Статины являются эффективными средствами снижения в плазме холестерина в составе липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), повышенное содержание которого сопряжено с поражением сосудов атеросклерозом. Однако у значительной части больных, принимающих эти препараты даже в максимально переносимых дозах, не удается достичь целевых значений снижения уровня липидов, что позволило бы рассчитывать на замедление процесса внутри сосудистой стенки. Этому способствуют нежелательные побочные эффекты в виде миалгий, наблюдаемые у части больных (около 10%) на фоне приема статинов. Часто это приводит к несоблюдению врачебных предписаний, достижению лишь субоптимального эффекта терапии или ее необоснованному прекращению. Значительное повышение эффективности терапии гиперлипидемии обеспечивают препараты нового поколения. Это моноклональные антитела (мАТ), вызывающие подавление синтеза белка пропротеинконвертаза субтилизин/кексина 9-го типа (PCSK-9), и препараты, действующие на эффекте интерференции рибонуклеиновой кислоты (РНК). Подавление активности PCSK-9 с помощью малой интерферирующей РНК (миРНК) приводит к длительному стабильному и значительному снижению концентрации атерогенных липидов в плазме крови. Использование нацеленной деградации белков с помощью миРНК для коррекции внутриклеточного гомеостаза находит применение в лечении целого ряда различных заболеваний, в том числе для коррекции нарушений липидного обмена. Механизмы, лежащие в основе действия этих средств и возможности их применения, сравнение препаратов с использованием мАТ и препаратов, в основе которых действие миРНК вызывают значительный интерес [1—7]. Олигонуклеотиды представляют собой короткие цепочки из 23—25 нуклеотидов РНК, проникающие в клетку в составе конъюгата с N-ацетилгалактозамином (GALNAc), связывающиеся затем с определенной областью молекулы мРНК (мРНК), разрушающие этот участок с помощью эндогенной нуклеазы. Это производит последующую деградацию синтеза белка, а применительно к инклисирану — ведет к снижению продукции белка PCSK-9, вызывая последующую цепочку событий, влияющих на нарушение липидного обмена [7, 8].

К числу таких средств относится инклисиран, действие которого основано на использовании эффекта олигонуклеотидов — миРНК, запускающих процесс разрушения мРНК, участвующей в синтезе эндопротеазы PCSK-9, которая регулирует состояние рецепторов (LDLR) ЛНП. Инклисиран вызывает оглушение (silence) внутриклеточной трансляции мРНК, мимикрируя физиологический процесс интерференции РНК. Инклисиран состоит из двухленточной миРНК, конъюгированной с синтетическим лигандом, который после конъюгации с GALNAc соединяется с асиалогликопротеиновым рецептором на поверхности гепатоцита. Затем инклисиран интернализируется в клетку печени, в которой образует устойчивый к разрушающему действию эндонуклеаз комплекс RISC (RNA-induced silencing complex), долгое время сохраняющий активность в клетке и обеспечивающий длительный тормозящий эффект инклисирана на синтез PCSK-9, что ведет к снижению уровня ХС-ЛНП. Активация RISC комплекса поддерживает длительность эффекта; мРНК с включенным в цепь лекарственным фрагментом лишена возможности синтезировать белок. Одна миРНК-молекула в результате разрушает много копий мРНК. Отработавшие молекулы инклисирана впоследствии разрушаются и выводятся через печень (80%) и почки.

В декабре 2021 г. FDA допустила применение инклисирана — первого гиполипидемического средства, основанного на эффекте миРНА и вызывающего ингибирование PCSK-9, для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперлипидемией или при заболевании, обусловленном атеросклерозом, когда требуется дополнительное снижение уровня липидов в случае недостаточного эффекта от максимально переносимой липид-снижающей терапии и диеты [9]. Инклисиран также зарегистрирован Минздравом России. Применение препарата инклисиран изучено в серии исследований из программы ORION. Часть этих исследований завершена (ORION-1, -2, 9—11), другие в настоящий момент продолжаются.

Исследования на здоровых добровольцах

В предварительном исследовании 1-й фазы на здоровых добровольцах 18—65 лет, имевших уровень холестерина ЛНП выше 3,0 ммоль/л, показано, что применение препарата миРНК дозозависимо снижает концентрацию в плазме PCSK-9 на 3—4-й день после внутривенной инфузии до более чем на 50%, а уровень холестерина ЛНП максимально понижается к 10—12-му дню, ORION-1 [10, 11]. Для дальнейшей работы была создана более удобная для применения форма препарата для подкожного введения. В последующих исследованиях программы ORION, с учетом длительности эффекта препарата, был окончательно отработан для дальнейшего применения подкожный путь введения, который и применялся [11—13]. На здоровых добровольцах также было проверено предположение о воздействии препарата на электрофизиологические характеристики миокарда, однако такого влияния не зарегистрировано (ORION-12).

Действие инклисирана на липидный обмен у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и недостаточным эффектом липидснижающей терапии

Клинические вопросы применения инклисирана для лечения больных тяжелыми дислипидемиями с недостаточным эффектом проводимой максимально переносимой липидснижающей терапии были рассмотрены в серии исследований ORION-2 — ORION-18, вошедших в многоцентровую международную программу ORION, продолжающуюся и в настоящее время. На протяжении выполнения всех исследований инклисиран демонстрировал выраженный липидснижающий эффект, значения которого несущественно колебались в работах среди разных подгрупп больных.

В исследовании ORION-1 проведена начальная оценка эффективности и безопасности препарата [11, 13]. На ограниченном контингенте здоровых лиц изучалось фармакодинамическое действие инклисирана натрия: оценка дозозависимого эффекта и влияние на концентрацию PCSK-9 и ЛНП, продолжительность эффекта (наблюдение до 84 дней). Затем программа была продолжена до срока 1 год от дня введения 1-й дозы.

Расширенная версия этого исследования была выполнена в группе, включившей 501 пациента с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, обусловленным атеросклерозом (69%), имевших повышение уровня холестерина ЛНП свыше 70 мг/дл или эквивалентный риск (сахарный диабет 2-го типа, семейная гиперлипидемия (6%) с повышением холестерина ЛНП свыше 100 мг/дл) [11—13]. Участники исследования разделялись на 3 группы: получавшие одинарную дозу инклисирана (300 мг п/к в 1-й день); получавшие дозу инклисирана на 1-й и повторно на 90-й день); группа плацебо. Большинство участников (65%) мужчины, средний возраст в группе — 63 года. Исходный уровень ХС-ЛНП составил 128 мг/дл. Больные находились на максимально переносимых дозах гиполипидемической терапии при сохранявшемся недостаточном эффекте в отношении снижения ХС-ЛНП: 73% пациентов получали статины и 31% — эзетимиб. В исследовании изучались и были выработаны оптимальные дозировки подкожно введенного инклисирана натрия (200—300—500 мг) в сравнении с плацебо при однократном (в 1-й день) введении или двухкратном введении 100—200—300 мг инклисирана (повторное введение на 90-й день). Оптимальным было признано двухкратное подкожное введение 300 мг инклисирана натрия в 1-й день и через 3 мес, позволившее удерживать на протяжении года сниженный не менее чем на 20% от базального уровня ХС-ЛНП в плазме. Доказан сохраняющийся длительное время (до 10 мес) выраженный эффект в виде снижения ХС-ЛНП, превышающий 20% от исходного. Несмотря на введение препарата с большим интервалом времени, на протяжении всего периода наблюдения отмечалось отсутствие флуктуаций в уровне ХС-ЛНП. Это важно, поскольку колебания уровня ХС-ЛНП имеют неблагоприятное влияние на прогноз ишемической болезни сердца (ИБС) [14]. Исследование позволило выбрать оптимальный режим дозирования препарата, при котором отмечался стабильный длительный (не менее года) эффект препарата, что разительно отличает его от существующих липидснижающих препаратов. На 180-й день наблюдения показано, что при двухдозовом режиме приема отмечалось снижение ХС-ЛНП на 52,6% (разброс значений от –57,1 до –48,1%), О-ХС — на 33,2±11,3%, ХС неЛНП — на 46,0±14,6%, триглицеридов — на 14,2% (разброс от –26,4 до 5,4%), ЛПОНП — 16%, Лп(а) снизился на 25,6%, СРБ — на 16,7%. Концентрация в крови PCSK-9 снизилась на 69,1% (!) по сравнению с исходным уровнем. Не отмечено возможных влияний проводимой терапии на лабораторные показатели — формула крови, концентрация в крови цитокинов (TNF-альфа, ИЛ-6), возможного появления антител к препарату при различных режимах дозировки, влияние на биомаркеры. Нежелательных изменений лабораторных показателей не выявлено [15].

Обобщенные данные по сравнению эффекта Инклисирана (миРНК) и эволокумаба (моноклональные антитела) на липидные показатели (по публикации N. Michail, 2020) [17]

Примечание. * — сравнение с плацебо; ЛВП — липопротеины высокой плотности; ЛНП — липопротеины низкой плотности; миРНК — малая интерферирующая РНК; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ТГ -триглицериды; ХС- холестерин.

Долговременное (многомесячное) действие инклисирана позволяет рекомендовать его по уникальной схеме введения: начально инклисиран вводится 2 раза (изначально, через 3 мес, затем повторение каждые 6 мес). Это уникальная особенность инклисирана отличает его от препаратов мАТ (алирокумаб, эволокумаб), инъекцию которых надо повторять каждые 2—4 недели. При сравнении инклисирана (миРНК) и эволокумаба (мАТ) отмечаются определенные различия в эффектах двух препаратов, ингибирующих PCSK-9 [16]. Инклисиран ингибирует продукцию (оглушает синтез), а препараты мАТ — ингибируют PCSK-9: поэтому общая концентрация в плазме белка PCSK-9 после инклисирана снижается, а после мАТ — растет. При этом концентрация в плазме свободного PCSK-9 в обоих случаях снижается. Инклисиран действует внутриклеточно, мАТ — внеклеточно. Понижающий эффект в отношении ХС-ЛНП и Лп(а) выражен у мАТ несколько больше. Частота побочных реакций после подкожной инъекции инклисирана не отличалась от плацебо, за исключением местных реакций. Локальные реакции после подкожного введения инклисирана встречаются чаще, чем после мАТ. Среди нежелательных реакций отмечались также миалгии, головные боли, утомление, ринофарингит, головокружение, боли в спине, повышение артериального давления, однако частота этих явлений (всего около 4%) была одинаковой с группой плацебо [12].

В дальнейшем были продолжены наблюдательные исследования на группах больных высокого риска (ORION-3, -4, -8, -10, -11, -15, программа VICTORION), исследования у лиц, имеющих гомо- или гетерозиготные формы семейной гиперлипидемии, клинико-фармакологические исследования у больных с почечной или печеночной недостаточностью (ORION-6, -7) [18, 19].

Наблюдательные исследования у лиц высокого риска сердечно-сосудистых осложнений

ORION-3 является дальнейшим продолжением и развитием исследования ORION-1 после завершения последнего в 2018 г. При промежуточном анализе показано устойчивое, без флуктуаций, наблюдавшееся на протяжении 22 мес снижение концентрации ХС-ЛНП. [16]. Завершение ORION-3 предполагается в 2022 г. [20]. Сравнение с другим гиполипидемическим средством — эволокумабом, проведенное в ORION-3, показало, что эффекты олигонуклеотидов миРНК и моноклональных антител по степени своего влияния на уровень ХС-ЛНП были сопоставимы при значительном превосходстве инклисирана по длительности эффекта по сравнению с существующими гиполипидемическими препаратами, включая препараты мАТ. ORION-4, продолжающееся в настоящее время многоцентровое (180 центров из США и Великобритании) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по вторичной профилактике атеросклеротических заболеваний, изучает возможное влияние на прогноз сосудистого заболевания. Контролируемое исследование выполняется по дизайну рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого вмешательства. Планируется включить 15 тыс. лиц в возрасте 55 лет и старше, имеющих сердечно-сосудистое заболевание, обусловленное атеросклерозом: перенесшие инфаркт миокарда, ишемический инсульт, атеросклероз нижних конечностей. Участники должны получать 300 мг инклисирана натрия в виде п/к инъекции или плацебо в 1-й день (при рандомизации), затем в 90-й день, и в последующем каждые 6 мес. Окончание исследования предварительно намечено на 2024 г. (с возможным его дальнейшим продлением) [16, 20].

В исследовании ORION-8 изучается эффект инклисирана у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Планируется завершение в 2023 г.

Результаты проведенных исследований ORION-9, ORION-11 в настоящий момент предоставляют наибольший объем информации о влиянии инклисирана на липидный обмен у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [21—23]. Исследования III фазы ORION-9, -10, -11 оценивали эффективность и безопасность инклисирана у больных с сердечно-сосудистой патологией, обусловленной атеросклерозом или эквивалентами ее по степени риска. Исследования включали больных с гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии. Препарат вводили в 1-й день наблюдения, затем на 90, 270, и 450-й день. На 510-й день наблюдения препарат стойко понизил уровень ХС-ЛНП на 51,3% или в абсолютных значениях на 51,3% мг/дЛ в исследовании ORION-10 и на 45,8% в ORION-11 [23]. Столь выраженное снижение ХС-ЛНП отмечено у больных, независимо от вариантов генетического дефекта. Аналогичное снижение характерно и для применения мАТ. Отмечено снижение концентрации Лп(а) на 17,2—25,6%. Не отмечено различий между группами плацебо и инклисирана по неблагоприятным исходам, случаям онкологических заболеваний, по лабораторным показателям (трансаминазы, щелочная фосфатаза, билирубин, креатинфосфокиназы, повышение креатинина, количество тромбоцитов). Зафиксировано некоторое увеличение по сравнению с плацебо случаев местных реакций на введение — 3,7 против 0,6%. В группе инклисирана отмечено незначительное число гриппоподобных симптомов и учащение случаев бронхита при равной частоте риносинуситов и бронхитов в обеих группах на протяжении периода наблюдения. У 2—2,5% обследованных обнаруживались антитела к препарату, однако такой уровень антител не был связан с принимаемым препаратом и имеет неспецифический характер [23]. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на приеме инклисирана в исследованиях ORION-10 и ORION-11 составила 7,4—7,8% против 10,2—10,3% на плацебо при статистически недостаточном числе наблюдений [23]. Эти выводы нуждаются в дальнейшем подтверждении на должном статическом уровне; вероятность подтверждения такого влияния высока.

Исследования у лиц с гомо- или гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии

Достижение целевых уровней ХС-ЛНП и общего холестерина при проведении липидснижающей терапии среди больных с семейными формами гиперлипидемии представляют значительную трудность, даже при применении максимально переносимых доз липидснижающих препаратов. Поэтому с учетом данных об эффекте инклисирана в исследовании ORION-1 исследователи сразу же обратили внимание на возможность его использования у больных со строгой генетической детерминированностью гиперлипидемии. Исследование ORION-2 представляет собой пилотное изучение эффекта инклисирана натрия у больных семейной гомозиготной гиперлипидемией [24]. В исследование было включено 4 больных, имевших генетически подтвержденный дефект кодирования рецептора ЛНП. После двухкратного введения препарата, длительность наблюдения составила 180 дней. Снижение через полгода ХС-ЛНП составило от –17,5 до –37,0%, а снижение концентрации PCSK-9 в плазме составило от –40,5 до –80,5%. Наблюдение до 10 мес не выявило каких-либо нежелательных явлений, отклонений лабораторных (за исключением характеризующих вмешательство на липидный обмен) показателей. В дальнейшем этот опыт был использован при организации масштабного исследования инклисирана натрия при гомозиготной форме семейной гиперлипидемии — ORION-5 [25], а также ORION-8, -9, -13. Отбор больных в эти исследования происходил по строгим критериям, применялось генетическое подтверждение носительства мутаций, геномное исследование родителей, клинические признаки (ксантомы сухожилий и др.). В исследовании ORION-5 продолжено изучение эффекта инклисирана на дислипидемию у больных 18—80 лет с гомозиготной формой семейной гиперлипидемии, подтверждаемой данными генетического анализа или уровнем ХС-ЛНП свыше 500 мг/дЛ в сочетании с появлением ксантом в возрасте до 10 лет, или включало лиц с гетерозиготной формой при подтверждении гетерозиготного носительства у обоих родителей [25]. Длительность вмешательства составила 630 дней. Гетерозиготные больные с высоким сердечно-сосудистым риском наблюдались и в исследованиях ORION-3 и ORION-8. Продолжающиеся исследования ORION-13 и ORION-16 оценивают возможности применения инклисирана в подростковом и юношеском возрасте, с гомо- или гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии. В этих исследованиях годичное двойное слепое сравнение инклисирана и плацебо у гомозиготных (ORION-13) и гетерозиготных (ORION-16) юношей 12—17 лет, причем у лиц, вошедших в группу плацебо, терапия будет продолжена основным препаратом дополнительно в течение года [26].

Исследование ORION-14, выполняемое в настоящее время в Японии, ставит задачу оценить фармакокинетику и фармакодинамику инклисирана у больных коронарной болезнью или с высоким риском ее развития при семейной гетерозиготной форме при назначении максимально переносимых доз статинов. Под наблюдением находится 308 больных. Завершение исследования было намечено на октябрь 2022 г.

Исследование ORION-15 ставит задачу, аналогичную исследованию ORION-14, но на больных из популяции Китая; публикации на данный момент отсутствуют.

Дальнейшее изучение действия инклисирана при гетеро-гомозиготной формах семейной гиперлипидемии будет продолжено в планируемых исследованиях ORION-19 (среди гомозигот) и ORION-20 (у гетерозигот).

Клинико-фармакологические исследования у здоровых и больных с почечной или печеночной недостаточностью

Основные отличия клинико-фармакологических показателей инклисирана относятся к области фармакодинамики. Фармакокинетика инклисирана принципиально не отличаются от таковой у средств предыдущих поколений препаратов. Инклисиран не подвержен действию ферментов цитохромов печени и взаимодействует с белками-транспортерами, так как имеет особый путь проникновения внутрь клетки. Данные об отсутствии сведений о серьезных побочных явлениях у инклисирана могут свидетельствовать о высокой селективности его действия. Пик концентрации инклисирана в плазме у здоровых лиц после подкожного введения регистрируется через 4 ч. До 80% инклисирана выводится через почки. Через 48 ч препарат не определяется в крови. Однако время исчезновения препарата в крови контрастирует с непривычной для прежних поколений препаратов продолжительностью фармакодинамического эффекта на концентрацию PCSK-9 и ХС-ЛНП. Это объясняется тем, что эффект препарата определяется не концентрацией его в плазме, а происходящими внутри клетки реакциями, приводящими к длительному ингибированию синтеза белка PCSK-9 под влиянием конъюгатов, не подверженных быстрому разрушению внутриклеточными эндонуклеазами. У больных хронической почечной недостаточностью (ХБП) площадь под кривой концентрации инклисирана несколько увеличивается по сравнению со здоровыми лицами, однако это не требует титрования дозы препарата, так как он не определяется в крови уже через двое суток. У больных с умеренно выраженной печеночной недостаточностью (Child-Pugh класс A—B, при классе C исследования не проводились) эффекты препарата несколько замедляются, но изменение дозировки также не требуется [27].

Исследование ORION-7 включало данные о 24 больных с нормальной и мягкой, умеренной и тяжелой формой ХБП [18]. В исследовании была проведена оценка состояния почек при терапии инклисираном. Инклисиран не определялся в плазме уже через 48 ч у всех обследованных, больных и здоровых. Показатели концентрации PCSK-9 достоверно снизились по сравнению с плацебо на 60-й день назначения от 79,8±4,9% до 67,9±16,4% (p<0,001 по отношению к плацебо). Показатели концентрации ХС-ЛНП также снизились по сравнению с эффектом плацебо при разных степенях ХБП на 57,6—31,5%. Нарушенная функция почек не сказывалась на фармакодинамическом эффекте инклисирана.

Изучение фармакокинетики и фармакодинамики инклисирана у больных с патологией печени выполнено в работе D. Kallend и соавт. [19]. После однократной дозы инклисирана 300 мг у 16 больных с мягкой (Child-Pugh A) и умеренной (Child-Pugh B) печеночной недостаточностью и у 12 здоровых лиц пик концентрации отмечался через 4—6 ч; через 2-е суток препарат в плазме не определялся. Снижение концентрации PCSK-9 и ХС-ЛНП было подтверждено при наблюдении на протяжении 2 мес. Побочных явлений не отмечено. Полученные фармакодинамические и фармакокинетические показатели позволяют охарактеризовать инклисиран как безопасный, хорошо переносимый больными с нарушенной функцией печени, препарат [19].

Исследования инклисирана по программе VICTORION

В настоящее время ведется еще одна международная многоцентровая программа исследований по инклисирану — VICTORION, планирующая проведение серии исследований — VICTORION-INITIATE (около 15 тыс. участников, больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющими гиперлипидемию), VICTORION-2 PREVENT (вторичная профилактика ИБС среди 15 тыс. больных с оценкой прогноза по твердым конечным точкам), VICTORION-INCEPTION (больные перенесшие острый коронарный синдром).

Исследование VICTORION-2 PREVENT ставит своей задачей изучение влияния терапии инклисираном на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний у более широкого круга больных с дислипидемиями [28, 29]. Метаанализ имеющихся данных, проведенных ранее исследований по влиянию инклисирана на прогноз, указывает на возможность подтверждения положительного эффекта лечения, однако необходимо проведение исследования, обладающего достаточной статистической мощностью [30]. Эта точка зрения поддерживается в работе A. Pirillo и A. Catapano [31].

Терапевтическая ниша инклисирана

Препарат показан прежде всего больным, у которых при приеме максимально переносимых доз ЛЛТ статинов, эзетимиба или их комбинации не удается достичь целевого уровня ЛНП, чтобы сделать возможной стабилизацию процесса у коронарных больных или предотвратить раннее развитие ИБС у молодых лиц с гомозиготной формой дислипидемии. Предстоит решить вопрос: в каком возрасте необходимо начинать терапию инклисираном у детей с доказанной генетическим исследованием гомозиготной формой семейной гиперлипидемии? Применение инклисирана у больных, у которых не требуются высокие дозы статинов для достижения целевого уровня гиполипидемического эффекта, находится в стадии изучения [ORION-PREVENT-2] [28].

Хотя вероятность серьезных побочных явлений, судя по имеющимся на сегодня данным, минимальна, остается нерешенным вопрос экстренного лечения в случае возможного их возникновения [31]. Можно предполагать, что у части больных инклисиран поможет решить проблему не приверженности больных к лечению дислипидемии. Высокая стоимость лечения служит сегодня серьезным препятствием для реального широкого применения препарата на практике.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.