Введение
Согласно рекомендациям РКО и Европейского общества кардиологов, после чрескожного коронарного вмешательства пациентам необходим прием двойной антиагрегантной терапии аспирином и ингибитором P2Y12 (клопидогрелом, тикагрелором, прасугрелом) [1—3].
Клопидогрел является необратимым ингибитором активности P2Y12, что препятствует его связыванию с аденозиндифосфатом (АДФ) и, таким образом, угнетает агрегацию тромбоцитов. Являясь пролекарством, он биотрансформируется в печени с участием цитохрома P-450 до активного метаболита. Максимальная концентрация препарата в крови наступает примерно через 45 мин и составляет 22—25 нг/мл. Период полураспада после перорального приема 75 мг клопидогрела составляет примерно 6 ч [4].
В Российской Федерации оригинальный клопидогрел и его генерические аналоги представляют собой гидросульфат. В других странах могут производить генерические аналоги клопидогрела в виде бисульфата, бесилата.
Пациенты выбирают дженерические препараты в силу их ценовой доступности: 80% принимают дженерики клопидогрела [5]. Применение более доступных по цене воспроизведенных лекарственных средств способствует увеличению приверженности пациентов лечению. В России зарегистрированы 32 торговых наименования клопидогрела, 31 из которых — генерические [6]. По данным Б.Г. Алекяна и соавт. [7], в 2020 г. в России было имплантировано 350 774 коронарных стента, из них с лекарственным покрытием — 287 499 (82%), среди которых коронарные стенты отечественного производства составили более 30%.
Таким образом, имеются предпосылки для оценки эффективности и безопасности генерических аналогов клопидогрела после имплантации российских стентов с лекарственным покрытием.
Цель исследования — сравнить дезагрегантную эффективность оригинального клопидогрела и его генерического аналога у пациентов после имплантации российских стентов с лекарственным покрытием.
Материал и методы
Для оценки эффективности антиагрегантной терапии пациентов использовалась АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Данное исследование проводилось в межклинической коагулогической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Анализ проводился турбидиметрическим оптическим методом по Борну и О’Брайену, при котором регистрируются изменения светопропускания богатой тромбоцитами плазмы после добавления индуктора агрегации. Исследование проводилось на импедансном агрегометре Chrono-Log 590-2D. Агрегацию тромбоцитов проводили не позднее 2 ч после взятия венозной крови в пробирку, содержащую 3,8% раствор цитрата натрия. Концентрация АДФ-индуктора составляла 1,25 мкг/мл. Агрегатограмма выполнялась до приема клопидогрела, на 3-и сутки после приема антиагрегантов и через 1 мес двойной антиагрегантной терапии. Насыщающая доза клопидогрела в день чрескожного коронарного вмешательства составляла 600 мг, с последующим переходом на 75 мг/сут. До агрегатограммы пациенты уже принимали ацетилсалициловую кислоту. Референсные значения 37—67%. Приверженность пациентов терапии оценивалась по результатам анкетирования с помощью шкалы комплаентности Мориски—Грин (1986).
Критериями включения являлись пациенты со стабильной стенокардией напряжения II—IV функционального класса, которым при наличии по данным коронарографии гемодинамически значимых стенозов проведена имплантация отечественных стентов коронарных артерий с лекарственным покрытием (Resolute Integrity, PutNiy) с последующей двойной антиагрегантной терапией аспирином и оригинальным клопидогрелом или его генерическим аналогом. По показаниям в разные сроки после стентирования пациентам выполнялась контрольная коронарография или мультиспиральная (МСКТ)-коронарография [8] для оценки состояния имплантируемых стентов. Критериями исключения являлись противопоказания к применению ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела, лабораторная резистентность к клопидогрелу, терапия варфарином. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Шестьдесят семь пациентов (44 мужчины, 23 женщины) после имплантации коронарных стентов отечественного производства с лекарственным покрытием получали оригинальный (n=35) или генерический аналог клопидогрела (n=32) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (n=67). Средний возраст пациентов в группе оригинального клопидогрела (1-я группа) составил 61,2±3,6 года, в группе его генерического аналога (2-я группа) — 62,9±3,9 года. Пациентам в первой группе имплантировано 30 стентов Resolute Integrity и 23 стента PutNiy, во 2-й группе — 26 стентов Resolute Integrity, 25 стентов PutNiy. Коронарный стент Resolute Integrity — металлический стент из кобальт-хромового сплава L605, покрыт слоем биосовместимого полимера BioLinx, содержащего зотаролимус, толщиной балок 0,091 мм. Данный стент Resolute Integrity является полным аналогом стента Resolute Integrity, выпускаемого компанией «Medtronic» (США). Коронарный стент PutNiy («RK Group») зарегистрирован Росздравнадзором в октябре 2020 г. Он представляет стент дизайна открытой ячейки из кобальт-хромового сплава L605, покрытого лекарственным веществом сиролимус и биостабильным полимером, толщиной балки 0,075 мм.
В нашей работе для определения лабораторной резистентности к клопидогрелу использовалась степень уменьшения интенсивности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (СУИА). Данный показатель рассчитывался по формуле:
СУИА= (АТисх – АТлеч/АТисх) · 100%,
где АТисх — исходная интенсивность АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, АТлеч — интенсивность АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при терапии [9].
Лабораторная резистентность представляет собой недостаточное снижение реактивности тромбоцитов при применении антитромбоцитарных средств. Данное понятие не тождественно клинической резистентности к антиагрегантам, при котором происходит сердечно-сосудистое событие при применении антитромбоцитарных средств.
В таблице отражены данные 67 обследованных пациентов в группах сравнения.
Характеристика 67 обследованных пациентов в группах оригинального клопидогрела и его генерического аналога
| Параметр | Оригинальный клопидогрел (n=35) | Генерический аналог (n=32) | р |
| Мужчины, n (%) | 24 (68) | 20 (63) | 0,856 |
| Женщины, n (%) | 11 (32) | 12 (37) | 0,467 |
| Возраст =Мср±м, годы | 61,6±4,8 | 62,3±4,5 | 0,132 |
| Стенокардия, класс ФК | |||
| II ФК, n (%) | 25 (77) | 28 (87) | 0,654 |
| III—IV ФК, n (%) | 10 (23) | 4 (13) | 0,521 |
| Курение, n (%) | 22 (64) | 19 (60) | 0,572 |
| Гиперхолестеринемия, n (%) | 29 (83) | 25 (78) | 0,572 |
| Сахарный диабет, n (%) | 9 (27) | 12 (36) | 0,395 |
| ИМ в анамнезе, n (%) | 16 (47) | 13 (40) | 0,278 |
| Хроническая болезнь почек (СКФ <60 мл/мин), n (%) | 3 (9) | 2 (6) | 0,278 |
| Стент Resolute Integrity | 30 стентов (54%) | 26 стентов (46%) | 0,125 |
| Стент PutNiy | 23 стентов (48%) | 25 стентов (52%) | 0,095 |
| Длина стентов =Мср±м, мм | 26,5±10,9 | 27,4±11,4 | 0,075 |
| Диаметр стентов =Мср±м, мм | 3,4±0,51 | 3,3±0,43 | 0,075 |
Примечание. ФК — функциональный класс; ИМ — инфаркт миокарда; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
Пациенты по изучаемым параметрам в группах сравнения статистически достоверно не отличались.
Результаты
При СУИА <30% (при приверженности пациентов лечению) пациенты считались резистентными к клопидогрелу [9]. Данное состояние возникло у 5 (7,5%) больных. Из них 3 пациента получали клопидогрел, 2 — его генерический аналог. Данные пациенты были исключены из исследования. До приема клопидогрела АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов в 1-й группе составила 79%, во 2-й — 74%.
На 3-и сутки и через 1 мес применения оригинального клопидогрела или генерического в сочетании с аспирином сравнивалась их антиагрегантная функция с помощью АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.
Через 3 дня АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов в группе оригинального препарата составила 36,5±2,3% (32 пациента), в группе дженерика — 39,1±2,9% (30 человек) (p=0,125).
Через 30 дней определили агрегацию тромбоцитов у 28 пациентов группы оригинального клопидогрела и 27 — его генерического аналога. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов через 1 мес лечения в 1-й группе составила 38,9±3,1%, во 2-й — 43,7±3,3% (p=0,95). Таким образом, данные лекарственные препараты статистически достоверно не отличаются между собой по дезагрегантной способности.
Четырнадцати пациентам в сроки от 12 до 52 мес (Мср=26,2±15,1 мес) после имплантации стента при наличии сомнительной нагрузочной пробы и желании пациента проведена контрольная коронарография (n=10) и МСКТ-коронарография (n=4). Шесть пациентов получали оригинальный клопидогрел, 8 — генерический аналог. Ни у одного пациента данных за тромбоз стента получено не было. У остальных пациентов через 21,8±4,1 мес по результатам наблюдения после стентирования не возникли большие кардиальные события (кардиальная смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз стента, рестеноз стента, повторная реваскуляризация целевого сосуда, возврат или прогрессирование стенокардии). Однако, учитывая отсутствие развития конечных точек у пациентов в нашей работе, необходимо дальнейшее проведение исследований для их оценки.
Обсуждение
В настоящее время световая трансмиссионная агрегометрия широко используется в клинической практике для оценки реактивности тромбоцитов в связи с доступностью и экономичностью методики. Но рутинная оценка агрегации тромбоцитов у пациентов, принимающих антиагреганты, не рекоменована потому, что модификация терапии на основании тестов не улучшает результаты лечения. Стоит отметить, что оптическая агрегатометрия имеет ряд ограничений: невозможность определения универсальных «отрезных точек», характеризующих прогностически неблагоприятный уровень агрегации тромбоцитов, а также зависимость уровня АТ от клинических факторов [10].
Было проведено множество исследований, сравнивающих клиническую эффективность и безопасность оригинального клопидогрела и его генерических аналогов после стентирования коронарных артерий импортными стентами. По данным испанского ретроспективного исследования 5990 пациентов с острым коронарным синдромом, продемонстрирована более высокая приверженность пациентов лечению оригинальным клопидогрелом [11]. Ретроспективное отечественное исследование продемонстрировало более низкую частоту осложнений у пациентов в раннем послеоперационном периоде после стентирования, принимающих оригинальный клопидогрел и генерический аналог: инфаркта миокарда (2,8% против 7,5%; p<0,05), тромбоза стента (0,9% против 5,7%; p<0,05), повторного стентирования коронарных артерий (0,9% против 2,8%; p<0,05) [12]. Вероятно, это могло быть связано с более частым использованием голометаллических стентов, которых в то время в России, по данным Б.Г. Алекяна и соавт. [13], было имплантировано 27 042 (53,7%) из 50 360 стентов. Отечественных коронарных стентов с лекарственным покрытием тогда еще не производили. В наших группах пациентов данных осложнений выявлено не было.
Проведен большой метаанализ в исследованиях, сравнивающих клиническое воздействие различных фирменных и непатентованных сердечно-сосудистых препаратов на людей, получающих лечение в реальных условиях (n≥1 000 000 пациентов, средний возраст 65±10 лет; 42% женщин). В общей сложности 60% исследований не выявили различий между типами лекарств, в то время как в 26% — пришли к выводу, что фирменный препарат более эффективен или безопасен [14]. По этим данным нельзя сделать какой-либо однозначный вывод относительно эффективности и безопасности генерических препаратов в кардиологии.
По результатам иранского перекрестного слепого исследования у 129 человек, генерическая форма клопидогрела существенно не отличалась от оригинальной торговой марки по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Средняя агрегация тромбоцитов на 30-й день составила 13,7±7,0 в группе Плавикса и 14,8±5,8 в группе Osvix (p=0,35) [15], нами получены похожие результаты. Наши данные также подтверждают результаты отечественного исследования 57 пациентов — одинаковая остаточная реактивность тромбоцитов после приема Клапитакса и Плавикса в двух группах свидетельствует об их терапевтической эквивалентности [16].
Показатели резистентности к антитромбоцитарному препарату клопидогрелу значительно снизились с момента перехода на генерические препараты. Необходимо дальнейшее изучение влияния вариабельности между препаратами бисульфата клопидогрела [17], чтобы свести к минимуму различия между производителями.
При сравнении концентрации активного метаболита оригинального препарата клопидогрела и 2 его генерических аналогов у пациентов с помощью жидкостной хроматографии [18] не было выявлено различий (средняя концентрация составила 12,7±5 пг/мкл по сравнению с 13,0±4 и 14,4±4 пг/мкл соответственно). Также в этом исследовании не выявлено достоверных различий по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов между препаратами. По данным ретроспективного исследования [19], оценивавшего клинические показатели применения 2 пероральных форм клопидогрела у пациентов с ишемической болезнью сердца (после имплантация стентов с лекарственным покрытием) в течение 1 года, были продемонстрированы сходные показатели MACE у двух групп. В греческом исследовании [20], включающем пациентов с острым коронарным синдромом (n=1194), принимающих генерический или оригинальный клопидогрел (87 и 13% пациентов соответственно), также не выявлено значимых различий MACE в течение 1 года наблюдения.
Заключение
Проведенный анализ показал отсутствие значимого отличия по АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и частоте развития больших кардиальных событий в течение 1 года наблюдения у пациентов, вошедших в наше исследование после стентирования отечественными коронарными стентами с лекарственным покрытием, при применении оригинального клопидогрела или генерического аналога.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.