Сахарный диабет 2-го типа (СД2) считается важнейшей медико-социальной проблемой современности, что связывают c ранними сердечно-сосудистыми осложнениями, инвалидностью и летальностью [1]. Наряду с метаболическими отклонениями, такими как инсулинорезистентность, гипергликемия, окислительный стресс, ведущая роль в развитии микрососудистых осложнений и атеросклеротических изменений крупных сосудов принадлежит эндотелиальной дисфункции (ЭД). Поражение миокарда при СД2 определяется совокупностью атеросклеротических процессов в коронарных артериях (КА) и наличием микроциркуляторных нарушений. Известно, что эндотелиальная выстилка сосудов влияет на местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток в сосудистую стенку и сосудистый тонус [2].

Ранним маркером поражения миокарда при СД2 считают диастолическую дисфункцию (ДД) левого желудочка (ЛЖ), отмечая патогенетическую взаимосвязь ДД ЛЖ и гипертрофии ЛЖ в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности (СН) [3]. Повышение жесткости миокарда и нарушение релаксации ЛЖ определяют степень выраженности ДД ЛЖ.

Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска развития и прогрессирования ангиопатий при СД стали относить гипергомоцистеинемию (ГГЦ), однако окончательных и однозначных данных о роли избытка гомоцистеина (ГЦ) в повреждении эндотелия сосудов при СД2 пока не получено. Предполагается, что эффекты ГЦ связаны с его склонностью к образованию дисульфидных связей и способностью образовывать свободные радикалы, вступающие в реакцию с оксидом азота (NO) и снижающие его биологическую активность, нарушающие синтез NO [4].

Разработку методов ранней диагностики сердечно-сосудистых осложнений и оптимизации лечения пациентов СД2 связываем с изучением роли дисфункции эндотелия (ДЭ) артерий, частоты встречаемости и оценки значимости ГГЦ в патогенезе сосудистых осложнений и ДД ЛЖ у больных СД2.

Цель — оценить уровень ГЦ во взаимосвязи с вазомоторной функцией эндотелия артерий при развитии гемодинамических нарушений у больных СД2.

Под наблюдением находились 134 больных (63 мужчины и 71 женщина), средний возраст — 59,3±4,7 года. От каждого пациента получено письменное информированное согласие на добровольное участие в исследовании в соответствии с протоколом, утвержденным решением локального этического комитета (табл. 1). Критериями включения в исследование являлись: наличие СД 2-го типа, артериальная гипертензия (АГ) 1—2-й степени, нарушение диастолической функции (ДФ) ЛЖ при фракции выброса ЛЖ более 50%, возраст больного не старше 65 лет. Критерии исключения: АГ 3-й степени (АД выше 180/110 мм рт.ст.), пороки сердца, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (ФК), хроническая почечная недостаточность (ХПН), дыхательная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт в анамнезе, лица, получавшие до начала наблюдения препараты, влияющие на обмен ГЦ (фолиевая кислота, витамины В₁₂ и В₆).

В 1-ю группу включены 46 больных ИБС при наличии СД2, во 2-ю — 48 больных АГ при наличии СД2. Уровень гликозилированного гемоглобина у пациентов составлял 7,1±1,5 ммоль/л. В контрольную группу вошли пациенты без нарушений углеводного обмена и атеротромботических проявлений в анамнезе.

Комплекс обследований, кроме проведения клинико-лабораторных исследований, включал электрокардиографию (ЭКГ) в 12 отведениях, холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование сосудов с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии.

При ХМ ЭКГ (комплекс Astrocard) анализировали сегмент ST с учетом поправки на его исходное положение — подъема или снижения. При оценке эпизода отмечали наличие или отсутствие болей (по дневнику или маркеру на мониторной записи), рассчитывали общую продолжительность эпизодов ишемии за сутки (суточная ишемия миокарда — СИМ), максимальную глубину снижения сегмента ST (↓ST_max), изучали желудочковые нарушения ритма (ЖНР).

При СМАД (система BPLab) определяли средние значения АД за сутки, день и ночь; показатели нагрузки давлением (индекс времени гипертензии) за сутки, день и ночь; суточный индекс (степень ночного снижения АД), суточную вариабельность систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД.

ЭхоКГ выполняли на аппарате VIVID E9 (GE Healthcare) в режиме секторального сканирования с использованием цветового допплеровского картирования (ЦДК), тканевого допплера, импульсного и непрерывно-волнового допплеров. При оценке ДФ ЛЖ анализировали показатели трансмитрального диастолического потока (ТМДП) в раннюю и позднюю диастолу (Е, А, м/с), соотношение Е/А, время изоволюметрического расслабления (IVRT, мс). При тканевой допплерографии (ТДГ) изучали максимальные скорости движения фиброзного кольца (ФК) митрального клапана (МК) и трикуспидального клапана: Sʹ (см/с) — пиковая систолическая скорость; Eʹ(см/с) — пиковая скорость раннего диастолического расслабления; Aʹ (см/с) — пиковая скорость в фазу систолы предсердий; соотношение максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ (Е) к максимальной скорости движения ФК МК в раннюю диастолу (Eʹ), соотношения Еʹ/Аʹ и Е/Е´. В качестве диагностических критериев нарушения ДФ ЛЖ использованы ультразвуковые нормативы Европейского общества кардиологов, рекомендованные Всероссийским научным обществом кардиологов [5].

Для оценки вазомоторной функции сосудистого эндотелия использовали пробу с реактивной гиперемией — определение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) по методуD. Celermaer, K. Sorensen. Реактивная гиперемия создавалась путем наложения манжеты сфигмоманометра на область верхней трети плеча. В течение 3—4 мин поддерживали давление в манжете, превышающее систолическое давление у данного пациента на 40 мм рт.ст. После декомпрессии последующие измерения проводили через 60 с. Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) рассчитывали по формуле: ЭЗВД = (диаметр ПА после пробы – диаметр ПА исходно)/диаметр ПА исходно)·100%. Степень прироста диаметра ПА более 10% расценивали как сохраненную ЭЗВД, при нарушении вазомоторной функции эндотелия — прирост диаметра ПА менее 10%.

Концентрацию ГЦ измеряли иммуноферментным методом с использованием набора реактивов Axis-Shield AS. За нормальный уровень ГЦ в крови принимали уровень у женщин 5—12 мкмоль/л, у мужчин — 5—15 мкмоль/л натощак [6].

Статистическая обработка и анализ полученных результатов проведены в системе статистического анализа Statistiсa (пакет прикладных программ Statistiсa фирмы «StatSoftInc.», версия 6.0.). При оценке линейной связи между величинами вычисляли коэффициент парной корреляции Пирсона (r). При исследовании взаимосвязи между количественными признаками использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (R). За статистическую достоверность различий принималось значение р<0,05.

В 1-й группе клинические проявления ХСН выделены у 74% больных и во 2-й — у 54,2%. Все обследованные пациенты 1-й и 2-й групп имели сохраненную систолическую функцию ЛЖ при нормальных показателях ФВ более 50%, индекса функции миокарда (Tei index) менее 0,42, но при этом у всех больных СД2 отметили ультразвуковые признаки ДД ЛЖ двух типов. Нарушение Д.Ф. ЛЖ по типу аномальной релаксации (I тип) диагностировали в 65,2% случаев в 1-й группе и в 75% — во 2-й; псевдонормальный тип, соответственно, — у 34,8 и 25% пациентов соответственно. Следует отметить, что степень выраженности ДД ЛЖ преобладала у больных ИБС в сочетании с АГ и СД2 и частота регистрации клинических проявлений ХСН была достоверно выше в 1-й группе (p<0,03).

При анализе данных СМАД в обеих группах отмечено повышение среднесуточных САД и ДАД при индексе времени гипертензии: в 1-й группе — 65,8±5,2 и 64,4±4,5%, во 2-й — 68,4±5,1 и 64,7±3,4% соответственно. При оценке суточного ритма патологический профиль выявлен в 1-й группе у 71,7% больных и во 2-й — у 66,7%. Большинство пациентов относились к категории «нон-дипперов», т. е. у них отсутствовало нормальное физиологическое снижение уровня АД в ночное время, однако выявлены случаи извращенного суточного ритма АД с преимущественно ночной гипертензией: в 1-й и 2-й группах 56,5 и 15,2%, 54,2 и 12,5% соответственно. С максимальным риском развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ сопряжен патологический профиль АД. У наблюдаемых пациентов с СД2 частота регистрации измененного профиля АД сопоставима в обеих группах.

При оценке эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса у пациентов при наличии СД во всех случаях диагностирована вазомоторная дисфункция эндотелия, индуцированная напряжением сдвига (табл. 2). Исходный диаметр ПА в анализируемых группах достоверно не отличался: 3,83±0,19 и 3,97±0,18 мм соответственно, сопоставим с аналогичным показателем в контрольной группе — 3,93±0,21 мм. Диаметр П.А. после снятия манжеты в 1-й группе увеличился лишь на 3,7±1,3% от исходного значения. При этом у 27 (58,7%) больных выявлено нарушение вазомоторной функции эндотелия в виде недостаточного вазодилатирующего эффекта (менее 10% от исходного), у 14 (30,4%) — в виде отсутствия прироста диаметра ПА и у 5 (10,9%) — в виде патологической вазоконстрикции.

Во 2-й группе ЭЗВД ПА составила 7,3±2,1%, у 38 (79,2%) больных нарушение вазомоторной функции эндотелия в виде недостаточного вазодилатирующего эффекта (менее 10% от исходного), отсутствие прироста диаметра ПА отмечено у 10 (20,8%), нарушение в виде патологической вазоконстрикции отсутствовало.

В контрольной группе показатель ЭЗВД ПА соответствовал значению 12,3±2,2%, лишь у 7 (17,5%) пациентов диагностирован недостаточный вазодилатирующий эффект на пробу с реактивной гиперемией.

Средний уровень ГЦ в сыворотке крови у лиц контрольной группы составил 10,77±3,9 мкмоль/л. Концентрация Г.Ц. у больных СД2 составила 19,7±5,2 мкмоль/л, что значимо выше аналогичного показателя контрольной группы (p<0,001). ГГЦ выявлена у 38 (82,6%) пациентов 1-й группы (ИБС+АГ+СД2), лишь у 8 больных данный показатель был в пределах нормы. Во 2-й группе (АГ+СД2) диагностировано превышение нормативного значения ГЦ у 28 (58,3%) пациентов, в контрольной группе ГГЦ — у 6 (15%).

При анализе корреляционной зависимости не получено значимой связи концентрации ГЦ с длительностью СД (r=+0,13; p=0,52), не обнаружено достоверной зависимости концентрации ГЦ сыворотки крови от глюкозы капиллярной крови натощак (r=+0,19; p=0,08), гликированного гемоглобина (r=+0,14; p=0,19). Проведенный анализ не выявил достоверной связи уровня ГЦ с общим холестерином (ОХ) (r=–0,07; p=0,45), индексом атерогенности (r=–0,14; p=0,16).

Несмотря на то что накоплен большой материал о патогенезе ремоделирования ЛЖ, вопрос о факторах, способствующих формированию структурно-функциональных нарушений сердца при развитии и прогрессировании ХСН, до сих пор остается открытым, особенно у больных СД2. Поиск критериев риска дезадаптивного состояния миокарда имеет большое клиническое значение, так как от прогрессирования и декомпенсации ХСН умирают до 57% пациентов [7].

Несомненно, дисфункция ЛЖ является серьезным следствием ИБС и АГ, но в ряде случаев ДД сердца может опережать нарушение систолической функции ЛЖ и, более того, изолированно приводить к развитию симптомов ХСН [8]. Подтверждением этого служат полученные данные о частоте клинических проявлений ХСН у больных СД2 (в 1-й группе — у 74% больных; во 2-й — у 54,2%) и ДД ЛЖ: все обследованные пациенты в 1-й и 2-й группах имели сохраненную систолическую функцию ЛЖ при нарушении Д.Ф. При этом отметим, что степень выраженности ДД ЛЖ преобладала у больных ИБС в сочетании с АГ и СД2.

Одним из самых ранних признаков поражения сосудов у больных СД является ДЭ артерий. ДЭ может быть выявлена как на начальных стадиях заболевания еще до появления атеросклеротических бляшек, так и на стадии атеросклеротического поражения. Нарушения эндотелийзависимой релаксации и повышенной адгезивности эндотелиальной выстилки могут способствовать спазму, развитию бляшки, формированию ее нестабильности. При оценке эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса у всех больных СД2 диагностировали вазомоторную ДЭ: ЭЗВД ПА в 1-й группе — 3,7±1,3%, во 2-й — 7,3±2,1%, что значимо ниже в сравнении с аналогичным показателем в контрольной группе — 12,3±2,2%, p<0,03. В 1-й группе у больных СД2 при наличии ИБС и АГ на пробу с реактивной гиперемией отметили отсутствие прироста диаметра ПА в 30,4% случаев и патологическую вазоконстрикцию в 10,9%.

Выраженность ЭД у больных СД2 с учетом характера течения заболевания, наличия АГ и факторов общего сердечно-сосудистого риска, несомненно, способствует структурно-функциональным изменениям миокарда ЛЖ. У пациентов 1-й группы с псевдонормальным типом ДД по сравнению с больными с аномальной релаксацией ЛЖ отмечено большее количество болевых (2,8±0,2 и 1,7±0,4 соответственно; p<0,05) и безболевых (2,4±0,3 и 1,1±0,2 соответственно; p<0,05) эпизодов ишемии, преобладала общая продолжительность эпизодов ишемии за сутки (СИМ): 36,7±4,2 и 22,3±3,7 соответственно (p<0,05). Мы выявили достоверную связь СИМ и максимальной глубины депрессии ST сегмента с показателями диастолической функции по данным тканевой допплерографии: СИМ с Еʹ/Aʹ (R=0,67; p=0,03), c Е/Еʹ (R=0,64; p=0,01); максимальной глубины депрессии ST сегмента с Еʹ/Aʹ (R=0,58; p=0,02), c Е/Еʹ (R=0,56; p=0,01). Структурные изменения кардиомиоциотов на фоне хронической гипоперфузии, повышение диастолической жесткости и нарушение активной релаксации миокарда, реактивные изменения опорно-трофического остова, уменьшение диастолического наполнения и ремоделирование с сегментарными нарушениями структуры — все эти процессы способствуют прогрессированию дисфункции ЛЖ и ХСН [9].

В последние годы для прогнозирования ближайших и отдаленных исходов (в частности ишемической дисфункции миокарда, ХСН) у больных АГ с СД активно и целенаправленно изучаются метаболические нарушения. К факторам риска повреждения эндотелия относят ГГЦ, которую рассматривают в качестве метаболического фактора риска сосудистых поражений. Умеренную ГГЦ определяли у 82,6% больных СД2 при сопутствующей ИБС, у больных 2-й группы (СД2+АГ) превышение нормативного уровня диагностировано в 58,3% наблюдений, в контрольной группе — у 15%.

При корреляционном анализе не получено значимой связи уровня ГЦ с длительностью СД (r=+0,13; p=0,52), уровнем глюкозы капиллярной крови натощак (r=+0,19; p=0,08), гликированным гемоглобином (r=+0,14; p=0,19), показателями липидного профиля. Однако установлена достоверная корреляция уровня ГЦ с показателем ЭЗВД ПА (r=–0,43; p=0,03), что подтверждает мнение ряда исследователей, рассматривающих повышенное содержание ГЦ как независимый фактор риска возникновения атеросклероза [10]. Повышенные концентрации ГЦ в плазме крови оказывают токсическое действие на эндотелий сосудов: ингибирование роста эндотелиальных клеток, прооксидантное воздействие, митогенное влияние на гладкомышечные клетки. ГЦ, являясь атерогенным фактором, способствует ДЭ, играет важную роль в структурно-геометрическом изменении сосудистой стенки. Мы отметили наличие связи ГГЦ с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ОСА) (r=0,54; p<0,03). Анализ показателей структурно-функционального состояния ЛЖ показал достоверную умеренную отрицательную корреляционную связь уровня гомоцистеина с Еʹ/Aʹ (r=–0,34; р<0,03), c Е/Еʹ (r=–0,31; р<0,05). Считаем, что в условиях сохраняющейся дисфункции эндотелий артерий и нарастающих проявлений коронарной недостаточности процессы структурно-функциональной перестройки миокарда тесно взаимосвязаны с прогрессированием ДД Л.Ж. Необходимость изучения гомоцистеинового профиля у больных СД2 очевидна, своевременность проведения может стать дополнительным фактором в оценке риска развития и прогрессирования ХСН.

Поиск предикторов кардиальных событий у больных СД2 является актуальной и сложной задачей. На фоне гипергликемии и гипергомоцистеинемии у больных СД нарушения функционального состояния эндотелия приводят к срыву регуляторных механизмов, способствуют формированию и прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений: ишемии миокарда и ДД ЛЖ.

Стратегия первичной и вторичной профилактики ХСН, основанная на ранней диагностике факторов риска развития ХСН с использованием определения ЭЗВД ПА, уровня ГЦ, направлена на снижение смертности больных СД2.

Конфликт интересов отсутствует.