Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и заболеваемости во всем мире [1]. По данным литературы, около 17,7 млн человек ежегодно умирают от ССЗ [2]. В 2014 г. в РФ были зарегистрированы свыше 7,6 млн больных ишемической болезнью сердца (ИБС), и регистрируются более 1 млн новых пациентов ежегодно. По данным Российского регистра острого коронарного синдрома (ОКС) [3], почти у 50% больных с острой коронарной недостаточностью ИБС дебютирует инфарктом миокарда (ИМ).

В настоящее время накоплен значительный опыт консервативного и немедикаментозного лечения больных с ССЗ. Рациональная медикаментозная терапия в изолированном виде или в сочетании с интервенционными и хирургическими вмешательствами является важной стратегией лечения больных с ИБС. Первичная и вторичная профилактика ССЗ направлена на модификацию основных факторов риска.

Агрегация тромбоцитов является стартовым элементом каскадного процесса, завершающегося формированием тромба в резистивных сосудах. Атеросклеротические и тромботические процессы как причина сердечно-сосудистых ишемических осложнений неразрывно связаны и включают разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки, адгезию и агрегацию форменных элементов крови, включение в процесс плазменных факторов свертывания и собственно формирование тромба [4, 5]. Конечными точками этих процессов являются острый инфаркт миокарда (ОИМ), ишемический инсульт (ИИ), критическая ишемия нижних конечностей, хроническая сердечная недостаточность, т. е. заболевания, определяющие лидирующие позиции сердечно-сосудистой смертности и инвалидизации во всем мире.

Учитывая вышесказанное, можно утверждать, что антиагрегантная терапия играет принципиальную роль как в первичной, так и — в еще большей степени — во вторичной профилактике и лечении заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом [6, 7]. Важной составляющей этой терапии наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК) являются препараты тиенопиридиновой группы, к которым относится клопидогрел. Этот препарат на протяжении последнего десятилетия зарекомендовал себя в качестве высокоэффективного и достаточно безопасного лекарственного средства [8, 9]. Если для первичной профилактики ИМ используются исключительно препараты АСК, то при наличии в анамнезе ИМ, ИИ или доказанного значимого поражения периферических артерий возможен выбор между длительным приемом клопидогрела или АСК. Кроме того, при непереносимости или наличии резистентности к АСК клопидогрел выступает в качестве альтернативы, а у пациентов с крайне высоким сердечно-сосудистым риском — наиболее эффективным дополнением антитромбоцитарной терапии. В современных рекомендациях по лечению больных, перенесших ОКС, ИИ, эпизод критической ишемии нижних конечностей, назначение клопидогрела совместно с АСК предполагается на срок не менее 12 мес [7, 10, 11]. Комбинация клопидогрел + АСК продолжает оставаться самой востребованной в комплексной терапии у больных высокого риска.

Клопидогрел — наиболее распространенный антагонист рецепторов P2Y12, используемый при лечении пациентов с ИБС. Он является пролекарством, которое метаболизируется печеночными ферментами в активную форму [12]. Комбинация АСК и клопидогрела дает дополнительные преимущества, учитывая ингибирование тромбоцитов по двум механизмам [13]. Антитромбоцитарный эффект аспирина достигается путем ингибирования выработки тромбоксана, тогда как клопидогрел блокирует P2Y12-рецепторы к аденозиндифосфату и активацию комплекса GPIIb/IIIa, что в конечном счете приводит к необратимому ингибированию агрегации тромбоцитов [14, 15]. В отличие от АСК клопидогрел дополнительно влияет на первую обратимую волну агрегации тромбоцитов. Это, вероятно, служит причиной его более высокой эффективности в снижении риска тромботических осложнений [16, 17]. Во всем мире клопидогрел является наиболее часто используемым ингибитором P2Y12 для профилактики ССЗ.

Эффективность и целесообразность использования клопидогрела оценивались в многочисленных крупных контролируемых клинических исследованиях у многих категорий больных [9, 18—21]. Итоговый анализ этих данных привел к тому, что сочетание АСК и клопидогрела было рекомендовано к использованию при ОКС без подъема сегмента ST с 2002 г., при ОКС с подъемом сегмента ST с 2008 г. В крупном эпидемиологическом исследовании [22], включавшем данные 40 812 больных, были подтверждены преимущества такого подхода по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрелом по показателям летальности в сравниваемых группах больных с ИМ.

В сравнительном исследовании CAPRIE [23] анализировалась эффективность применения АСК в дозе 325 мг/сут и клопидогрела в дозе 75 мг/сут для профилактики ССЗ у больных с ИМ, нарушением мозгового кровообращения в анамнезе или имевших тяжелое поражение периферических артерий. У пациентов, принимавших клопидогрел, ишемические осложнения возникали достоверно реже по сравнению с больными в группе АСК (15,6% против 17,7%; p<0,042). При приеме клопидогрела отмечено на 13,1% более эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с АСК (p<0,032). Кроме того, анализ данных исследования CAPRIE [23] продемонстрировал благоприятное влияние клопидогрела на показатели липидного профиля.

С теоретической точки зрения одновременное применение комбинации антиагрегантов с разным механизмом действия может привести к суммированию или потенцированию их эффектов. Высокая клиническая эффективность двойной антитромбоцитарной терапии была подтверждена, например в исследовании CURE (The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) [24] у пациентов с ОКС без подъема сегмента SТ, в котором на фоне двойной терапии наблюдалось снижение числа неблагоприятных исходов на 18,4% по сравнению с монотерапией АСК.

Исследование CLARITY (CLоpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) открыло новые возможности в плане использования клопидогрела при коронарных осложнениях. Известно, что тромболизис, проводимый согласно стандартам лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST, оказывается успешным немногим более чем у 50% больных. Кроме того, у части пациентов даже после успешного тромболизиса развивается повторная окклюзия инфаркт-ответственной коронарной артерии. В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, доставленный в стационар в течение 12 ч от клинической манифестации ИМ с подъемом сегмента ST. Половине больных дополнительно к АСК и тромболитику назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут), половине — плацебо. Через несколько дней всем больным выполняли коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала зарегистрированную при коронарной ангиографии окклюзию инфаркт-ответственной коронарной артерии, смерть, рецидив ИМ. В группе клопидогрела указанные события развивались на 36% реже (p<0,001). Больные, получавшие клопидогрел, значительно реже подвергались экстренной коронарной ангиографии в первые 2 сут (15,4% против 18,6%; p=0,01) и неотложной реваскуляризации миокарда (19,5% против 23,3%; p=0,005). Частота значимых геморрагических явлений в обеих группах достоверно не различалась [20].

Для анализа эффективности и безопасности комбинации клопидогрела с аспирином при длительном применении у больных с подтвержденным ССЗ или множественными факторами риска важное значение имеет международное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance). В этот регистр включены 15 603 пациента в возрасте 45 лет и старше. Больные были рандомизированы на две группы. Первая группа получала клопидогрел 75 мг/сут в сочетании с низкой дозой аспирина (75—162 мг/сут), 2-я — плацебо в сочетании с низкой дозой аспирина. Помимо антитромбоцитарной терапии, все больные получали необходимую стандартную терапию (статины, β-адреноблокаторы и т. д.) [25]. Результаты исследования CHARISMA показали, что использование комбинации клопидогрела и аспирина снижает частоту повторного ИМ и сердечно-сосудистую летальность на 12,5% в сравнении с использованием одного аспирина.

В 2005 г. в США FDA (Food and Drug Administration), основываясь на результатах исследований COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [21] и CLARITY (n=50 тыс. пациентов), одобрило использование комбинации клопидогрела и аспирина в лечении пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, которым не планируется выполнение ангиопластики.

В литературе имеется обширная доказательная база целесообразности применения клопидогрела для профилактики тромбоза стентов у больных в постинфарктном периоде. Согласно современным рекомендациям [26], двойная антитромбоцитарная терапия, включающая АСК и антагонист рецептора P2Y12, является целесообразной как минимум в течение 1 мес после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в зависимости от особенностей пациента и заболевания. Ценность двойной терапии увеличивается, учитывая потенциальную вероятность резистентности к АСК и риск побочных эффектов при увеличении дозы аспирина в схеме монотерапии. Z. Xiaoyan и соавт. [27] в рандомизированном исследовании сравнили эффективность монотерапии АСК и комбинации АСК с клопидогрелом у больных после экстренного ЧКВ. Авторы обнаружили более высокую частоту ретромбозов в группе монотерапии по сравнению с комбинированным лечением. Кроме того, исследователи заключают, что сочетанная терапия может эффективно снизить устойчивость к аспирину и улучшить миокардиальную перфузию.

В двух крупных регистрах [28, 29], включавших 5955 и 13 847 больных, раннее использование клопидогрела ассоциировалось с более низкой госпитальной смертностью и летальностью в течение 1 года после ЧКВ по сравнению с приемом первой дозы препарата только в ангиографическом центре вне зависимости от других факторов, влияющих на прогноз. Относительно продолжительности антитромбоцитарной терапии результаты эпидемиологических исследований указывают на целесообразность достаточно длительного приема клопидогрела после ОКС. Так, в ретроспективном когортном исследовании, включавшем 3137 больных, было показано, что прекращение приема клопидогрела с дальнейшим изолированным приемом АСК в среднем через 10 мес после ОКС при медикаментозном лечении и 9,3 мес после ЧКВ сопровождается достоверным увеличением летальности и частоты ИМ в ближайшие 3 мес [30]. Аналогичные данные были продемонстрированы при анализе базы данных 7543 больных (исследование MINAP-GPRD). Продолжение приема клопидогрела в ближайшие 3 мес, с 3-го по 11-й и с 11-го до 12-го месяца сопровождалось более низкими значениями смертности и частоты ИМ в 1-й год после манифестации заболевания [31].

Для подтверждения предположения о том, что добавление клопидогрела к аспирину перед ЧКВ может более эффективно предупредить развитие основных ишемических осложнений, связанных с этой процедурой, а также для оценки вероятности того, что длительное применение клопидогрела (до 1 года) после ЧКВ способно обеспечить дополнительный клинический эффект, было проведено исследование PCI-CURE (Percutaneous Coronary Intervention). В это исследование были включены 2658 пациентов. Результаты анализа показали, что назначение клопидогрела на фоне аспирина снижает риск сердечно-сосудистой летальности или ИМ на 30% по сравнению с плацебо [32].

На первых этапах высокая клиническая эффективность клопидогрела, установленная в вышеперечисленных исследованиях, ассоциировалась с антитромбоцитарными свойствами препарата. Позднее было установлено, что спектр его действия значительно шире. Клопидогрел и аспирин действуют на некоторые модуляторы тромбоза, влияют на состояние эндотелия, окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности, воспалительные реакции. Дополнительные механизмы действия препаратов названы плейотропными эффектами дезагрегантов. Среди плейотропных эффектов наиболее важное значение имеют противовоспалительные свойства. Не исключено, что противовоспалительные эффекты дезагрегантов являются вторичными и обусловлены ингибированием тромбоцит-индуцируемых реакций воспаления.

По данным литературы [33], применение клопидогрела сопровождается снижением уровней С-реактивного протеина и провоспалительного интерлейкина ФНО-α в крови больных ИБС. Стоит отметить, что сочетанное применение клопидогрела с аспирином вызывало более значительное снижение показателей воспаления по сравнению с изолированным приемом АСК. По данным D. Vivekananthan и соавт. [34], применение клопидогрела перед ЧКВ уменьшало периоперационное повышение С-реактивного белка (СРБ) у больных ИБС. Согласно данным рандомизированного двойного слепого исследования CADET [35], и клопидогрел, и аспирин уменьшали уровни провоспалительных и протромботических факторов: СРБ, фибриногена, D-димера, фактора VIII. В.И. Воскобой и А.П. pебров [36] обнаружили существенное снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-8 у больных ИБС при лечении клопидогрелом. В исследовании R. Azar и соавт. [37] была продемонстрирована способность клопидогрела снижать уровни тромбоцитарных медиаторов воспаления Р-селектина и CD40L.

Противовоспалительная и антиатерогенная эффективность дезагрегантов была проанализирована в исследовании M. Li и соавт. [38]. Клопидогрел и аспирин практически в одинаковой степени уменьшали концентрацию растворимых молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1, P-селектина, хемоаттрактанта МСР-1, а также экспрессию их мРНК в зоне атеросклеротической бляшки. Двойная антитромбоцитарная терапия ассоциировалась со снижением содержания в зоне атеромы количества макрофагов, гладкомышечных клеток, изменением отношения секретирующих и сократительных гладкомышечных клеток с его сдвигом в пользу последних. Снижение общего содержания гладкомышечных клеток в атеросклеротической бляшке сопровождалось уменьшением толщины интимы—медии сосудистой стенки, т. е. антиатерогенным эффектом.

Любопытные биохимические данные были получены в исследовании H. Yu и соавт. [39]. Авторы проанализировали данные 136 больных с ИМ с подъемом сегмента ST, которым проводилась тромболитическая терапия с последующей антиагрегантной терапией. Больные были рандомизированы на группы монотерапии аспирином и комбинированного приема АСК и клопидогрела. Авторы обнаружили достоверно более низкий уровень МВ-фракции КФК и тропонина I, это указывало на то, что комбинированная терапия клопидогрелом и аспирином может быть предпочтительной для снижения степени повреждения миокарда. Кроме того, исследователи выявили достоверно более высокую частоту благоприятных клинических исходов в группе комбинированной терапии (72,1% против 95,6%; p<0,05). Сочетанное назначение клопидогрела и аспирина снижало сывороточный уровень IL-6, TNF-α и NT-proBNP у пациентов с И.М. Стоит отметить, что, по данным S. Hwang и соавт. [40], повышенный уровень IL-6 может играть ключевую роль в развитии тромбоза стента даже у пациентов, получающих сильные антиагреганты, такие как клопидогрел. Кроме того, H. Yu и соавт. обнаружили, что комбинированная терапия клопидогрелом и аспирином снижает показатели конечно-систолического и конечно-диастолического объемов ЛЖ, увеличивает фракцию изгнания ЛЖ у пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST. Нужно отметить, что КДР, КСР и ФВ ЛЖ характеризуют ремоделирование ЛЖ в постинфарктном периоде, которое в свою очередь является предиктором сердечной недостаточности и смерти. При сравнении двух групп больных в упомянутом исследовании отмечена более выраженная положительная динамика в плане снижения уровня креатинина, мочевины и остаточного азота крови в группе двойной антитромбоцитарной терапии. Авторы заключили, что использование клопидогрела в стандартной схеме терапии целесообразно для улучшения почечной перфузии в постинфарктном периоде.

Таким образом, основным механизмом действия дезагрегантов клопидогрела и аспирина является ингибирование функциональной активности тромбоцитов. Однако данные препараты не только ингибируют агрегацию тромбоцитов, но и уменьшают активность воспалительных реакций, обладают антиатерогенным действием. Антиатерогенные свойства дезагрегантов преимущественно обусловлены, вероятно, плейотропными эффектами препаратов: влиянием на воспалительные реакции, окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности, экспрессию рецепторов к липопротеинам.

Длительное использование двойной антитромбоцитарной терапии может способствовать повышению частоты геморрагических осложнений. Однако в абсолютном большинстве случаев клиническая эффективность такого подхода заметно превышает потенциальную вероятность неблагоприятных событий. Особенно это справедливо для больных с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений [41]. В частности, по данным разных исследований [9, 42], ожидаемая частота значительных геморрагических осложнений при добавлении клопидогрела к ацетилсалициловой кислоте в ближайший год не превышает 10 случаев на каждые 1000 леченных больных. По данным исследования CURE, выполненного больным с ОКС без подъема сегмента ST, частота внутричерепных, жизнеугрожающих или требующих неотложной операции кровотечений не увеличивается при использовании двойной антитромбоцитарной терапии [9]. Кроме того, известно, что риск значимых геморрагических осложнений в случае комбинированной терапии можно уменьшить при использовании невысоких доз АСК и приеме ингибиторов протонного насоса [9, 42].

Таким образом, целесообразность и клиническая эффективность применения двойной антитромбоцитарной терапии у больных в постинфарктном периоде, в том числе у пациентов после коронарного шунтирования и стентирования коронарных артерий, доказана многочисленными исследованиями. Более того, необходимость этого подхода зафиксирована в Международных клинических рекомендациях.

В настоящее время больные сердечно-сосудистого профиля, как правило, характеризуются множественными факторами риска, тяжелым многососудистым коронарным поражением, наличием значимых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, выраженная энцефалопатия, в том числе на фоне предшествующих нарушений мозгового кровообращения), распространенным характером атеросклероза. Комбинированная терапия, как правило, является абсолютно оправданной у данной категории больных. Вместе с тем лечение оригинальным клопидогрелом связано со значительными материальными затратами, которые в большинстве случаев несет сам пациент. Этот вопрос особенно актуален для населения развивающихся стран. По данным В.В. Якусевич и соавт. [43], терапию клопидогрелом в течение рекомендуемых 12 мес получали только 22 (15,9%) из 138 больных, которые перенесли ОКС. Основная причина отказа от приема препарата заключалась в его достаточно высокой стоимости.

Результаты анализа лекарственной терапии, назначаемой терапевтами и кардиологами РФ, проведенного в 2009 г., также демонстрируют неблагоприятную ситуацию относительно комплаентности больных. Не более 5% пациентов с ОИМ миокарда в России получили двойную антитромбоцитарную терапию АСК и клопидогрелом [44].

Эффективным способом коррекции данной тенденции представляется использование препаратов-дженериков [45]. Применение копий инновационных лекарственных средств является широко распространенной мировой практикой. По данным Generic Pharmaceutical Association Group [46], доля назначений дженериков в США в общенациональном масштабе достигла 78% при подсчете в миллионах упаковок в 2011 г. Такая экспансия воспроизведенных лекарственных средств позволила только за последнее десятилетие сэкономить более 931 млрд долларов.

Плагрил, А («Dr. Reddy’s») является единственным зарегистрированным в России дженерическим препаратом с комбинацией клопидогрела и аспирина. Исследование, проведенное В.В. Якусевич и соавт. [43], подтвердило идентичность антиагрегантного эффекта препарата Плагрил, А и оригинального клопидогрела. Исходная агрегация тромбоцитов, по данным авторов, идентично снижалась вне зависимости от последовательности приема двух форм клопидогрела. Стоит отметить, что комбинация двух лекарственных средств в одном препарате может способствовать упрощению схемы лечения для больного и повышению его комплаентности лечению. Последствиями низкой приверженности могут быть плохие клинические результаты с повышением уровня заболеваемости, смертности и увеличением затрат на здравоохранение [47, 48].

Препарат Плагрил, А является качественным дженериком оригинального клопидогрела, комбинированного с ацетилсалициловой кислотой, с подтвержденной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью. Учитывая эти данные, Плагрил, А может широко применяться в соответствии с показаниями, установленными для оригинального клопидогрела.

Дополнительным аспектом, стимулирующим больных к длительному приему назначенной антиагрегантной терапии и повышающим комплаентность пациентов, является ценовая доступность этого препарата по сравнению с оригинальной комбинацией клопидогрела и аспирина.

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия является эффективным и достаточно безопасным подходом для снижения частоты ишемических осложнений у больных с множественными факторами риска. Клопидогрел и аспирин, помимо суммирования антиагрегантного эффекта, обладают способностью уменьшать активность воспалительных реакций и характеризуются антиатерогенным действием. Использование качественного дженерика с подтвержденной эффективностью (Плагрил А) позволяет повысить приверженность больных лечению и расширить контингент пациентов, длительно использующих двойную антиагрегантную терапию, ввиду относительной ценовой доступности препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflic ts of interest.

Сведения об авторах

Полтавская М.Г. — https://orcid.org/0000-0003-4463-2897

Меситская Д.Ф. — https://orcid.org/0000-0003-3541-6041

Новикова А.И. — https://orcid.org/0000-0003-2972-1795

Плаксина Н.А. — https://orcid.org/0000-0003-3782-0769

Автор, ответственный за переписку: Полтавская М.Г. — m.poltavskaya@yandex.ru

Полтавская М.Г., Меситская Д.Ф., Новикова А.И., Плаксина Н.А. Преимущества комбинации клопидогрела и аспирина у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(6):504-509.