В 2011 г. в Российской Федерации был зарегистрирован новый препарат для седации в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) агонист α2-адренорецепторов (АР) дексмедетомидин, который способен заметно расширить возможности эффективного интенсивного лечения больных [3, 6]. Уже в самом начале внедрения в клиническую практику препарат продемонстрировал значимые клинические преимущества у кардио­хирургических больных [2]. Такое развитие событий не вызывает удивления, поскольку к 2013 г. дексмедетомидин стал в США препаратом, наиболее часто назначаемым для седации в ОРИТ [16], хотя в 2001-2007 гг. по данным анализа 109 671 наблюдения в ОРИТ США частота назначения дексмедетомидина больным, находящимся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), не превышала 4% [120]. Рост частоты использования этого препарата напрямую связан с положительным опытом, быстро накопившимся при интенсивном лечении кардиохирургических больных. Так, в 2001 г. частота назначения дексмедетомидина в ОРИТ общего профиля составляла 1,4%, в кардиохирургических - 18,8%, в 2007 г. - соответственно 20,2 и 49,4% [121].

Широкое распространение препарата в кардиоанестезиологии-реаниматологии свидетельствует не только о его эффективности, но и о малом числе побочных эффектов, особенно гемодинамических, и в целом о хорошем соотношении цены и пользы. Недавно опубликованный метаанализ, посвященный безопасности и эффективности дексмедетомидиновой седации, включивший данные обследования 16 748 кардиохирургических больных, представленные в 11 исследованиях 2003-2011 гг., продемонстрировал, что по сравнению с плацебо или другими вариантами седации (морфин, пропофол, мидазолам, лоразепам) дексмедетомидин обеспечивает укорочение длительности ИВЛ, снижает риск развития делирия (отношение рисков - ОР - 0,36) и желудочковых тахикардий (ОР 0,27) [69].

Единственным побочным эффектом оказалось повышение риска развития брадикардии. В исследовании показано, что дексмедетомидин не повышает риск развития артериальной гипотензии, мерцательной аритмии и сердечно-сосудистых осложнений в целом, а также тошноты, рвоты, вероятности реинтубации трахеи, послеоперационных инфекций и смерти в госпитальный период [69].

Наметилось и развивается несколько направлений применения дексмедетомидина в кардиоанестезиологии-реаниматологии: собственно послеоперационная седация оптимального уровня [9, 15, 16], использование препарата для профилактики и лечения делирия у оперированных больных [2, 16, 69, 114, 124], назначение для процедурной седации, в том числе у больных из группы высокого риска [47, 58, 60], применение дексмедетомидина как специфического средства профилактики нежелательных гемодинамических реакций и ишемии миокарда [49, 56, 57, 64] и, наконец, как компонента анестезиологического пособия, направленного на органопротекцию (защита миокарда, почек, мозга), обеспечиваемую комплексным фармакодинамическим эффектом [9, 46, 90, 113]. Особого внимания заслуживают опубликованные в 2013 г. результаты обширного когортного исследования, охватившего 1260 кардиохирургических больных и продемонстрировавшего, что применение дексмедетомидина, начиная с момента окончания искусственного кровообращения (ИК) и затем в течение 24 ч существенно улучшает исходы хирургических вмешательств [46]: снижает госпитальную (с 4,59 до 1,23%), 30-суточную (с 5,12 до 1,76%) и годичную (с 7,95 до 3,17%) летальность, уменьшает общую частоту послеоперационных осложнений и делирия. Эти данные перекликаются с результатами Кохрановского аналитического обзора, опубликованного в 2009 г. и установившего, что назначение агонистов α2-АР, в том числе дексмедетомидина, во время и после хирургических вмешательств снижает летальность хирургических больных и периоперационную ишемию миокарда. После сосудистых операций эффект особенно выражен: уменьшается частота развития периоперационного инфаркта миокарда (ОР 0,66; р=0,02), снижается госпитальная летальность (ОР 0,47; р=0,02) и летальность от кардиальных осложнений (ОР 0,36; р=0,01) [118].

Таким образом, можно полагать, что в практику отечественной кардиоанестезиологии-реаниматологии входит не просто новый седативный препарат, а фармакологическое средство, которое дает комплексные эффекты, способные положительно влиять на исходы кардиохирургических операций. В этой связи представляется целесо­образным анализ современной литературы, посвященной истории создания, внедрению и фармакодинамическим эффектам дексмедетомидина, которые особенно важны в рассматриваемой клинической ситуации.

Первую часть публикации посвятим общим сведениям об агонистах α2-АР, их фармакодинамике и собственно эффективности и безопасности дексмедетомидиновой седации у кардиохирургических больных.

Агонисты α2-АР в анестезиологии-реаниматологии. История внедрения агонистов α2-АР в медицинскую практику достаточно интересна. Указывают, что первый препарат этой группы - производное имидазолина, впоследствии получивший название «клонидин» (клофелин), был синтезирован в начале 60-х годов прошлого века в процессе поисков эффективных сосудосуживающих капель для лечения ринита [34]. При начале его использования проявились неожиданные побочные эффекты: продленная седация и депрессия сердечно-сосудистой системы. После соответствующих дополнительных исследований в 1966 г. препарат был введен в клиническую практику в качестве гипотензивного лекарственного средства [34]. В конце 70-х годов агонисты α2-АР привлекли внимание анестезиологов-реаниматологов, можно полагать, благодаря хорошим практическим результатам, полученным ветеринарами при применении агонистов α2-АР, в частности наиболее селективного на тот момент детомидина, в качестве анестетического средства у животных [34]. Экспериментальное изучение клонидина как компонента общей анестезии показало, что при его сочетанном использовании с галотаном его минимальная альвеолярная концентрация последнего существенно снижается [19, 52-54]. Наряду с системным введением клонидин оказался эффективен для спинальной анестезии [109], хорошо зарекомендовал себя при лечении синдрома отмены опиоидов и алкогольной абстиненции, а также как вспомогательное лекарственное средство при ишемии миокарда [34].

Синтезированный в 1986 г. финскими исследователями дексмедетомидин является стереоизомером медетомидина [117], еще более селективного, чем упоминавшийся детомидин, агониста α2-АР [34]. Этот препарат сразу стали изучать в качестве возможного компонента общей анестезии и седативного препарата. Экспериментально показали, что дексмедетомидин в возрастающих дозах снижает минимальную альвеолярную концентрацию галотана более чем в 5 раз [101]. В клиническую практику дексмедетомидин вошел прежде всего как препарат для седации в ОРИТ. В целенаправленных исследованиях (DEXI, SEDCOM, MENDS) его сравнили с пропофолом, мидазоламом и лоразепамом [87, 93, 96]. Структура и критерии оценки (исходы) исследований варьировались, однако общим было заключение о высокой эффективности дексмедетомидиновой седации. В развернутых многоцентровых исследованиях PRODEX и MIDEX, результаты которых опубликованы в 2012 г. [44], установили, что дексмедетомидин не уступает по седативному эффекту пропофолу и мидазоламу, однако на фоне его применения значимо улучшается контакт с больными, они лучше выполняют команды, что ускоряет реабилитацию. По сравнению с пропофолом дексмедетомидин обеспечил сокращение времени до экстубации трахеи, а по сравнению с мидазоламом и времени до экстубации трахеи, и длительности ИВЛ [44]. В клинических рекомендациях, опубликованных в США в 2013 г., утверждается, что стратегия седации с использованием небензодиазепиновых препаратов, в частности декс­медетомидина, имеет клинические преимущества в улучшении исходов интенсивной терапии у больных, находящихся на ИВЛ, перед седацией на основе бензодиазепинов (мидазолам или лоразепам) [16]. Подчеркивается также, что по сравнению с бензодиазепинами у взрослых больных, находящихся на ИВЛ, с факторами риска развития делирия использование для седации дексмедетомидина снижает выраженность этого осложнения [16].

Агонисты α2-АР помимо управляемой седации дают ряд благоприятных эффектов, которые могут расширить показания к их использованию, в том числе у кардиохирургических больных [20, 51, 74, 77, 118]. Эти препараты оказывают центральный симпатолитический эффект; вызывают не только седацию, но и аналгезию, причем анальгетический эффект реализуется через центральную и периферическую нервную систему; пролонгируют действие местных анестетиков и опиоидов, вводимых эпидурально и интратекально; уменьшают расход анестетиков и опиоидов; обеспечивают профилактику гипердинамической реакции кровообращения на интубацию трахеи и операционную травму, а также могут быть эффективными в профилактике периоперационной ишемии миокарда. Именно последний эффект агонистов α2-АР, обеспечиваемый симпатолизисом, заслуживает особого внимания у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Хирургическая агрессия повышает тонус симпатической части вегетативной нервной системы, что проявляется гиперкатехоламинемией, эпизодами артериальной гипертензии и тахикардии, гиперкоагуляцией и гипертермией. Эти изменения предрасполагают к ишемии миокарда, особенно у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со сниженным коронарным резервом, повышают риск развития инфаркта миокарда и тяжелых послеоперационных осложнений [34]. Вскоре после введения дексмедетомидина в клиническую практику его назначение стали оценивать в качестве меры профилактики таких осложнений. Было показано, что периоперационное использование препарата при сосудистых вмешательствах у больных из группы высокого риска в 3,5 раза снижает частоту эпизодов ишемии миокарда, уменьшает уровень нор­адреналина в крови и потребность миокарда в кислороде [106, 107]. Наряду с симпатолизисом применительно к кардиохирургическим больным обсуждают и другие аспекты фармакодинамики дексмедетомидина [9, 46, 64, 90], включая защиту миокарда при операциях с ИК [113].

Комплексные эффекты дексмедетомидина являются результатом агонистического взаимодействия с α2-АР, участвующими в многочисленных регуляторных процессах. Коротко напомним физиологию этих рецепторов.

Физиология α2-АР. Теория синаптической нейрональной передачи была создана Г. Дейлом и О. Леви. В 1936 г. ученым была присвоена Нобелевская премия «За открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов». В 1948 г. Р. Алквист [10] предложил разделить АР на α- и β-подклассы. Затем в зависимости от локализации относительно синапса были выделены подгруппы α1-АР (постсинаптические) и α2-АР (пресинаптические).

α2-АР состоят из полипептидной цепочки, несколько раз проникающей через клеточную мембрану. Цитоплазматические участки цепочки связаны с белками G. Последние обеспечивают передачу трансмембранного потенциала на эффекторный механизм, который может быть внутриклеточным каскадом вторичных мессенджеров или трансмембранным ионным каналом [77].

Эффекторными механизмами α2-АР являются следующие [51, 77]:

- угнетение входа Са²⁺ в клетку через потенциалзависимые кальциевые каналы в нервных окончаниях, за счет чего обеспечивается ингибирующий эффект на выброс нейротрансмиттеров;

- усиление входа К⁺ в клетку через активируемые Са²⁺ калиевые каналы и гиперполяризация мембраны;

- ингибирование аденилатциклазы, в результате чего уменьшается накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), снижается стимуляция цАМФ-зависимой протеинкиназы и угнетается фосфорилирование регуляторных белков-мишеней.

В настоящее время установлено, что α2-АР могут быть не только пресинаптическими. В зависимости от локализации выделяют [51]:

- пресинаптические ауторецепторы, угнетающие высвобождения норадреналина в синаптическую щель;

- соматодендритные постсинаптические ауторецепторы, обеспечивающие генерацию и модуляцию потенциалов действия;

- пресинаптические соматодендритные гетерорецепторы, участвующие в регуляции высвобождения других нейротрансмиттеров.

Кроме того, α2-АР в зависимости от их фармакологических признаков разделены на подтипы А, В и С [51, 77]. α2А-АР в центральной нервной системе (ЦНС) преимущественно расположены в голубом пятне (ядро в стволе головного мозга на уровне моста); кроме того, их обнаруживают в других ядрах ствола, коре больших полушарий, перегородке, гипоталамусе, гиппокампе и миндалине мозга; α2В-АР локализованы в различных структурах промежуточного мозга и мозжечке; α2С-АР - в базальных ганглиях, зрительных бугорках, гиппокампе и коре больших полушарий мозга [1].

Дексмедетомидин является полным агонистом α2-АР (агонистическая активность α2:α1=1300:1), не обладающим подтиповой селективностью к А-, В- и С-подтипам α2-АР [117]. Для сравнения клонидин является частичным агонистом α2-АР (α2:α1=220:1), также не имеющим подтиповой селективности. Дексмедетомидин не обладает сродством к β1- и β2-адренергическим, H1- и H2-гистаминовым, 5-HT1- и 5-HT2-серотониновым, мускариновым, дофаминовым, триптаминовым, ГАМКергическим, опиатным и бензодиазепиновым рецепторам [117].

Механизм дексмедетомидиновой седации. В основе седативного эффекта дексмедетомидина лежит активация α2-адренорецепторов в голубом пятне ствола головного мозга, в результате чего открываются трансмембранные калиевые каналы и развивается гиперполяризация мембран норадренергических нейронов. Одновременно ингибирование кальциевых каналов N-типа блокирует пресинаптическое высвобождение норадреналина [21, 83].

В этой связи важно, что ядро, называемое голубым пятном (лат. locus coeruleus), является частью ретикулярной формации, которая играет важнейшую роль в регуляции цикла бодрствование-сон [21]. При системном введении дексмедетомидина развивается состояние, напоминающее вторую стадию естественного сна без медленных движений глазных яблок (NREM-сон) [21, 42, 83]. Механизм седативного эффекта дексмедетомидина, таким образом, принципиально отличается от фармакодинамики бензодиазепинов и пропофола, в основе которой лежит воздействие на ГАМКергические нейроны. Наряду с седацией дексмедетомидин может вызывать в головном мозге еще один важный рецептор-зависимый эффект: в ткани гиппокампа выявлены биохимические механизмы (экспрессия экстрацеллюлярных сигнал-регулируемых протеинкиназ 1-го и 2-го типов), которые могут реализовывать нейропротективный эффект препарата через имидазолиновые рецепторы [28].

Дексмедетомидин предназначен для седации легкой или умеренной степени. Дексмедетомидиновую седацию рекомендуют оценивать по Ричмондской шкале возбуждения-седации (RASS), в соответствии с которой обеспечиваемая седация не должна быть глубже уровня «-3» (средняя седация), когда четкий контакт с больным отсутствует, но реакция на вербальные стимулы сохранена. Постоянная инфузия в рекомендуемых дозах обеспечивает наступление седативного эффекта через 5-10 мин. После прекращения введения препарата седация длится 30-60 мин [99]. Рекомендуемая начальная скорость введения 0,7 мкг/кг/ч, поддерживающая - 0,2-1,4 мкг/кг/ч. В настоящее время не рекомендуют назначение насыщающей болюсной дозы препарата, так как при этом повышается частота нежелательных эффектов. В большинстве наблюдений для достижения эффекта достаточны дозировки 0,5-1 мкг/кг/ч, а для поддержания - 0,2-0,7 мкг/кг/ч [99, 115]. Превышать дозу 1,4 мкг/кг/ч не рекомендуют: если при такой скорости введения дексмедетомидина не удается достичь желаемого уровня седации, следует перей­ти к использованию других препаратов.

Седативный эффект дексмедетомидина у кардиохирургических больных. Внедрение дексмедетомидина в практику седации кардиохирургических больных сопровождалось рядом целенаправленных исследований по сравнительной оценке эффективности с традиционным применением пропофола и бензодиазепинов, а также с менее распространенным в России вариантом седации морфином. Необходимо отметить, что всесторонне оценить эффективность и безопасность нового лекарственного средства в такой сложной клинической ситуации, как ранний период после операции с ИК, в достаточной степени сложно. Поэтому структура исследований, их основные задачи и критерии оценки существенно варьируются.

В одних исследованиях оценивают качество дексмедетомидиновой седации, соответствие ее заданному уровню, а также разные сочетания критериев оценок (длительность ИВЛ и пребывания в ОРИТ, продолжительность различных этапов госпитализации), осложнения и побочные эффекты седации, прежде всего гемодинамические; в других исследованиях акцентируют внимание на развитии послеоперационного делирия в сочетании или без оценки других критериев, в третьих - приемлемость дексмедетомидиновой седации для целей ранней послеоперационной активизации и т.д.

По итогам изучения этих разнообразных исследований можно констатировать, что эффективность дексмедетомидина как препарата, надежно обеспечивающего желаемый уровень седации в ранние сроки после различных кардиохирургических операций, не вызывает сомнений. Дексмедетомидин не уступает пропофолу [2, 13, 15, 25, 39, 73, 91], мидазоламу [2, 73, 124], комбинации пропофола и мидазолама [2, 29], а также морфину [14, 102]. Полностью подтверждена высокая эффективность дексмедетомидина как седативного препарата без угнетающего влияния на дыхание у кардиохирургических больных и в недавно опубликованном метаанализе [69]. Важным результатом этого анализа явился вывод об укорочении длительности ИВЛ у больных, получавших дексмедетомидин, в сравнении с другими вариантами седации. Это подтверждает управляемость действия препарата и создает предпосылки для его использования при реализации протоколов ускоренной послеоперационной активизации больных, оперированных с ИК [15].

Дексмедетомидиновая аналгезия. Рецепторные структуры, которые могут участвовать в реализации анальгетического эффекта дексмедетомидина, не являются опиатными и находятся на спинальном (α2А-АР, расположенные в задних корешках и поверхностной пластинке спинного мозга) и супраспинальном (α2А-, В-, С-АР, расположенные в ядрах ствола головного мозга и таламуса) уровнях. При системном введении препарат оказывает умеренное анальгетическое действие [41, 50, 77, 97].

Анальгетический эффект дексмедетомидиновой седации не является основным, вместе с тем, по мнению большинства исследователей, проявляется вполне отчетливо. При анализе 58 381 наблюдения у больных ОРИТ общего профиля установлено, что дексмедетомидин значимо снижает потребность в назначении морфина и увеличивает число больных, не требующих назначения опиоидов во время седации [121]. В большинстве исследований по дексмедетомидиновой седации у кардиохирургических больных указывают на удовлетворительный уровень аналгезии [2], в том числе в сравнении с седацией морфином [14, 102].

Указывают на снижение потребности в назначении морфина во время ИВЛ и в течение 6 ч после экстубации трахеи в сравнении с пропофолом [39] и уменьшение потребности в фентаниле в сравнении с мидазоламом [73, 124]. Сообщают, что назначение дексмедетомидина при прямой реваскуляризации миокарда без ИК по сравнению с контрольной группой обеспечивает сокращение интраоперационного назначения фентанила в 1,5 раза и послеоперационную потребность в морфине - в 1,9 раза [55]. Лишь в единичных исследованиях анальгетический эффект дексмедетомидина после кардиохирургических операций не проявился при сравнении с пропофоловой седацией [13, 73].

Особенности фармакодинамики дексмедетомидина. α2-АР опосредуют широкий спектр физиологических эффектов, в частности на различные отделы системы кровообращения, почки, нейроэндокринную систему и др. [3, 51, 77]. Вместе с тем при анализе этих эффектов обращает внимание нередкое несоответствие патофизиологии и клинических признаков: с одной стороны, в организме имеются многочисленные точки возможного воздействия агонистов α2-АР, с другой, - в широком диапазоне концентраций в плазме крови препараты этой группы, особенно дексмедетомидин, не вызывают клинически значимых изменений целевых параметров.

Например, из физиологии известно, что между голубым пятном и дыхательными ядрами продолговатого мозга имеются развитые нейрональные связи, причем нейроны голубого пятна способны функционировать как СО2/рН-хемосенсоры, а функция дыхательного центра существенно меняется при микроинъекциях норадреналина в структуры голубого пятна [7, 12, 33, 88]. Вместе с тем при дексмедетомидиновой седации единственным клинически значимым побочным эффектом на дыхание является возможное расслабление мышц ротоглотки, что не препятствует назначению препарата даже у самостоятельно дышащих неинтубированных больных [16]. Остальные влияния дексмедетомидина на систему дыхания оказались минимальными: при увеличении дозировок происходит учащение дыхательных движений без значимых изменений других параметров внешнего дыхания, сохраняется неизменная оксигенирующая функция легких, отсутствуют остаточные эффекты после прекращения введения [31, 40, 115]. Максимально углубленные исследования выявили под влиянием дексмедетомидина «сноподобные» изменения характера дыхания и сохранение феномена «гиперкапнического пробуждения» [40]. Очевидно, что эти изменения не имеют клинической значимости и не препятствуют назначению препарата для седации во время неинвазивной масочной вентиляции у больных с острой дыхательной недостаточностью [11].

Другим примером может быть влияние дексмедетомидина на терморегуляцию. Нисходящие проекции нейронов голубого пятна идут в спинной мозг не только к симпатическим, но и к мотонейронам, а область под голубым пятном в нижней части ствола мозга играет важную роль в процессах терморегуляции. В эксперименте показано, что высокие дозы агонистов α2А-АР вызывают дозозависимое снижение температуры тела, причем гипотермический эффект реализуется через определенную субпопуляцию α2А-АР [41]. У здоровых людей дексмедетомидин снижает температурный порог вазоконстрикции и дрожи [108]. Однако о нарушениях терморегуляции во время дексмедетомидиновой седации не сообщают. Более того, полагают, что препарат может быть эффективен для купирования послеоперационной дрожи. Показано, что у кардиохирургических больных после интраоперационного использования дексмедетомидина частота развития дрожи снижается [45].

Агонисты α2-АР могут вызывать ослабление моторики желудка и кишечника (снижение темпа опорожнения желудка и прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту), уменьшение выработки слюны и секреции воды и электролитов в просвет тонкой кишки и снижение внутриглазного давления [43, 77, 79]. Эти препараты также могут влиять на нейроэндокринные показатели: ингибировать освобождение ренина, усиливать инкрецию соматотропного гормона, изменять инкрецию андрогенов и снижать мужское половое влечение и др. [74, 75, 77, 89]. При дексмедетомидиновой седации все эти потенциально возможные эффекты не являются значимыми. В целом дексмедетомидин в дозах, применяемых для седации, вызывает умеренные негемодинамические побочные эффекты не чаще (менее 3% наблюдений), чем пропофол и мидазолам [44]. У кардиохирургических больных дексмедетомидин, в частности, не повышает риск развития тошноты и рвоты, а также ряда других послеоперационных осложнений [69].

Наконец, агонисты α2-АР оказывают прямое ингибирующее действие на освобождение инсулина из β-клеток островков Лангерганса [77]. Вместе с тем частота развития гипергликемии и потребность в инсулиновой терапии в общей популяции реанимационных больных при использовании дексмедетомидина и других вариантов седации не различается [93]. Более того, применительно к кардиохирургическим больным на основании метаанализа выявлено снижение риска развития гипергликемии в ранний послеоперационный период [69], хотя этот факт вызвал сомнение у других авторов [122]. Тем не менее, поскольку развитие гипергликемии при кардиохирургических операциях имеет сложный патогенез, в частности обусловленный повышением активности симпатико-адреналовой системы, использованием симпатомиметических препаратов, кортикостероидов и других контринсулярных средств [65], вполне вероятно, что дексмедетомидиновый симпатолизис в этой клинической ситуации может играть профилактическую роль. Возможность снижения риска развития гипергликемии заслуживает особого внимания, поскольку это метаболическое расстройство при операциях по поводу ИБС у больных без сахарного диабета повышает риск смерти в госпитальный период [105].

Вполне очевидно, что для анестезиологии-реаниматологии в кардиохирургии особенно важны гемодинамические эффекты препарата, которые применительно к дексмедетомидину в одних клинических ситуациях являются побочными, а в других могут стать целевыми. Поэтому остановимся на этих эффектах подробно.

Дексмедетомидин и система кровообращения. Определяющим механизмом гемодинамических эффектов декс­медетомидина являются снижение симпатического тонуса ЦНС (симпатолизис) и уменьшение выброса норадреналина в периферических синапсах симпатической части вегетативной нервной системы. В результате содержание в крови катехоламинов (норадреналин, адреналин) снижается. Это снижение не является дозозависимым. При достижении концентрации препарата в плазме крови около 0,7 нг/мл, что соответствует введению начальных терапевтических дозировок, содержание катехоламинов в крови снижается более чем в 2 раза. Дальнейшее увеличение вводимых дозировок у здоровых добровольцев не сопровождается прогрессирующим уменьшением уровня норадреналина и адреналина в крови [31]. Сходные результаты получены и в клинических условиях у оперированных больных. В результате 60-минутной инфузии декс­медетомидина в дозе 1,15±0,1 мкг/кг уровень катехоламинов снижается в 3-3,5 раза [106]. После окончания инфузии препарата в течение 60 мин и более содержание норадреналина и адреналина в крови остается сниженным [31, 106].

Однако патогенез гемодинамических реакций на декс­медетомидин не исчерпывается только симпатолизисом (активация α2А-АР), а зависит от наличия, количества и соотношения субпопуляций рецепторов, в том числе постсинаптических α2В-АР, регулирующих различные отделы сердечно-сосудистой системы (артерии, вены, коронарное русло) [77]. Например, сосудистые эффекты препарата могут варьироваться в зависимости от преимущественной активности α2А-АР и α2В-АР. Постсинаптические α2В-АР локализованы как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому на начальном этапе действия агонистов α2-АР возможно сужение и резистивных, и емкостных сосудов. Прямое сосудосуживающее действие, опосредуемое α2В-АР, нивелируется уменьшением симпатического тонуса, обусловленным α2А-АР. При развитии дальнейшего симпатолизиса возможно снижение артериального давления (АД) [51, 77]. Вместе с тем у здоровых людей возрастающие дозировки препарата вплоть до предельно допустимых не вызывают прогрессирующей артериальной гипотензии, а передозировка сопровождается повышением сосудистого тонуса [31]. Можно полагать, что состояние сосудистого тонуса при этом вновь начинает определяться возбуждением постсинаптических α2В-АР.

Урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) опосредуется α2А-АР и развивается прежде всего в результате упоминавшихся центрального симпатолизиса и уменьшения выброса норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний. Кроме того, предполагается возможность потенцирования парасимпатических влияний, так как центральные точки приложения действия агонистов α2-АР в ЦНС (центральные ядра парасимпатической части вегетативной нервной системы) регулируют активность блуждающего нерва [77].

Влияния дексмедетомидина на электрофизиологию сердца характеризуются снижением функциональной активности синусного узла и умеренным угнетением атриовентрикулярной проводимости, что создает риск развития не только брадикардии, но и атриовентрикулярных блокад [37].

Влияния препарата на коронарный кровоток, как и системный сосудистый тонус, являются результатом разнонаправленных процессов. Прямое коронаросуживающее действие за счет агонизма к α2В-АР нивелируется центральным симпатолизисом [77]. Кроме того, дексмедетомидин способствует выбросу из эндотелия мощного эндогенного вазодилататора оксида азота и активизирует аденозиновую миорелаксацию, в конечном итоге увеличивая коронарный кровоток [26]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин оптимизирует кислородный баланс миокарда, поддерживает кровоток в ишемизированных субэндокардиальных зонах миокарда. Такой эффект возникает в результате системных гемодинамических изменений, урежения ЧСС и снижения напряжения миокарда [86]. Не вызывает сомнений, что в клинических условиях урежение ЧСС при назначении дексмедетомидина является важным фактором снижения потребности миокарда в кислороде [107].

Детальное исследование показателей центральной гемодинамики у здоровых добровольцев показало [31], что при использовании рекомендуемых дозировок препарата развивается отрицательный хронотропный эффект (урежение ЧСС в среднем на 20% от исходной) и умеренное снижение АД (среднего АД - на 25%). В результате урежения ЧСС умеренно (в среднем на 20%) уменьшается сердечный выброс (СВ) без снижения ударного объема (УО). Изменения давлений наполнения правых и левых отделов сердца, сопротивления сосудов большого и малого круга кровообращения, а также отрицательный инотропный эффект отсутствуют.

Указанные гемодинамические эффекты, как правило, описывают при дексмедетомидиновой седации больных общего профиля в ОРИТ [106, 107]. В этой клинической ситуации дексмедетомидин продемонстрировал такие же гемодинамические эффекты, как пропофол (исследование PRODEX), а в сравнении с мидазоламом (MIDEX) - более частые эпизоды артериальной гипотензии и брадикардии [44]. У кардиохирургических больных при дексмедетомидиновой седации единственным гемодинамическим отличием от морфинной седации была меньшая ЧСС [14]; аналогичный результат получен при сравнении с мидазоламом [124] и с другими седативными агентами [2].

У кардиохирургических больных ИБС до начала общей анестезии 10-минутная инфузия дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг/ч сопровождается умеренным урежением ЧСС без снижения АД и СВ [49]. Более выражены изменения параметров кровообращения при нагрузочном и болюсном введении препарата. Назначение детям с патологией сердца и легочной гипертензией нагрузочной 10-минутной инфузии дексмедетомидина в дозах 1,0, 0,75 и 0,5 мкг/кг приводило к значимому урежению ЧСС, повышению АД и системного сосудистого сопротивления, давления в правом предсердии, давления заклинивания легочной артерии, конечного диастолического давления в правом желудочке; при этом давление в легочной артерии, легочное сосудистое сопротивление и СВ не изменялись [33]. Большинство выявленных изменений носили дозозависимый характер, особенно прирост системного сосудистого сопротивления.

Опубликованы данные о влиянии болюсного (0,25 и 0,5 мкг/кг) или нагрузочного (1,0, 0,75 и 0,5 мкг/кг путем 10-минутной инфузии) введения дексмедетомидина на гемодинамику у детей с пересаженным сердцем. Сообщают, что препарат отчетливо повышал АД, в большей степени диастолическое, общее периферическое сосудистое сопротивление и давление заклинивания легочной артерии [33, 47]. Давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление при этом не менялись [47] или несколько повышались [33], СВ оставался стабильным. Авторы, проводившие исследования у реципиентов донорского сердца, отметили умеренное урежение ЧСС после введения дексмедетомидина [33, 47]. Этот факт заслуживает особого внимания, так как известно, что пересаженное денервированное сердце нечувствительно к экстракардиальным нейрогенным влияниям. В этой связи можно предположить, что дексмедетомидин влияет на ЧСС через собственную нервную систему сердца или непосредственно через структуры синусного узла. Для уточнения этих механизмов требуются целенаправленные электрофизиологические исследования.

Очевидно, что при болюсном или нагрузочном введении дексмедетомидина в крови кратковременно создается его высокая концентрация, за счет чего отчетливо проявляются последствия агонистического воздействия на постсинаптические α2В-АР. Состояние кровообращения при высоких концентрациях дексмедетомидина в крови, таким образом, принципиально отличается от гемодинамических эффектов высоких дозировок других седативных и общеанестетических средств.

Показано, что применение у здоровых добровольцев предельно допустимых дозировок дексмедетомидина приводит к брадикардии и снижению СВ, однако артериальная гипотензия не нарастает. Более того, среднее АД, снижавшееся при меньших дозировках препарата, возвращается к исходному. УО сердца не снижается, однако умеренно возрастают давление наполнения правого желудочка и постнагрузка обоих отделов сердца [31]. Лишь при выраженной передозировке дексмедетомидина (концентрация в крови в 7 раз и более превышает максимально возможную в клинической практике) проявляются отчетливые неблагоприятные гемодинамические эффекты: значимое снижение насосной функции сердца на фоне увеличения постнагрузки и брадикардии. Прирост давлений наполнения камер сердца при этом не сопровождается возрастанием УО, что указывает на снижение эффективности механизма Франка-Старлинга [31].

В свете изложенных данных представляется вполне обоснованной рекомендация не назначать болюсные нагрузочные дозы, утвержденная при регистрации дексмедетомидина в России. При постоянной инфузии препарата в большей степени проявляются эффекты, обусловленные симпатолизисом, что создает предпосылки для применения его не только с целью седации, но и как адъювантного компонента общей анестезии. Состояние гемодинамики при применении дексмедетомидина в комбинации с другими препаратами во время кардиохирургических операций изучено в достаточной степени и будет представлено в соответствующем разделе.

Клиническая эффективность дексмедетомидина в ранний период после кардиохирургических операций. Есть все основания полагать, что с внедрением дексмедетомидина открылись новые перспективы в профилактике и лечении послеоперационного делирия как проявления острой дисфункции мозга. Делирий является важным независимым предиктором отрицательных клинических исходов у больных в ОРИТ, удлинения периода пребывания больного в стационаре, а также развития когнитивных нарушений в госпитальном и постгоспитальном периодах [16, 73].

Частота развития этого осложнения после операций с ИК по данным большинства авторов варьируется в диапазоне 20-50% [68, 114]. Значительно реже сообщают о меньшей частоте развития после