение прямых затрат после верификации диагноза, которое обусловлено увеличением затрат на ЛАГ-специфическую терапию, отмечается уменьшение остальных прямых затрат.

Ограничения исследования

Ограничения настоящего исследования связаны с небольшим количеством наблюдений по причине редкости патологии, а также с его дизайном, не предполагающим рандомизации. Не исключена возможность систематических ошибок и вероятности неполных или неточных данных, что характерно для всех наблюдательных исследований.

Заключение

ЛАГ — редкое заболевание, которое характеризуется поздним установлением диагноза ввиду отсутствия специфических симптомов. Ранняя диагностика и лучший доступ к специфической терапии ЛАГ повысят качество медицинской помощи больным и повлекут за собой разумные государственные расходы на их лечение. Несмотря на увеличение затрат на специфическую терапию ЛАГ, ранняя ее инициация поможет улучшить качество жизни пациентов и избежать дополнительных затрат на госпитализацию.

Коркач-Романов С.В. является сотрудником компании ООО «ЛАБМГМУ». Этот факт не оказал влияния на содержание публикации и все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Постановление Правительства Российской Федерации от 26.04.12 №403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента»). Ссылка активна на 25.12.22. https://base.garant.ru/70168888/?ysclid=lc2wzkk1wg614596192

² Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации и Федерального фонда обязательного медицинского страхования от 30 декабря 2020 г. №11-7/И/2-20671, 00-10-26-2-04/11-51 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования». Ссылка активна на 11.10.21. https://www.zdrav.ru/files/2021/January/medod-rekomendacii-KSG_30-12-20.PDF

³ Федеральный закон Российской Федерации №173-ФЗ от 17 декабря 2001 г.«О трудовых пенсиях в Российской Федерации (ред. от 08.12.20)». https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34443/

Рис. 9. Структура инвалидности по группам до верификации диагноза и в течение 12 мес после нее.