Кровотечение — одно из частых и опасных осложнений при операциях на сердце, особенно в условиях искусственного кровообращения (ИК). Оно наблюдается в 6—15% случаев [1, 4, 12, 15] и главным образом обусловлено неадекватным хирургическим гемостазом (73—75%) и вторичными изменениями свертывающей системы крови (25—27%) [4, 19, 24, 26]. Все исследователи единогласно отмечают, что опасность послеоперационного кровотечения кроется не только в самом факте анемии и гиповолемии, но и в большинстве своем в последствиях, сопряженных с необходимостью увеличения количества перелитой крови и кровезаменителей. Именно они считаются основными причинами значительного увеличения частоты таких жизнеугрожающих осложнений послеоперационного периода, как дыхательная недостаточность, сепсис, острая почечная недостаточность (ОПН), низкий сердечный выброс, инсульт и др. [11, 14, 16, 17, 20—23]. M. Engoren [13], основываясь на результатах отдаленной (спустя 2,4±2,0 года) шунтографии (ШГ), показал и обосновал 20% увеличение частоты такого, порой фатального, осложнения, как тромбоз кондуитов у больных, которым переливали эритроцитарную массу (ЭМ), относительно случаев, когда трансфузия ЭМ не применялась (p=0,003).

Хирургические кровотечения в послеоперационном периоде в большинстве случаев обусловлены анатомическими изменениями коронарных артерий, стенки аорты и самого миокарда. Вместе с тем профилактика так называемых «нехирургических» кровотечений возможна как соответствующей дооперационной подготовкой больных, так и правильным ведением интраоперационного и, особенно, послеоперационного периода.

По мнению большинства исследователей [1, 5, 6, 33], существенную роль в послеоперационных кровотечениях «нехирургического» генеза при операциях с применением ИК играет фибринолиз. Во время операции в кровь из поврежденных тканей и сосудистых стенок поступают разные активаторы плазминогена и проурокиназы. Это приводит к быстрому и значительному повышению фибринолитической активности [26].

Очевидно, что изучение причин послеоперационных геморрагических осложнений и разработка методов их профилактики и лечения имеют большое практическое значение.

Цель исследования — показать целесообразность и отработать методологию применения синтетического ингибитора фибринолиза — транексамовой кислоты (ТК) при операциях на сердце, выполненных как в условиях ИК, так и на работающем сердце.

Работа выполнена в ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) НПЦИК Минздрава России и основана на сравнительном анализе трех групп больных, оперированных по поводу ишемической болезни сердца (ИБС), в срок с 20.03.17 по 22.12.17. Больным выполнена первичная, изолированная, прямая реваскуляризация миокарда. Операции с ИК выполнялись в условиях умеренной гипотермии и модифицированной в нашем центре кровяной и кристаллоидной кардиоплегии. Время И.К. составило 117±31,2 мин. Время пережатия аорты — 62±19,2 мин. Количество шунтов на одного больного составило 2,8±1,3. В исследуемой группе больных госпитальной летальности не наблюдалось.

Больные были разделены на три группы с целью изучения эффективности применения ТК: 1-я (n=18) и 2-я (n=44) группы представлены больными, которым к концу операции внутривенно была введена Т.К. Пациенты 1-й группы были оперированы на работающем сердце, а 2-ю группу составили больные, у которых операции выполнялись в условиях ИК. 3-ю группу (контрольная, n=42) представляли пациенты, которым реваскуляризация проводилась в условиях ИК по стандартной методике. ТК в дозе 10—15 мг/кг вводили болюсно сразу после инактивации гепарина протамином. Трансфузия Э.М. во время операции применялась крайне редко, исключительно при операциях с ИК и только в случаях снижения гематокрита ниже 20%. В послеоперационном периоде при отсутствии хирургического кровотечения (подтвержденного рестернотомией) необходимость применения ЭМ составила примерно 0,5 дозы на больного. При этом следует отметить, что больным 1-й группы ЭМ не переливалась. Перелить одну дозу ЭМ пришлось только в 1 случае у пациента, оперированного с ИК и применением ТК (2-я группа). Последнее было обусловлено тем, что у больной 76 лет с массой тела 65 кг наблюдалось снижение гемоглобина до 85 г/л. Необходимость применения свежезамороженной плазмы (СЗП) возникала только у больных, оперированных с И.К. При этом в случаях применения ТК (2-я группа) ее количество составляло примерно 0,5 дозы на больного и возрастало до 5—6 доз на одного пациента, оперированного с ИК, но без ТК (3-я группа). СЗП не применялась при операциях на работающем сердце. Тромбоцитарная масса в количестве 0,5 дозы на больного применялась исключительно при операциях с ИК без применения ТК.

С целью изучения эффективности ТК был проведен сравнительный анализ объема послеоперационной кровопотери (в мл), которая определялась от начала этапа закрытия операционной раны и до момента удаления дренажей из грудной клетки. Наряду с этим была исследована динамика гематокрита (Hct) и таких показателей, влияющих на состояние гемостаза, как количество тромбоцитов и содержание фибриногена. Все анализы были выполнены перед операцией, сразу после нее и на 1-е сутки (спустя 16—24 ч после окончания операции).

Для получения «бедной» тромбоцитами плазмы кровь из локтевой вены забирали в вакуумные пробирки, содержащие 3,8% цитрат натрия, и центрифугировали 10 мин при 2000 g. Определение количества тромбоцитов в крови и гематокрита проводили на гематологическом анализаторе KX-21 Sysmex. Определение содержания фибриногена в «бедной» тромбоцитами плазме крови проводили на автоматическом коагулометре CA 560 Sysmex с использованием набора реагентов Multifibren U («Siemens»).

Статистический анализ подразумевал описательную и сравнительную статистику качественных переменных. Различия между группами считались статистически значимыми при значении р<0,05.

Наименьший объем кровопотери отмечен в 1-й группе (210±34 мл). Во 2-й группе, несмотря на ИК, показатель кровопотери был несколько выше (275±63 мл), но не достиг достоверной разницы (р>0,05). В контрольной группе (3-я) объем кровопотери в среднем составил 507±54 мл и был достоверно выше, чем в группах с применением ТК (р<0,05).

Сравнительный анализ динамики гематокрита (табл. 1),

Следует отметить различный генез данного явления в зависимости от условий операции. В 1-й группе снижение гематокрита (–24,8%) в основном вызвано необходимостью переливания дополнительного количества (примерно 20—30% от ОЦК) растворов и коллоидов с целью поддержания гемодинамики во время манипуляций на сердце (искусственная гиперволемия и гемодилюция). В группах с ИК снижение данного показателя составило –34,8% во 2-й группе и –35,1% в 3-й. У данной категории больных значительную роль в снижении гематокрита, наряду с гемодилюцией, играет еще и разрушение эритроцитов, повышенное потребление фибриногена и тромбоцитов. Очевидно, что на следующие послеоперационные сутки, вследствие снижения степени гемодилюции, данные показатели начинают возвращаться к исходному состоянию.

Анализ динамики количества тромбоцитов (см. табл. 2) показал, что к концу операции во всех группах наблюдалось снижение данного показателя (–30,5, –41,7 и –39,8% в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно). На 1-е послеоперационные сутки, несмотря на увеличение их количества (вследствие уменьшения гемодилюции), отставание от исходного уровня оставалось во всех группах. Совершенно очевидно, что никакого влияния ТК на количество тромбоцитов не оказывала.

Как уже было отмечено, к концу операции содержание фибриногена (см. табл. 3) снижалось во всех группах. При этом имелась достоверная разница между группами с применением ИК (–33,7 и –34,3% во 2-й и 3-й группах соответственно) и больными 1-й группы (–22,8%). Через 18 ч после операции содержание фибриногена выросло во всех группах. Однако следует отметить, что в группах, где была применена ТК, данный показатель вырос более значимо (р<0,05) (в 1-й группе +35,7%, во 2-й группе +35,1%), чем в контрольной (+17,4%). Особенно следует подчеркнуть роль ТК у больных, оперированных в условиях ИК (2-я и 3-я группы). Как следует из табл. 3, увеличение содержания фибриногена среди больных с применением ТК в 2 раза больше (+35,1%), чем в контрольной группе (+17,4%) (р<0,05). Учитывая, что разница в послеоперационной терапии между данными группами больных была только в применении ТК, очевидно, что данное явление связано с ингибированием фибринолиза транексамовой кислотой и, как следствие, уменьшением потребления фибриногена. Тем самым ТК доказывает свою эффективность в профилактике фибринолитического кровотечения.

Многоцентровое европейское исследование по коронарному шунтированию (E-CABG) показало, что увеличение кровотечения от 0 до 3 степени приводит к увеличению летальности на 0,2, 1,1, 2,9 и 29% соответственно (р<0,001). При этом достоверно растет частота послеоперационных осложнений (2,7, 9,6, 29,7 и 75,8% соответственно) [18]. K. Waldén и соавт. [27] считают экстренную реторакотомию критерием выраженного кровотечения. При этом количество поступившей по дренажам крови составило в среднем 563±374 мл/12 ч (340—650 мл/12 ч).

По результатам проведенного нами исследования, значимая кровопотеря (507±54 мл) наблюдалась только среди больных, оперированных в условиях ИК и без применения транексамовой кислоты (3-я группа).

Общеизвестно, что послеоперационные «нехирургические» кровотечения могут быть спровоцированы условиями и средствами, необходимыми для выполнения самой операции на сердце. Таковыми являются гемодилюция, гипотермия, большие дозы гепарина, продолжительное время ИК (более 150 мин), длительный контакт крови с чужеродной поверхностью аппарата ИК, разведение плазменных факторов свертывания и др. [1, 3, 6, 11, 12, 23, 26]. Немаловажны и дооперационные факторы риска, к которым относятся маленькая масса тела, высокий EuroScore, прекращение двойной антиагрегантной терапии менее чем за 5 дней до операции [19, 23, 33, 34] и низкое содержание в плазме крови одного из основных факторов тромбообразования ѿ фибриногена [1, 15, 23, 25, 26].

В своем исследовании M. Ranucci [25], основываясь на мультивариационном анализе, заключил, что уровень фибриногена ниже 220 мг/дл является достоверным фактором риска послеоперационного кровотечения [25]. K. Waldén [27] отмечает, что при уровне фибриногена менее 2,5 г/л риск массивного (более 1000 мл/12 ч) кровотечения после прямой реваскуляризации миокарда увеличивается пятикратно по сравнению со случаями, когда данный показатель равен или более 4,6 г/л (p=0,006). Автор выявил, что снижение количества фибриногена на 1 единицу увеличивает этот риск примерно на 25%. При этом коррекция других факторов свертывания не приводит к восстановлению нормальной свертываемости.

Как показали полученные нами результаты, снижение фибриногена до критического уровня наблюдалось только у больных, оперированных в условиях ИК (2,2±0,75 и 2,3±0,55 г/л для 2-й и 3-й групп соответственно). Основными причинами данного явления считаются гемодилюция и частично потребление данного фактора гемокоагуляции. Последнее подтверждается фактом достоверно меньшего снижения содержания фибриногена в группе пациентов, оперированных на работающем сердце, в сравнении с группами с И.К. На это указывает и отсутствие разницы в динамике снижения данного фактора в случаях, когда операции выполнялись в условиях И.К. Достоверный рост фибриногена уже на первые послеоперационные сутки у больных 2-й группы в сравнении с пациентами контрольной группы подтверждает мнение, что ТК, ингибируя фибринолиз, опосредованно уменьшает потребление фибриногена, как ответную реакцию системы свертывания на продолжающееся фибринолитическое кровотечение.

Общеизвестно, что при ИК нарушается и состоятельность тромбоцитарного звена гемостаза [1, 3, 4]. Искусственное кровообращение приводит к дефициту фактора XIII, что в результате способствует образованию рыхлого фибринового сгустка. Последний разрушается быстрее, даже при отсутствии гиперфибринолиза. Подтверждением этого является сопровождающее данное состояние повышение уровня D-димера [1]. Из вышеизложенного следует, что, несмотря на фактическое отсутствие разницы в количестве тромбоцитов между группами больных, оперированных в условиях ИК или на работающем сердце, экстракорпоральное кровообращение приводит к снижению функциональной активности этого важного звена системы свертывания.

С целью ингибирования фибринолиза как основного фактора «нехирургического» послеоперационного кровотечения при операциях, связанных с массивными травмами, в том числе и при операциях на сердце в условиях ИК, долгое время применяются такие препараты, как аминокапроновая кислота, трасилол, транексамовая кислота [34]. Однако у трасилола было выявлено множество отрицательных эффектов, и он более не применяется в медицинской практике. Сравнительная активность синтетического ингибитора фибринолиза — ТК примерно в 8 раз выше, чем у аминокапроновой кислоты [34]. К тому же она положительно влияет на функциональное состояние тромбоцитов, снижая действие плазмина на их гликопротеиновые рецепторы. В результате все чаще стали применять ТК при операциях, сопряженных с массивными повреждениями тканей, в том числе при операциях с применением И.К. Однако методология применения ТК в кардиохирургии до сегодняшнего дня не уточнена. Одни авторы применяют так называемые малые дозы 15—20 мг/кг [28, 30, 33,34], другие отдают предпочтение большим количествам препарата — 100 мг/кг [32]. Не определено и оптимальное время ее введения (перед ИК, сразу после завершения ИК или после окончания операции) [28, 30].

Однократное введение транексамовой кислоты в дозе 10—15 мг/кг сразу после инактивации гепарина практически исключает «нехирургическое» кровотечение после операции, выполненной в условиях И.К. Тем самым исключается необходимость потребления ЭМ, минимизируется объем переливаемых СЗП и тромбоцитарной массы. Немаловажен и получаемый экономический эффект ввиду значительного снижения количества используемых доз крови и кровезаменителей.

Большое значение имеет и тот факт, что минимизируется частота многочисленных жизнеугрожающих осложнений. В результате нет необходимости в применении дорогостоящих медикаментов, и уменьшается длительность стационарного лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declarte no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Рафаели Ионатан Рафаелович — д.м.н., вед.н.с. отд. инновации в сердечно-сосудистой хирургии;

Кучкина Наталья Владимировна — зав. отд. лабораторной диагностики;

Степанов Александр Валентинович — зав. анестезиологией и реанимацией;

Панков Андрей Николаевич — к.м.н., сердечно-сосудистый хирург;

Барац Леонид Семенович — анестезиолог-реаниматолог;

Киряев Андрей Андреевич — перфузиолог отделения сердечно-сосудистой хирургии

*e-mail: rafaeli50@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-2681-4243