В конце прошлого века настоящим открытием в сфере биологии и медицины стала филогенетически древняя, но прежде неведомая ученому миру, биологическая система, обеспечивающая посредством так называемых натрийуретических пептидов регуляцию и интеграцию систем кровообращения, водно-электролитного и энергетического гомеостаза. В начале нового, XXI века настала пора осознать и систематизировать собранный — уже огромный объем информации об этой живой системе, чтобы облегчить возможность использовать новые знания в интересах практической медицины.
Открытие натрийуретических пептидов не было мимолетным явлением. Оно стало возможным благодаря накоплению с течением времени множества ярких, но поначалу разрозненных научных наблюдений. Вот некоторые из них.
В 1921 г. Отто Лёви [188] в эксперименте с перекрестной циркуляцией обнаружил возможность гуморального (посредством ацетилхолина), а не только нейрогенного переноса регуляторного сигнала, настраивающего работу сердца, а именно частоту его ритма. Это исследование удостоено Нобелевской премии. Методология перекрестного кровообращения помогла Хью Де Уорденер [65] позднее (1961) прийти к выводу о существовании некоей циркулирующей в крови натрийуретической субстанции, регулирующей выведение воды и натрия и благодаря этому — объем циркулирующей крови и уровень артериального давления. Подобные факты не укладывались в теорию нервизма, но усиливали альтернативную концепцию гуморальной регуляции физиологических систем и создавали предпосылки для появления более широкого — нейрогуморального ракурса при рассмотрении физиологической регуляции.
Тем временем электронная микроскопия выявила странное сходство предсердных миоцитов с хромаффинными клетками надпочечников. И в тех, и в других клетках Бруно Киш [155] (1956) обнаружил похожие органеллы — «секреторные гранулы». Вскоре установили, что в гранулах надпочечниковых клеток накапливаются секретированные катехоламины. Однако без ответа долго оставался вопрос о том, а что же хранится в гранулах предсердных миоцитов? Лишь спустя четверть века (в 1981 г.) последовательное изучение этого вопроса привело канадских ученых во главе Адольфо Де Болд [62] к ключевой экспериментальной находке: экстракт ткани предсердий при внутривенном введении вызывает мощный натрий- и диуретический эффект, а также — сгущение крови.
Этот факт сразу привлек внимание биологов и врачей, что вместе с коммерческим интересом со стороны фармацевтической индустрии обеспечило необычайную интенсивность дальнейших исследований. Удача заключалась и в том, что к этому времени методическая база медико-биологической науки значительно расширилась за счет появления молекулярно-генетических, генно-инженерных, иммунохимических и цитохимических приемов исследований. Научные данные о натрийуретическом феномене, собиравшиеся во множестве разных лабораторий мира, стали формировать мощный поток разносторонней информации.
На раннем этапе изучения вновь открытых натрий- и диуретических эффектов было установлено, что их вызывает пептид, секретируемый мышечными клетками предсердий [63]. Его предлагалось называть предсердным натрийуретическим пептидом (atrialnatriureticpeptide — ANP) или предсердным натрийуретическим фактором (atrialnatriureticfactor — ANF), предсердным натрийуретическим гормоном (atrialnatriuretichormone — ANH), атриопептидом (atriopeptide) и т. д. Наиболее употребительным стал первый термин — «предсердный натрийуретический пептид» (ANP). Вскоре была расшифрована аминокислотная последовательность этой молекулы и структура гена, кодирующего ее выработку. Это обеспечило возможность не только химического ресинтеза, но и биосинтеза.
Тем временем выяснялись новые факты. Очень близкий по строению пептид со схожими биологическими свойствами был экстрагирован из ткани мозга — он был назван мозговым натрийуретическим пептидом (brain natriuretic peptide — BNP) [302]. Натрийуретические пептиды (ANP, BNP) представлены не только в сердце и в мозге, но и в надпочечниках, в сосудах. Выявлен еще и натрийуретический пептид С-типа (C-type natriuretic peptide — CNP), структурно весьма близкий к двум предыдущим [303]. Он оказался очень широко распространенным в организме, благодаря тому, что места его выработки рассеяны в сосудистом русле. Наконец, был открыт еще один биологически активный представитель семейства натрийуретических пептидов — уродилатин. Его чуть более длинная, чем у ANP, молекула образуется и секретируется в эпителиоцитах дистальных почечных канальцев в результате своеобразного процессинга их общей молекулы-предшественницы пре-про-ANP [13, 280]. Все это свойственно млекопитающим.
У низших позвоночных были открыты иные (филогенетически болеее древние) натрийуретические регуляторы. Из яда змеи Dendroaspis angusticeps был выделен натрийуретический пептид, названный дендроасписным (dendroaspis natriuretic peptide — DNP), а из миокарда желудочков угря и форели — вентрикулярный (ventricular natriuretic peptide — VNP) [281, 309]. Врачу знать о них стоит уже потому, что в качестве молекул, близких к человеческим натрийуретическим пептидам, и в то же время располагающих выгодными фармакологическим свойствами — устойчивостью к деградации человеческими протеолитическими ферментами [12] — они уже стали прототипами для создания лекарств — дизайнерских натрийуретических пептидов [175, 340]. К тому же обнаружено, что в организме людей эти оккультные натрийуретические пептиды, в частности DNP, все же присутствуют [274]. Высказано предположение, что они могут играть некую роль в развитии болезней человека, в частности — сердечной недостаточности [177, 274].
Основные биологически активные натрийуретические пептиды человека — это короткие циклические молекулы, длиной от 22 до 32 аминокислотных фрагментов: ANP состоит из 28, BNP — из 32, а CNP— 22 аминокислотных остатков. Кольцевидная структура необходима для «узнавания» молекулы рецепторами. Все три названных пептида являются С-концевыми фрагментами трех значительно более длинных полипептидов-предшественников (пре-про-пептидов), продукция которых раздельно закодирована генами NPPA, NPPB и NPPC (atrial natriuretic peptide precursor A, B, C).
После синтеза пре-про-пептид может депонироваться в клетках. Именно это происходит в предсердных кардиомиоцитах с предшественниками ANP и BNP, скапливающимися в них в форме упомянутых секреторных гранул. Для прекурсоров ANP, BNP и CNP, образующихся вне предсердий, депонирование в форме гранул не характерно. Исключение составляют специфические гранулы хромаффинных клеток надпочечников [221, 232, 310].
Для образования активных молекул — ANP, BNP или CNP требуется их специфическое протеолитическое отщепление от пре-про-субстанций. В ходе посттрансляционного процессинга вначале от пре-про-пептида отделяется сигнальная молекула и образуется про-пептид. Накапливается информация о том, что и он, в частности про-ANP, про-BNP, или его фрагменты обладают биологической активностью [132]. Дальнейшее протеолитическое расщепление приводит к образованию, несомненно, к биологически активной молекулы пептида (ANP, BNP, CNP). Этот процессинг осуществляют дифференцированно две специфические трансмембранные сериновые протеазы (пропептидные конвертазы) — корин (вначале выявленный в кардиомиоцитах, превращающий про-ANP в ANP, а про-BNP — в BNP в клетках и в циркулирующей крови) [16] и фурин (внутриклеточная протеаза, трансформирующая про-BNP и про-CNP соответственно в BNP и CNP [131, 356] (рис. 1).
Натрийуретические пептиды разрушаются быстро. Деградация обеспечивается несколькими процессами: рецепторным клиренсом (который у всех трех активных молекул начинается со связывания с клеточным рецептором NPR-C и заканчивается внутриклеточным распадом), выведением почками и печенью, а также метаболическим разрушением (за счет действия экстрацеллюлярных энзимов). Метаболическая деградация осуществляется несколькими специфическими протеазами: нейтральной эндопептидазой (neutral endopeptidase — NEP/НЭП), дипептидилпептидазой-IV (dipeptidyl peptidase IV — DPPIV) и инсулин-разрушающим энзимом (insulin degrading enzyme — IDE) [82, 343].
Натрийуретические пептиды могут выступать в роли гормонов, т. е. вырабатываясь локально (в сердце или сосудах), обеспечивать регуляцию отдаленных органов и организма в целом. Такая роль явно присуща ANP, два других представителя семейства (BNP и, особенно, CNP) скорее являются резервными гормонами, действие которых проявляется при экстраординарных физиологических нагрузках или при патологических состояниях. В то же время все рассматриваемые биологически активные пептидные молекулы (ANP, BNP, CNP) участвуют в регуляции функций тех тканей и органов, в которых они вырабатываются (т.е. играют диссеминированную паракринную роль), либо лишь данных клеток (осуществляют ауто-/интракринную функцию). Уродилатину отводится исключительно паракринная роль (в пределах почки).
У семейства натрийуретических пептидов имеются общие физиологические черты. Однако прежде чем сфокусировать внимание на них, необходимо рассмотреть частные свойства, с одной стороны, тандема натрийуретических пептидов ANP и BNP и, с другой — CNP, проявляющиеся в физиологических и в некоторых патофизиологических ситуациях. Кроме того, потребуется дополнительно рассмотреть, как ANP, BNP и CNP влияют на функции мозга, в специфических структурах которого, отделенных гематоэнцефалическим барьером, они вырабатываются.
ANP и BNP
Предсердный и мозговой натрийуретические пептиды (ANP и BNP), секретируемые в основном сердцем в ответ на гемодинамические нагрузки, а также на связанные с ними нейрогуморальные стимулы, играют важную роль в регуляции объема, давления, водно-электролитного состава циркулирующей крови, энергетического метаболизма организма, а также в функциональной и структурной адаптации сердца и сосудов к условиям кровообращения.
ANP и BNP (далее обозначаются как ANP/BNP) описываются в этом обзоре совместно, если речь не идет о специфических свойствах одного из этих пептидов или их отличиях друг от друга. Они представляют собой тандем молекул-регуляторов, системно скоординированных — от геномного программирования, синтеза, депонирования и секреции до конечных биологических эффектов и, наконец, биодеградации.
Гены и их экспрессия.В геноме ANP и BNP представлены генами своих предшественников NPPA и NPPB, расположенными тандемом (у человека — в первой хромосоме) [122, 124, 313]. Между тем названные гены различно экспрессированы в сердце, мозге, в других органах и тканях [172, 342]. В базальных условиях концентрации ANP и BNP в плазме крови составляют 3,2—19,5 и 1,4—14,5 пмоль/л [250, 265], а концентрации в тканях предсердий и желудочков ANP — 9600 и 37 пмоль/г, а BNP — 250 и 18 пмоль/г [209]. Таким образом, и в предсердиях, и в желудочках выработка ANP обычно преобладает над продукцией BNP [228]. Вне сердца (в надпочечниках, легких, дуге аорты, крупных сосудах) ANP и BNP образуются в гораздо меньших количествах [87, 228].
Продукция и депонирование, секреция и разрушение.В предсердных миоцитах секретируется главным образом ANP, причем этот пептид (точнее его предшественник) может депонироваться в специфических гранулах [28, 262, 319]. Такие депозиты не характерны для иных клеток, в том числе для миоцитов желудочков, в которых косекретируются ANP и BNP.
Секреция ANP и BNP происходит под влиянием общих стимулов. Таковыми являются механическое растяжение сердца избыточным объемом или давлением крови (имеет значение уровень как конечного диастолического, так и особенно конечного систолического напряжения миокарда) [58, 167, 178, 192], а также множество химических стимулов — эндотелин-1 [178,262], некоторые молекулярные формы ангиотензина [43, 95, 239], тиреоидные гормоны [159, 204], окситоцин [107], гипоксия [15, 52], медиаторы симпатической нервной системы [58, 249], а также высокий уровень потребления натрия [265].
Уровень секреции, вызванный нагрузками, значительно преобладает над уровнем базальной секреции ANP и BNP [227]. При острых гемодинамических перегрузках гранулы в предсердных миоцитах быстро опорожняются, последующий процессинг просубстанций сопровождается выбросом в кровь ANP/BNP. При хронических нагрузках (гипертрофия, сердечная недостаточность) в большей мере возрастает секреция BNP [189].
ANP и BNP быстро разрушаются — период полувыведения из плазмы у ANP составляет всего 2—3 мин, а у BNP он достигает 21—23 мин [33, 56, 57, 359]. Относительно большая устойчивость BNP (по сравнению с ANP) сопряжена с его менее интенсивным рецепторным клиренсом (посредством рецептора NPR-C) и меньшей подверженностью энзиматическому разрушению (как нейтральной эндопептидазой, так и инсулиндеградирующим ферментом) [209, 247].
Рецепторы, количественные особенности локальных эффектов. ANP и BNP располагают общими рецепторами двух типов. Один из них — эффекторный рецептор NRP-A или GC-A (natriuretic peptide receptor-A или guanylyl cyclase receptor-A) связан с гуанилатциклазой-А. Он обеспечивает детекцию ANP/BNP на поверхности рабочей клетки, перенос сигнала к гуанилатциклазе-А и благодаря этому основные действия этих регуляторов. Аффинность к этому рецептору у BNP в 10 раз слабее, чем у ANP [162]. С другим рецептором (NPR-C) связано разрушение как ANP, так и BNP (но также и CNP). Он является клиренс-рецептором [261] и не связан с гуанилатциклазой. Исследования последнего времени показали многообразие компартментации (путей и механизмов внутриклеточной передачи сигнала) рецепторов натрийуретических пептидов.
ANP и BNP действуют в целом синэргично и аддитивно. Прирост концентрации в крови одного из пептидов приводит к приросту концентрации другого вследствие пресыщения общего клиренс-рецепторного механизма [128]. Эквимолярные концентрации ANP и BNP могут вызывать как эквивалентные, так и неэквивалентные биологические эффекты. Это зависит от ряда факторов — текущего состояния (норма или патология) [52, 87, 128], компартментации [108], взаимодействия с механизмами, не связанными с гуанилатциклазной, в частности, с модулирующим влиянием еще одного участника натрийуретического «трио» — CNP [48]. Кроме того, выраженность некоторых эффектов ANP и BNP (в частности, на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему) может различаться. В частности, описано, что ANP значительно сильнее, чем BNP, подавляет секрецию альдостерона [41, 253]. Наоборот, BNP в значительно большей степени, чем ANP, стимулирует клубочковую фильтрацию, а также и экскрецию натрия при сердечной недостаточности [52]. Некоторые ткани (например адреналовая) более аффинны к BNP [101]. И все же в качественном отношении эффекты ANP и BNP в основном идентичны.
Влияние ANP/BNP на функции почек.Ключевым свойством натрийуретических пептидов является стимуляция экскреции и экстравазации натрия и воды при возникновении их избытка в сосудистом русле, а в долгосрочном аспекте — поддержание водно-электролитного гомеостаза.
Влияния натрийуретических пептидов на функции почек изучены в основном на примере ANP. В то же время эквимолярные дозы ANP и BNP вызывают равное диуретическое и натрийуретическое действие [128], располагая общими рецепторами. Поэтому нефротропные эффекты пептидов (ANP/BNP) возможно рассматривать обобщенно.
ANP/BNP могут оказывать множество влияний на работу клубочков, канальцев и сосудистой системы почек — непосредственных (за счет подавления образования гранулярной гуанилатциклазы, цГМФ и зависимых от нее протеинкиназ) или опосредованных (посредством предотвращения воздействия почки симпатической, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, вазопрессина и т. д.) [243, 267, 284, 288, 318].
В изолированных почках, особенно на фоне вазоконстрикции, ANP/BNP увеличивают кровоток [37, 59], последний, однако, может изменяться мало или даже уменьшаться при действии в целом организме из-за снижения системного артериального давления [115]. Скорость клубочковой фильтрации возрастает благодаря увеличению фильтруемой фракции [89, 115]. Афферентные артериолы клубочков расширяются, а эфферентные артериолы суживаются, поэтому градиент давления увеличивается [76, 195]. Кроме того, за счет релаксации мезангиальных клеток увеличивается площадь эффективной поверхности почечного фильтра [14, 89]. При действии малых доз ANP/BNP, не достаточных для влияния на скорость клубочковой фильтрации, диуретический эффект все же есть. Это свидетельствует о том, что основными влияниями ANP/BNP на диурез и натрийурез являются канальцевые эффекты [26].
Проксимальные канальцы не относятся к основным точкам приложения ANP/BNP, однако здесь они обеспечивают подавление патологической реабсорбции воды и натрия, вызванной антинатрийуретическими факторами (ангиотензином, норадреналином), например, при сердечной недостаточности [26, 36, 80].
В толстом колене петли Генле происходит уменьшение реабсорбции натрия и хлора — как непосредственное, так и связанное с подавлением действия вазопрессина [223, 225]. Не выявлено влияний ANP/BNP на дистальные извитые канальцы [26].
Собирательные трубочки внутренних медуллярных сегментов в физиологических условиях являются главным местом действия ANP/BNP. В этом участке нефрона наряду с клубочками максимальны плотность специфических рецепторов и подавление реабсорбции натрия [26, 223, 255, 295, 316]. Кроме того, ANP/BNP ослабляют базальную и стимулированную вазопрессином реабсорбцию натрия и воды в кортикальных собирательных трубках [224].
Терминальные отделы нефрона — собирательные трубочки внутреннего медуллярного слоя осуществляют окончательную реабсорбцию не только натрия, но и воды (при условии стимуляции вазопрессином). Реабсорбция здесь, как и в других участках нефрона, вначале состоит в его пассивном поступлении со стороны просвета канальца в эпителиальные клетки, а затем в активном выкачивании натрия в интерстициальное пространство при помощи расположенного здесь насоса (Na+-, K+-АТФаза). Кроме того, натрий может активно секретироваться в канальцевую мочу [345]. Натрийуретические пептиды ANP/BNP способны влиять на все упомянутые процессы: закрывать натриевые каналы посредством рецепторов NPR-A [103, 185], снимать цАМФ-зависимые эффекты вазопрессина [223], стимулировать секрецию натрия [296] и, кроме того, подавлять активность натриевого насоса [26].
Системное устранение рецепторов NPR-A (при помощи генной инженерии) сокращает возможность быстрого устранения избытка натрия и воды — примерно на 1/3 [156, 263]. Если же данные рецепторы изъяты только в сосудистом эндотелии, то эта способность тоже существенно уменьшается, но лишь на 11—13% [264, 291]. Тем не менее названный факт подчеркивает важную роль в поддержании баланса жидкости в организме регуляции проницаемости сосудов посредством ANP/BNP и его основного эффекторного рецептора NPR-A.
Влияние ANP/BNP на проницаемость микрососудов. Одновременно с открытием ANP было обнаружено его свойство увеличивать гематокрит [62]. Вначале этому явлению не придавали особого значения, ибо было вполне логично полагать, что оно опосредовано диуретическим эффектом. Позднее было установлено, что ANP может вызывать сгущение крови и сокращение объема циркулирующей плазмы без участия почек, т. е. независимо от форсирования фильтрации и выделения мочи (например, после нефрэктомии) [9].
Усиление проницаемости эндотелия вызывают как ANP, так и BNP [11, 34, 101], воздействуя на рецепторы NPR-A, и активируя гуанилатциклазу [164, 264, 277]. Это приводит к усилению проницаемости гликокаликса эндотелиоцитов [25, 46]. Кроме того, из сосудистого русла в интерстиций совместно с водой выводится альбумин [61, 130], а за счет повышения посткапиллярного сопротивления повышается давление в микрососудах [306].
Описанное происходит как в кровеносных, так и в лимфатических микрососудах разных тканей (кишечника, кожи, жировой клетчатки, селезенки, почек, легких, мышц, гематоэнцефалического барьера), но выражено в разной степени [139, 278, 306, 331].
Утечка жидкости при возникновении ее избытка в сосудистом русле может происходить быстро, интенсивно и реально влиять на объем циркулирующей плазмы — ограничивать его и снижать артериальное давление [331, 336]. Однако в обычных физиологических условиях требуется лишь мелкая регулировка проницаемости [164].
Влияние ANP/BNPна сердце и сосуды.В экспериментах с культурами кардиомиоцитов, препаратами миокарда и изолированными сердцами установлено, что ANP/BNP вызывают снижение силы и скорости сокращения — как при воздействии инотропных стимуляторов, так и вне этих влияний [308, 338, 366]. Непосредственный отрицательный инотропный эффект связан с фундаментальным свойством ANP/BNP подавлять образование цГМФ и специфические протеинкиназы, приводящим к изменению метаболизма кальция за счет ослабления проницаемости медленных кальциевых каналов L-типа [325].
Сложными взаимодействиями в едином организме между системой кровообращения, системой ANP/BNP, а также регуляторными влияниями на эти системы возможно объяснить тот факт, что в итоге реакция сократимости сердца invivo на увеличение концентрации ANP/BNP может приближаться к нулю или даже выражаться в приросте. В самом деле, наряду с данными об отрицательном инотропном эффекте ANP/BNP invivo [229, 251, 285, 286] имеются свидетельства как отсутствия этого эффекта, особенно при их введении здоровым индивидуумам или больным сердечной недостаточностью [8, 75, 116, 137, 240, 289], так и факты улучшения сократимости миокарда при введении больным сердечной недостаточностью [201, 235]. Детальные анимальные эксперименты показывают, что к изменению направленности и величины вектора контрактильной реакции сердца на ANP/BNP может приводить развитие гипертрофии миокарда или сердечной недостаточности. При этих обстоятельствах отрицательный инотропный эффект может уменьшаться [308], более того, сократимость может даже увеличиваться [229].
До последнего времени открытым оставался вопрос о том, только ли балансирование регуляторных взаимодействий стоит за этой двойственностью? Недавно по этому поводу был получен поразительный ответ. Благодаря проявляющейся в определенных патофизиологических ситуациях (в частности, при начальной гипертрофии миокарда) уникальной способности к перенаправлению в пространстве кардиомиоцита сигнала ANP/BNP и перераспределению цГМФ-зависимых фосфодиэстераз (реверсия компартментации), он может выражаться в усилении контрактильности, связанной с β1,2-адренорецепторой [242].
ANP/BNP благоприятно воздействуют на диастолическую функцию миокарда левого желудочка — вызывают ускорение расслабления, снижение давления в конце диастолы. Подобное наблюдается как у здоровых людей [8, 114, 137, 240], так и у больных с сердечной недостаточностью [201, 212, 229], у которых эндогенная продукция ANP/BNP, как правило, увеличена [347]. Диастолические эффекты могут быть связаны как с фундаментальным механизмом (подавление цГМФ) с изменением внутриклеточного метаболизмом кальция), так и с созданием ряда косвенных предпосылок — снижение давления и объема в конце систолы, увеличение конечной систолической эластичности миокарда.
Влияние ANP/BNP вызывает увеличение частоты синусового ритма и ускорение синоатриальной и внутрипредсердной проводимости, причем как благодаря тому, что эти пептиды активируют собственные рецепторы NPR-A (приводя к увеличению тока кальция L-типа), так и в силу того, что они стимулируют рецепторы NPR-C (подавляя фосфодиэстеразу-3) [18, 19, 297]. Установлено, что абляция гена NPR-C приводит к развитию синдрома слабости синусового узла и наклонности к развитию фибрилляции предсердий [78]. Хроно- и батмотропный эффекты и их выраженность могут также зависеть от ослабления симпатической эфферентации и усиления вагусных влияний на миокард, вызванных ANP/BNP [113, 183].
И в эндотелиоцитах, и в гладкомышечных клетках артерий, включая аорту, сонные и легочные артерии, плотно (хотя и неравномерно) представлены рецепторы — NPR-А, обеспечивающие прямое действие ANP/BNP [238]. Непосредственный эффект релаксации магистральных артериальных сосудов под действием этих натрийуретических пептидов хорошо доказан invitro (многие артерии мышечного типа и вены не обладают высокой чувствительностью). Интактность эндотелия для развития данного эффекта не обязательна [341, 354], при этом в эндотелиоцитах имеется масса рецепторов к ANP/BNP. Абляция генов этих рецепторов, выполненная избирательно в гладких мышечных клетках сосудов, приводит к предотвращению их релаксации при контакте с данными пептидами (что не влияет на базальный уровень артериального давления). Однако такого не происходит при лишении эндотелия данных рецепторов — это вызывает гипертензию при сохранении вазорелаксантного действия ANP/BNP [120, 264, 292].
Хронические влияния ANP/BNP invivo выражаются в расширении артерий сопротивления, при этом могут сказываться опосредованные эффекты натрийуретических пептидов — подавление симпатического тонуса, стимуляция выработки оксида азота и ослабление эффектов ангиотензина-II [198, 257]. ANP обладаетуниверсальной способностью уменьшать тонус гладкой мускулатуры артерий, стимулированный разнообразными вазопрессорами, в том числе эндогенными — адреналином, норадреналином, ангиотензином, эндотелином [23, 248]. Это проявляется при концентрациях пептида, в несколько раз меньших, чем концентрации вазопрессоров, вызвавших спазм [27, 72, 125, 210, 264, 353]. Причем релаксацию вызывают концентрации ANP, соответствующие верхнему уровню нормы, т. е. данный эффект имеет физиологический характер [31]. Механизм вазорелаксации связан с влиянием на внутриклеточный транспорт кальция и калия [83, 91, 230, 231, 283]. Отмечаются значительные различия в чувствительности артерий из разных бассейнов к действию ANP — более чувствительны аорта, почечные, легочные, эпикардиальные коронарные артерии [1, 125, 158, 173, 210, 231, 234, 283].
При внутривенном или интракоронарном введении ANP/BNP также наблюдается значительное расширение эпикардиальных артерий с увеличением скорости кровотока, не меньшем, чем при введении нитроглицерина, при малой реакции интрамиокардиальных артерий [74, 79, 231]. ANP (в меньшей степени BNP и CNP), выступая в роли антагониста эндотелина, расширяют коронарные артерии [352]. В клинических условиях введение ANP в коронарную артерию также приводит к значительной дилатации ее проксимального участка, улучшению коллатерального кровотока в ишемизированной зоне миокарда [57, 168]. В экспериментальных условиях и у добровольцев не выявлено влияния натрийуретических пепетидов в физиологических и фармакологических дозах на скорость кровотока крупных внутримозговых или диаметр экстрацеребральных артерий [104].
Релаксация вен под влиянием ANP/BNP выражена меньше, чем в артериях, и проявляется при более высоких концентрациях [348]. При уровне ANP в крови, близком к физиологическому, она минимальна [88, 121], но становится отчетливой при создании столь высоких концентраций, которые наблюдаются при сердечной недостаточности [276]. Тем не менее ANP может ослаблять базальный венозный тонус и особенно гипертонус, вызванный избытком объема жидкости, увеличивая растяжимость и емкость вен, уменьшая венозный возврат к сердцу и снижение ЦВД [11, 72, 101, 353]. Экзогенные ANP/BNP вызывают расширение вен и увеличивают их емкость, если исходно имелась констрикция, вызванная теми или иными агонистами контрактильности [55, 88, 121, 187, 348]. Invivo введение ANP вызывает снижение центрального венозного давления, давления заполнения камер сердца [101], что может быть связано как с влиянием на вены, так и с иными факторами [55, 56].
Влияние ANP/BNPна структурное состояние сердца и сосудов.ANP/BNP существенно влияют на строение сосудов и сердца посредством множества механизмов: снижения артериального давления, подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем, эндотелина (ET-1), прямого воздействия на фактор транскрипции GATA4, трансформирующий фактор β1, метаболизм внутриклеточного кальция и т. д. [153].
В сердце ANP/BNP подавляют рост (гипертрофию) кардиомиоцитов, пролиферативную и функциональную активность фибробластов (выработку коллагеновых волокон и синтез матрикса). Взаимосвязь между экспрессией натрийуретических пептидов в ткани миокарда, содержанием их (или маркеров) в крови и выраженностью структурного ремоделирования сердца (гипертрофия, дилатация, фиброз) подтверждают клинические исследования [21, 109, 150, 151, 311]. Свидетельства антигипертрофической, антифиброзной роли ANP/BNP были получены в классических анимальных опытах [39, 90, 330]. Однако наиболее важны и убедительны данные экспериментов с применением генно-инженерных методов. В них, в частности, было доказано, что основные влияния ANP/BNP на структуру сердца первичны, то есть могут развиваться независимо от артериального давления [153].
В экспериментальных условиях продемонстрировано также, что в сосудах эти пептиды подавляют рост и пролиферацию гладкомышечных клеток [6, 129, 141], а также регулируют рост и миграцию эндотелиоцитов, играющих существенную роль в ангиогенезе и формировании структуры сосудов [142, 163].
Взаимодействие ANP/BNPс ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Названные регуляторные системы являются физиологическими антагонистами. ANP/BNP блокируют все звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: секрецию ренина [36, 37, 267], образование и воздействие ангиотензина-II на органы-мишени (в том числе в центральной нервной системе) [323, 338], секрецию альдостерона и его эффекты. В свою очередь ренин-ангиотензин-альдостероновая система, главным образом, посредством ангиотензина-II, способна ослаблять действие ANP/BNP [293]. Структурной основой такого антагонизма служит соседство специфических рецепторов ANP/BNP и ангиотензина-II во всех основных эффекторных органах, учаcтвующих в регуляции артериального давления и водно-электролитного баланса (в головном мозге, в симпатических ганглиях, в сосудах, сердце и в надпочечниках) [199, 252].
Действие ANP/BNP на надпочечники выражается главным образом в подавлении секреции альдостерона — как базальной, так и стимулированной ангиотензином-II, калием и АКТГ [17, 49, 64, 99, 161, 273]. ANP/BNP не только доставляются в надпочечники с кровью, но и вырабатываются в них.
Влияние ANP/BNPна вегетативную нервную систему. Установлено, что тандемные пептиды обладают свойствами симпатического антагониста и парасимпатического агониста, причем фактически изучался главным образом ANP.
Действуя посредством гуанилат-циклазного механизма [320], ANP (ANP/BNP) активируют вагусные афферентные рецепторы барорефлексов [7, 77, 135, 171, 211, 278, 322]. Этот механизм, по-видимому, имеет отношение к феномену относительной или абсолютной (парадоксальной при гипотензии) брадикардии и проявляется даже при низких (негипотензивных) концентрациях ANP [7, 77, 84]. Важно, что введение ANP или увеличение его концентрации в циркулирующей крови, благодаря лекарственному воздействию (ингибитором нейтральной эндопептидазы), приводит к увеличению чувствительности кардиопульмональных вагусных рефлексов, включая рефлекс Бецольда—Яриша [320, 321]. В то же время ANP обладает свойствами антагониста симпатической нервной системы, способного оказывать подавляющие эффекты на всех уровнях барорефлекторной дуги.
Это было продемонстрировано, в частности, в отношении афферентного звена дуги в опытах с синокаротидной и аортальной денервацией, селективным охлаждением волокон блуждающих нервов, каротидной компрессией и декомпрессией, активацией и деактивацией рецепторов низкого давления. ANP усиливает рефлекторную реакцию на повышение артериального и центрального венозного давления. Однако возникающие в результате этого урежение частоты ритма сердца, снижение симпатического тонуса и давления в артериях и венах приводят к ослаблению секреции самого пептида [5, 10, 86, 135, 171, 211, 278, 312, 323].
Наряду с этим ANP способен ослаблять эфферентное звено барорефлекса, подавляя проведение на уровне симпатических ганглиев, а также в пре- и постсинаптических терминалях. Причем речь идет как о непосредственном воздействии на них ANP, так и опосредованном блокадой проведении на этом уровне (за счет активации пептидом афферентных вагусных хеморецепторов) [5, 136, 191, 213, 220, 327].
Наконец, имеется ряд экспериментальных свидетельств того, что ANP вызывает симпатоингибиторные эффекты, оперируя на уровне центральной нервной системы — как непосредственно [136, 279], так и подавляя эффекты внутримозгового ангиотензина-II [298, 335] и вазопрессина [363].
Влияние ANP и BNP на метаболизм углеводов и липидов.Наряду с участием в регуляции кровообращенияANP/BNP системно модулируют мобилизацию и утилизацию важнейших субстратов образования энергии.
Прирост (в физиологических пределах) концентрации ANP в плазме крови сопровождается выходом липидов из подкожной жировой клетчатки и их форсированным окислением в скелетной мускулатуре [29, 81, 205]. ANP участвует в активации липолиза, вызванного физической активностью, и при этом усиленно секретируется в кровоток [206].Активация липолизаопосредована цГМФ, она альтернативна по отношению к цАМФ-зависимым эффектам катехоламинов, не чувствительна к влияниям инсулина [207]. Оба участника тандема (ANP/BNP) стимулируют преобразование белой жировой ткани (депонируемый субстрат) в бурый жир (субстрат образования энергии и тепла) [32].
Такие изменения метаболизма скелетных мышц приводят к увеличению их чувствительности к инсулину [153]. BNP обладает самостоятельным гипогликемизирующим действием [111, 245]. Наконец, и ANP, и BNP посредством влияний на АТФ-зависимые калиевые каналы модулируют секрецию инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы [259, 362].
Генно-модифицированные животные с избыточной экспрессией BNP мало подвержены алиментарному ожирению и инсулинорезистентности, но при этом у них усилено митохондриальное окисление жиров [200]. В ряде клинических (в том числе и проспективных) исследований было установлено, что относительно высокий уровень содержания в крови ANP/BNP означает меньший риск развития неблагоприятных форм ожирения, инсулинорезистентности и других проявлений метаболического синдрома, а также сахарного диабета [110, 174, 193, 218, 346].
Наконец, следует упомянуть, что натрийуретические пептиды существенно влияют на секрецию жировой тканью адипокинов (адипонектин, грелин) и иных цитокинов. Таким образом, они, вероятно, способны влиять на аппетит, оказывать цитопротективные эффекты (в сосудах, в печени), подавлять системное воспаление [207].
ANP и BNP в центральной нервной системе. ANP и его рецепторы (NPR-A и NPR-С) экспрессированы в нейронах и их отростках, в глиальных клетках гипоталамуса и гипофиза, в структурах мозга, окружающих четвертый желудочек, а также в обонятельной луковице, коре мозга, мозжечке и т. д. [70, 118, 186, 197]. Рецепторы NPR-С многочисленны в эндотелиоцитах микрососудов мозга, где обеспечивают сброс (с периодом полувыведения около 19 мин) натрийуретических пептидов (включая CNP) из мозга за пределы гематоэнцефалического барьера [139]. В гипоталамо-гипофизарных структурах ANP влияет на механизмы регуляции водно-солевого баланса и артериального давления. В гипоталамусе и гипофизе пептид препятствует высвобождению рилизинг-факторов и ослабляет секрецию вазопрессина и кортикотропина [60, 85, 105, 215, 246, 357, 358], способствуя выведению воды и натрия. ANP стимулирует чувствительные к нему нейроны гипоталамуса, вызывая усиление секреции гипофизом окситоцина в кровь; который в свою очередь усиливает продукцию ANP миокардом предсердий, действуя посредством специфических рецепторов [105—107]. Кроме того, в гипоталамусе ANP ослабляет водный и солевой аппетит (выступая антагонистом по отношению к усиливающей его локальной ренин-ангиотензиновой системе гипоталамических нейронов зоны AV3V). Он активирует симпатоингибиторные нейроны в ядре одиночного пути и передней зоне подбугорья, ослабляя эфферентный симпатический тонус и снижая артериальное давление [98, 118, 152, 233, 335]. Паравентрикулярные образования, в которых богато представлен ANP, обеспечивают транспорт воды и электролитов, а также обмен информационными сигналами между пространствами системного кровообращения, цереброспинальной циркуляции посредством сигнальных молекул, к числу которых относятся и натрийуретические пептиды [94]. Предполагается, что ANP локального происхождения участвует в настройке этих гематоэнцефалических информационных каналов, регулирует транспорт воды через гематоэнцефалический барьер [44, 45]. Наконец, описаны нейропротективные эффекты ANP, проявляющиеся при ишемии, отеке, воспалении или токсическом повреждении мозга, а также влиянии на эмоционально-психическую деятельность и поведение [118, 315].
BNP, обнаруженный почти два десятилетия назад в ткани мозга и поэтому получивший название — «мозговой» [302], в качестве субстанции церебрального происхождения, едва ли играет существенную паракринную роль в мозге. Основаниями для этого сомнения являются отсутствие экспрессии BNP в мозговой ткани [40, 70, 118, 169] и очень низкие концентрации этого пептида в спинномозговой жидкости — достигающие лишь 1/60 от уровня концентрации ANP [4]. Обнаруживаемый в мозге BNP может иметь периферическое происхождение, проникать из крови через информационные шлюзы в гематоэнцефалическом барьере.
Впрочем, возможна локальная выработка BNP в специализированных образованиях мозга, например, в нейронах сетчатки. Это обеспечивает соответствующие аутокринные эффекты [2, 332]. И уж тем более не удивительно, что интрацеребровентрикулярное или локальное введение BNP (при существовании рецепторов NPR-A) может вызывать определенные влияния (адипсогенные, нейромодуляторные) [140, 215].
Долгосрочная роль ANP/BNPстала очевидной благодаря генно-инженерным опытам. Особи, наделенные «продвинутым» (дополнительно экспрессированным) геном, обеспечивающим поддержание в циркулирующей крови значительно повышенной концентрации ANP или BNP, «страдают» артериальной гипотензией [226, 299], сопровождающейся выраженным снижением общего периферического сопротивления при обычном сердечном выбросе и частоте ритма [299]. Наоборот, у гомозиготных особей с разрушенным геном и отсутствием ANP имеется выраженная гипертензия. У их гетерозиготных аналогов уровень циркулирующего в крови ANP и артериальное давление остаются в норме, однако при избытке натрия в пище у них развивается резкая систолическая гипертензия [145]. Разрушение же гена BNP[NPPB (–/–)], хотя и не приводит к гипертензии и гипертрофии сердца (этому препятствует присутствие доминирующего дублера — ANP), но все вызывает патологический мультифокальный фиброз желудочков сердца [314].
Более того, масштабные многоэтапные генетические обследования сотен тысяч людей, отражающих европейскую популяцию, позволяющие анализировать геном человека в целом, показали, что к числу важнейших детерминант уровня артериального давления (а именно, устранения его повышения за счет увеличения продукции ANP и BNP) относятся гены NPPA и NPPB, кодирующие синтез предшественников названных натрийуретических пептидов [138, 219].
К числу таких детерминант принадлежит также ген, кодирующий синтез клиренс-рецепторов натрийуретических пептидов NPRС [138]. Причем устранение (нокаут) этого гена приводит к ослаблению разрушения циркулирующих натрийуретических пептидов и понижению артериального давления [196]. Кроме того, аналогичная роль отмечена у гена фурина [93, 138], фермента, обеспечивающего конвертацию препропептидов — в их биологически активные продукты (BNP, CNP, ренин и т. д.) [216].
CNP — пептидный регулятор, оперирующий в системе кровообращения в тесной кооперации с эндотелиальным барьером сосудов и клетками крови и приспосабливающий структуру и функции органов кровообращения к химическим (включая воспалительные) и гемодинамическим условиям.
Образование CNP. Секреция пептида и ее стимулы. Синтез предшественника биологически активной субстанции пре-про-CNP кодируется геном NPPC (atrial natriuretic peptide precursor C), расположенным у человека во второй хромосоме. Ген экспрессирован и обеспечивает выработку пептида в сосудах (большей частью в эндотелиоцитах, но также в гладкомышечных клетках интимы, медии и собственных сосудах артерий), а также в мозге (включая его сосуды), в сердце (эндотелиоциты, фибробласты, кардиомиоциты) [68, 123, 228, 237], почках (клетки сосудов, клубочков и канальцевые эпителиоциты) [66, 307], в костно-хрящевой ткани (фибробласты, хондроциты), в клетках крови (моноциты и макрофаги) [38].
Секрецию в сосудистом русле (основное место выработки) активируют воспалительные цитокины (тумор-некротизирующий фактор, интерлейкин-1, трансформирующий фактор роста-β), бактериальные липосахариды, а также напряжение сдвига в сосуде и связанные с ним факторы — ацетилхолин и оксид азота [190, 305, 367]. Усиливают секрецию CNP и родственные натрийуретические пептиды, причем BNP в 20 раз большей степени, чем ANP [217], в то время, как сам CNP ослабляет их секрецию кардиомиоцитами [154, 326].
Концентрация CNP в крови, оттекающей от сердца, может быть значительно выше, чем в крови, протекающей в аорте. Это свидетельствует о возможности значительной интракардиальной секреции этого пептида, причем происходит она не столько в миоцитах, сколько в фибробластах, наряду с эндотелиоцитами сосудов сердца [73]. Поэтому влияния CNP сердечного происхождения реальны как в самом сердце, так и за его пределами [67, 148, 166, 228].
Концентрация CNP в плазме обычно составляет 1—6 пкмоль/л, т. е. примерно 1/3 от уровня ANP. CNP быстро метаболизируется — время полувыведения из плазмы составляет всего 2—3 мин [126]. В центральной нервной системе, особенно в гипофизе, концентрация CNP довольно высока. Она примерно в 100 выше, чем в ткани предсердия [228, 350].
Рецепторы.CNP располагает специфическими рецепторами двух типов. Основным сигнальным (эффекторным) считается рецептор натрийуретических пептидов типа В (NPR-B или GC-B), т. е. связанный с мембранной гуанилатциклазой-B. Функция этого рецептора заключается в детекции CNP на поверхности рабочей клетки, переносе сигнала к гуанилатциклазе-В, что обеспечивает активацию связанного с нею пути метаболизма и в конечном счете вызывает специфические биологические эффекты [261, 287].
Второй рецептор CNP — NPR-C не имеет отношения к гуанилатциклазе. Он обеспечивает деградацию (клиренс) всех трех натрийуретических пептидов. Кроме того, благодаря связи с ингибиторным протеином G (Gi) под действием CNP происходят подавление аденилатциклазы, активирование фосфолипазы-С и связанные с ними биологические эффекты [261, 271, 329].
Кардиотропные влияния. В миокарде экспрессированы как рецепторы NPR-B, так и рецепторы NPR-С, причем оба типа рецепторов опосредуют влияния СNP на пейсмейкерную, систолическую и диастолическую функции сердца.
CNP обладает положительным лузитропным влиянием. Воздействие CNP на рецепторы NPR-B в изолированных перфузируемых сердцах сопровождается ГМФ-зависимым увеличением скорости и продолжительности расслабления миокарда, причем это происходит на фоне усиления фосфорилирования фосфаламбана и активирования кальциевого насоса саркоплазматического ретикулюма [35, 203, 244, 355].
Инотропные влияния CNP амбивалентны, они опосредованы разными рецепторами, разнообразием пострецепторной компартментации, кроме того, зависят от состояния миокарда (например, наличия гипертрофии) [202]. Поэтому в изолированных препаратах миокарда проявляются как положительные, так и отрицательные цГМФ-зависимые воздействия CNP на сократимость, опосредованные рецепторами NPR-B [35, 116, 222, 366]. Влияние CNP на сократимость миокарда посредством этих рецепторов двухфазное. Вначале происходит стимуляция, вероятно, вследствие опосредованного цГМФ ингибирования фосфодиэстераз[181, 351]. Затем сократимость подавляется [244] в силу селективного блокирования кальциевых каналов L-типа и снижения чувствительности миофиламентов к кальцию [203, 222, 261]. Кроме того, ослабление сократимости может зависеть от воздействия CNP на ингибиторный протеин Gi посредством рецепторов NPR-C, выражающемся в подавлении аденилатциклазы [261].
Введение CNP немного увеличивает частоту синусового ритма в изолированном сердце [24, 116, 297], а также скорость синоатриального проведения. Это может происходить как за счет воздействия на рецепторы NPR-B, т. е. гуанилатциклазного механизма [261], так и (особенно при бета-адреностимуляции) посредством рецепторов NPR-C, Gi-протеина, связанного с этим подавления фосфодиэстеразы-3 и блокирования кальциевых L-каналов [19, 261, 297].
Вазотропные эффекты. CNP вызывает дилатацию артерий и вен, действуя посредством рецепторов обоих типов (NPR-B и NPR-С) и используя для этого разные пути, в том числе отличные от тех, что присущи ANP/BNP, в частности стимуляцию синтеза оксида азота [12, 214].
Рецепторы NPR-B представлены преимущественно в венах, где CNP проявляет более выраженную способность к релаксации [180], но также в артериях, большей частью магистральных, и в аорте. Воздействие CNP на рецепторы этого типа приводит к усиленному образованию цГМФ, а также к раскрытию в активируемых кальцием калиевых каналах (BKCa) [20, 96].
В резистивных артериях (включая коронарные) CNP реализует эффекты эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) [50, 261, 339]. В частности, в пенильной ткани это проявляется релаксацией, что позволяет рассматривать CNP в качестве одного из медиаторов эрекции [165].
Проницаемость. CNP участвует в регуляции микрососудистой проницаемости, в том числе почечных клубочков и гематоэнцефалического барьера, увеличивая ее за счет модификации структуры гликокаликса эндотелиоцитов, даже при физиологических концентрациях в крови [42, 30, 144].
Почки. CNP, в отличие от ANP и BNP, лишь умеренно стимулирует диурез [51].При внутривенном введении здоровым людям он оказывается в этом отношении примерно в 10 раз слабее, чем ANP [133]. Более того, у натрийуретического пептида С-типа может отсутствовать влияние на экскрецию натрия или даже натрийзадерживающее действие [300]. Вероятно, CNP способен регулировать проницаемость почечных клубочков, влияя на состояние эндотелиоцитов и подоцитов [42, 182]. Считается также, что он защищает почки от воспаления и ослабляет реакции на него, подавляя клеточную пролиферацию и фиброз [268]. CNP участвует его в функциональной и структурной перестройке почек при развитии кардиоренального синдрома, сердечной и почечной недостаточности [364, 365].
CNP препятствует патологическому ремоделированию сердца и сосудов.CNP является сильным антагонистом фиброза [254, 269, 294]. В основе этого эффекта лежит его способность посредством рецепторов NPR-C и фосфолипазы C активировать неселективный транспорт катионов сквозь TRP-каналы, что приводит к подавлению пролиферации фибробластов миокарда [261], уменьшению выработки моноцитарного хемоаттрактанта и ингибитора активатора плазминогена, ослаблению дифференцировки и миграции фибробластов [184]. Кроме того, посредством цГМФ-зависимого механизма CNP подавляет интерстициальный фиброз и экспрессию генов коллагенов I и III типов [143], а также — индуцированную эндотелином-1 гипертрофию кардиомиоцитов [326]. В изолированных сосудах CNP вызывает подавление пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток [92, 326].
Защитная роль CNP при атеротромбозе. В экспериментальных исследованиях у CNP был выявлен ряд полезных свойств, означающих способность противостоять развитию типичных процессов повреждения в системе кровообращения — атеросклероза и тромбоза. CNP уменьшает экспрессию молекулярных факторов адгезии (MCP-1, P-селектин), участвующих в лейкоцитарной инфильтрации атеросклеротических бляшек [282, 330], подавляет в них пролиферацию гладкомышечных клеток [134, 160, 334].
Отмечена гиперпродукция CNP у больных стенокардией Принцметала, что, вероятно, свидетельствует о защитной роли этого пептида по отношению к вазоспазму, возникающему при формирующемся атеросклерозе [176]. CNP обладает и антитромботическими свойствами: уменьшает аггрегацию лейко- и тромбоцитов, подавляет ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) [33, 147, 361]. Отмечено защитное влияние CNP на миокард при экспериментальной ишемии и реперфузии за счет стабилизации коронарного кровотока [117].
Роль CNP в формировании скелета и кальцификации сердца и сосудов. CNP участвует в росте костей [337], поддержании структурного гомеостаза костно-хрящевой ткани, эндохондриального роста кости и защите хряща от воспаления [341, 360]. Наряду с этим отмечено, что он может предотвращать патологическую кальцификацию тканей сердца и сосудов благодаря опосредованному цГМФ подавлению экспрессии остеопонтина и других промоутеров кальцификации [53, 328].
Долгосрочная интегральная роль CNP. До недавнего времени CNP в основном отводилась физиологическая роль пара- и аутокринного регулятора, поскольку его концентрация в плазме обычно довольно низкая, и он быстро выводится из кровеносного русла [190, 301], так что вопрос об эндокринных свойствах системы CNP всерьез не ставился.
Тем временем о важном системном значении данного пептидного регулятора свидетельствуют выполненные недавно генно-инженерные опыты с изъятием гена NPPC. Они показали, что отсутствие CNP в организме приводит к эндотелиальной дисфункции, гипертензии, атерогенезу и образованию артериальных аневризм [208], а также к развитию фиброза и ремоделирования предсердий и дисфункции синусового узла со склонностью к развитию фибрилляции предсердий [78]. Кроме того, популяционное проспективное исследование показало, что верхний квартиль концентрации CNP в циркулирующей крови ассоциирован с повышенным риском возникновения инфаркта миокарда [270]. Таким образом, CNP является важным кратко- и долгосрочным регулятором структурно-функциональной интегральности сосудов.
Мозг. Из натрийуретических пептидов CNP в мозге представлен в наибольшей степени: в спинномозговой жидкости его концентрация примерно на порядок больше, чем ANP и тем более BNP [149]. С количественной точки зрения CNP — гораздо более «цереброгенный» пептид, нежели «кардиогенный». В ткани мозга его содержится больше почти в 100 раз, чем в предсердной ткани, и в 1000 раз больше, чем в ткани желудочков сердца [228, 332, 350]. Рецепторы CNP экспрессированы в коре, лимбической зоне, преоптико-гипоталамической области, гипофизе, моторных ядрах, в стволе мозга [3, 112, 169]. Все это свидетельствует об активном участии СNP в жизнедеятельности мозга.
СNP влияет на рост клеток мозга. Он стимулирует развитие и ветвление нейрональных аксонов и их cинапсов [22, 157, 275, 317, 368], что имеет отношение к когнитивным функциям, памяти [69], но в то же время подавляет рост астроглии [179]. Этот пептид участвует в регуляции проницаемости гематоэнцефалического барьера, состоящего из эндотелиальных клеток и астроцитов — увеличивает ее, снижая выработку белка плотного соединения зоны окклюзии (ZO-1) [30].
CNP ограничивает продукцию гипофизарных гормонов — АКТГ, вазопрессина и окситоцина [102, 260, 290, 358], что сопровождается снижением секреции надпочечниками кортизола и альдостерона [47]. В частности, действуя локально посредством рецепторов NPRB, CNP подавляет секрецию вазопрессина супраоптическим ядром гипоталамуса — базальную (на 2—3 порядка в большей степени, чем ANP или BNP) и стимулированную ангиотензином-II (менее интенсивно). Это позволяет признать за CNP возможность играть роль в регуляции центральной нервной системой водно-электролитного гомеостаза [358].
Установлено, что CNP имеет отношение к регуляции эмоционального состояния [118], пищевого поведения, влечения к алкоголю и наркотикам [146, 258].
Семейство ANP, BNP и CNP: распределение ключевых ролей в системе (вместо заключения). У натрийуретических пептидов имеется немало общих свойств. Значительным сходством обладает их молекулярная структура. Хотя места продукции ANP, BNP и CNP различаются, и это детерминировано генетически, основные стимулы к их секреции (по меньшей мере в сердце) довольно схожи. Кроме того, натрийуретические пептиды влияют на секрецию друг друга. Процессинг пре-про-пептидов, приводящий к образованию биологически активных молекул, отчасти обеспечивается общими механизмами. Взаимозависим и их клиренс: внутриклеточная деградация самостоятельных молекул инициируется общим клиренс-рецептором (NPR-C), экстрацеллюлярное разрушение зависит от общего фермента (нейтральная эндопептидаза, НЭП, NEP).
Общей чертой семейства натрийуретических пептидов является готовность противостоять гиперактивности нейрогуморальных систем, активирующих систему кровообращения. Ключевая роль тандема ANP/BNP — обеспечение системной реакции сердечно-сосудистой системы на перегрузки сердца давлением и объемом. Эти пептиды настраивают энергетический гомеостаз организма и препятствуют метаболическим повреждениям. Специализация CNP — защита сосудов от гемодинамического повреждения и от сосудистого воспаления. Наконец, следует отметить, что все натрийуретические пептиды обладают значительным влиянием на макро- и микроструктуру сердца и сосудов, приспосабливая ее к условиям функционирования системы кровообращения. ANP, BNP и CNP играют в организме (включая центральную нервную систему) неотъемлемые приспособительные и защитные биологические роли. Если они не выполняются, то развиваются заболевания.
Настоящий обзор был сфокусирован на обделенной вниманием теме — анализе и обобщении многочисленной разрозненной информации об основных (хотя и не всех известных) физиологических свойствах натрийуретических пептидов. И все же, каковы перспективы использования знаний о натрийуретических пептидах в клинической медицине?
Важное диагноcтическое значение подобных молекул уже признано. Насущной реальностью стало тестирование в плазме крови концентраций натрийуретических пептидов (особенно стабильного фрагмента предшественника относительно долго живущего BNP — NT-pro-BNP). Сведения об этом обобщены в обзорах и руководстве для врачей [256, 324].
Выгодные протективные свойства натрийуретических пептидов, искомые при многих патологических ситуациях, активно изучаются в экспериментальных и клинических условиях, опубликованы крупные анализы современного состояния этой проблемы [153, 194, 343] (рис. 2).
В лечении наибольший прогресс сегодня достигнут в направлении хронической сердечной недостаточности[344]. Для получения желаемых терапевтических эффектов за счет стойкого повышения концентрации натрийуретических пептидов в плазме крови разработан и уже успешно апробирован в масштабном клиническом испытании (PARADIGM-HF) пероральный лекарственный препарат LCZ696. Он представляет собой надмолекулярный комплекс валсартана и сакубитрила — блокатора нейтральной эндопептидазы (НЭП) и обеспечивает устойчивое повышение концентраций натрийуретических пептидов в крови (благодаря предотвращению их разрушения). В названном исследовании были доказаны клинические преимущества нового лекарства – он улучшает течение сердечной недостаточности и выживаемость больных [236]. Новые экспериментальные исследования свидетельствуют о возможности вызвать регрессию патоморфологических расстройств, свойственных хронической сердечной недостаточности благодаря применению этого нового терапевтического подхода [304].
Конфликт интересов отсутствует.