Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) — полиэтиологическое заболевание миокарда с плохим прогнозом, высокой распространенностью и отсутствием абсолютно специфичных симптомов. Распространенность ДКМП варьирует от 2—13 до 36 случаев на 100 000 населения в год. Ежегодная заболеваемость составляет 5—8 новых случаев на 100 000 населения [1—3]. Ежегодная летальность колеблется на уровне 7—14% [4, 5]. ДКМП является ведущей неишемической причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) и прогрессирующей сердечной недостаточности во всем мире [6, 7]. ДКМП остается основным показанием к трансплантации сердца среди молодых пациентов [8—10]. Частота ВСС при ДКМП достигает 12%, что составляет 25—30% от всех причин смерти [4, 5]. Известно, что летальность при ДКМП снизилась до 7—14% за 5 лет [5, 11], частота ВСС — на 87% в сравнении с 1977—1984 гг. Это было достигнуто в результате внедрения имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) и ресинхронизирующих устройств с функцией дефибрилляторов (CRT-D), а также использования современной медикаментозной терапии [11].

Согласно современным представлениям, ДКМП характеризуется снижением систолической функции левого желудочка (ЛЖ) и его дилатацией, не связанными с гипертонией, пороками сердца и ишемическим повреждением [12, 13]. ДКМП имеет многочисленные «клинические маски», этиология ее весьма разнообразна, что привело к введению понятия «синдром ДКМП» как исходного диагноза для проведения расширенного диагностического поиска и установления нозологической природы заболевания [12, 13]. Нозологический диагноз собственно ДКМП предполагает неизвестную или генетическую природу заболевания. Синдром ДКМП включает случаи воспалительного, ишемического, метаболического генеза. Кроме того, причиной дилатации ЛЖ и падения его сократимости может быть и сочетание нескольких причин, что создает определенные сложности и всегда требует выполнения большого объема диагностических исследований и оценки различных показателей в каждом конкретном случае.

По данным европейского регистра кардиомиопатий, в 2016 г. ИКД были имплантированы 36,7% пациентов с ДКМП, в том числе 28,0% больных с целью первичной профилактики ВСС [14]. Нерешенной клинической проблемой остается правильный отбор пациентов на имплантацию ИКД/CRT-D. Показаниями к имплантации ИКД на сегодня являются: ФВ ЛЖ менее 35% на фоне оптимальной терапии в сочетании с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), ожидание трансплантации сердца, фибрилляция желудочков (ФЖ) или устойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) в анамнезе. Из отдельных нозологий обсуждаются лишь ламинопатии, некоторые миодистрофии, саркоидоз сердца, аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) и гигантоклеточный миокардит. При миокардите показания к ИКД рекомендуется рассматривать после разрешения острого эпизода воспаления.

ФВ ЛЖ как главный критерий отбора не показала достаточной чувствительности и специфичности в оценке риска ВСС. У многих больных с ФВ ЛЖ менее 35% отсутствуют срабатывания устройств [15—17], в то время как у немалой доли пациентов развиваются приступы ЖТ в отсутствие формальных показаний к имплантации ИКД/CRT-D, а каждый такой приступ может иметь фатальные последствия [18]. При метаанализе исследований 12 предложенных ранее предикторов ВСС на большой популяции больных с ДКМП (более 6000) не установлено ценности ни одного из вегетативных тестов; частота оправданных шоков не снижается при возрастании ФВ более 35% [19].

Все это делает актуальным поиск новых критериев отбора на ИКД-терапию, ассоциированных с риском ВСС. Очевидно, что проблемы стратификации риска ВСС вытекают прежде всего из выраженной нозологической неоднородности «неишемической ДКМП».

Цель настоящего исследования — оценить эффективность кардиовертеров-дефибрилляторов в профилактике внезапной смерти и их влияние на общую смертность, выявить предикторы оправданных срабатываний и уточнить стратификацию риска у пациентов с ДКМП.

В исследование включены 293 пациента с синдромом ДКМП: 93 женщины и 200 мужчин (32% и 68%). Средний возраст больных составил 46,2±12,8 года (от 16 до 77 лет).

Критерии включения: дилатация ЛЖ (конечный диастолический размер (КДР) более 5,5 см) и систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ менее 50%).

Критерии исключения: атеросклеротическое поражение коронарных артерий (стеноз ≥50% в одной и более артериях), инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, инфекционный эндокардит давностью менее 6 мес, врожденные и ревматические пороки сердца (за исключением ДМПП без значимого сброса, двустворчатого аортального клапана), тиреотоксическое, гипертоническое сердце (гипертрофия ЛЖ более 14 мм), гипертрофическая кардиомиопатия, верифицированный амилоидоз, другие болезни накопления, верифицированный саркоидоз, диффузные болезни соединительной ткани, системные васкулиты, лимфопролиферативные заболевания, операции на сердце давностью менее 2 мес, отказ пациента от участия в исследовании.

Средняя ФВ ЛЖ составила 31,3±10,0%. Также были снижены другие показатели сократимости (среднее значение dp/dt — 717 (662; 776) мм рт.ст., VTI — 11,6±4,2 см). У 19,8% больных выявлены локальные гипокинезы. У большинства пациентов были расширены все камеры сердца. Средний КДР ЛЖ составил 6,5±0,8 см, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ — 193 (177; 215) мл, конечный систолический объем (КСО) — 133 (127; 159) мл, диаметр левого предсердия (ЛП) — 4,8±0,8 см, его объем — 103,7 (97; 114) мл, объем правого предсердия (ПП) — 83,3 (71; 93) мл, передне-задний размер правого желудочка (ПЖ) — 3,2±0,7 см, показатель Е/А — 1,7 (1,5; 1,9). Типичны были также митральная и трикуспидальная регургитация (в среднем 2 (1,5; 2,0) и 1 (1,0; 1,5) ст. соответственно). Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) составило в среднем 41,2 (38; 45) мм рт.ст. У 15,4% больных при эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлен внутрисердечный тромбоз. У всех пациентов отмечены проявления ХСН: I ст. — у 17 (5,8%) больных, IIА ст. — у 127 (43,4%), IIБ ст. — у 136 (46,4%), III ст. — у 13 (4,4%). ХСН 1 функционального класса (ФК) зафиксирована у 22 больных (7,5%), 2 ФК — у 87 (29,7%), 3 ФК — у 155 (52,9%), 4 ФК — у 29 (9,9%) пациентов.

В группу наблюдения вошли 79 (27%) больных: 54 мужчины и 25 женщин (68,4% и 31,6%). Средний возраст больных 48,6±12,8 года. Этим больным до включения в исследование или в ходе него были имплантированы ИКД (n=46) или CRT-D (n=33). Группу сравнения составили оставшиеся 214 больных (73%): 146 мужчин и 68 женщин (68,2% и 31,8%), средний возраст 45,4±12,6 года, которым дефибрилляторы не имплантировались.

Лабораторно-инструментальное обследование включало стандартные методы (опрос, осмотр, ЭКГ, ЭхоКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру), а также определение уровня антикардиальных антител методом иммуноферментного анализа (ИФА), ПЦР-диагностику вирусного генома в крови и миокарде. Для верификации нозологической природы синдрома ДКМП дополнительно проводились МСКТ сердца (n=181, 61,7%), МРТ сердца (n=99, 33,8%), сцинтиграфия (n=81, 27,6%), консультация генетика, ДНК-диагностика. Состояние коронарных артерий оценивалось с помощью коронарографии (n=112, 38,2%) или МСКТ. Морфологическое и вирусологическое исследование миокарда выполнено 104 (35,5%) больным, в том числе проведено 77 эндомиокардиальных биопсий (ЭМБ ПЖ), 12 интраоперационных биопсий ЛЖ (в ходе операции обратного ремоделирования), 5 исследований эксплантированного сердца и 9 аутопсий. Шести пациентам проведена биопсия других органов (легкие, печень, кожа, мышцы, лимфоузлы средостения).

Средний срок наблюдения составил 26 (22; 29) мес. Медикаментозная терапия проводилась в соответствии с рекомендациями по лечению ХСН и установленным нозологическим диагнозом. Повторное обследование проводилось через полгода, год и далее не реже 1 раза в год, включало стандартные методы обследования и контроль системы ИКД/CRT-D. Исследование носило характер проспективного, нерандомизированного сопоставления двух групп (наблюдения и сравнения).

Конечные точки исследования включали общую летальность, ВСС, показатели «смерть+трансплантация», частоту срабатываний дефибрилляторов и показатель «срабатывания+ВСС».

Статистическая обработка проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics 23.0. Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (М±SD). Различия считались статистически значимыми при р<0.05. Для оценки диагностической и прогностической значимости различных признаков использовался ROC-анализ. Анализ выживаемости производился с использованием метода Каплана—Майера. Для оценки влияния нескольких факторов на исход (многофакторный анализ) использовался метод множественной линейной регрессии.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Протокол № 01−18 от 17.01.2018).

Клиническая характеристика групп наблюдения и сравнения. По данным комплексного обследования, выявлены следующие причины синдрома ДКМП: определенный и вероятный изолированный миокардит — у 131 (44,7%) и 30 (9,8%) больных, генетически детерминированная кардиомиопатия — у 32 (10,9%), сочетание генетической ДКМП и миокардита — у 76 (25,9%), первичная/идиопатическая ДКМП — у 19 (6,5%), постлучевая/антрациклиновая кардиомиопатия — у 4 (1,4%), перипартальная кардиомиопатия — у 1 (0,3%) пациента. Кроме того, у 17 человек из различных групп имело значение злоупотребление алкоголем. Генетические формы ДКМП включали некомпактный миокард (n=67), аритмогенную дисплазию правого желудочка (АДПЖ) (n=15), миопатии (n=6), TTR-амилоидоз (n=1). В ходе генетического исследования патогенные мутации выявлены у 17 больных: в генах LMNA (n=1), DES (n=3), DSP (n=3), EMD (n=2), MyH7 (n=1), MyBPC3 (n=4) и в генах MYH7+MyBPC3 (n=2), TTN (n=1), TTR (n=1). Вирусный геном в миокарде выявлен у 33 больных (31,7%), преобладал парвовирус В19 (n=22). По данным Холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ), у 44,7% пациентов с синдромом ДКМП регистрировалась мерцательная аритмия, частая желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) (в среднем 3508 (2697; 4320) в сут) — у 10,6%, пробежки ЖТ — у 46,1%, устойчивая ЖТ — у 6,1%, блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) — у 26,0% пациентов. При сопоставлении пациентов групп наблюдения и сравнения были отмечены достоверные различия по исходным структурно-функциональным параметрам и этиологии синдрома ДКМП (табл. 1).

Пациенты групп наблюдения и сравнения отличались по ряду исходных параметров. Прежде всего, это касается этиологии синдрома ДКМП, выраженности структурно-функциональных параметров и желудочковых аритмий. У пациентов с устройствами достоверно чаще встречалась первичная/генетическая ДКМП и ее сочетание с миокардитом (78,5%). Группа наблюдения была тяжелее по следующим показателям: более низкая ФВ, как исходная, так и на фоне лечения, достоверно более низкие значения dp/dt, большие размеры ПЖ, СДЛА и степень митральной регургитации. Кроме того, у больных с устройствами отмечалась достоверно большая частота желудочковых экстрасистол и продолжительность комплекса QRS, достоверно чаще регистрировалась устойчивая/неустойчивая ЖТ, полная блокада ЛНПГ.

Частота и предикторы оправданных срабатываний дефибрилляторов. Суммарная частота оправданных срабатываний дефибрилляторов составила 25,3% (n=20): у 13 пациентов с ИКД и у 7 больных с CRT-D при сроке наблюдения 32,9 (21,6; 44,2) мес. С целью выявления наиболее значимых предикторов шоков проведено сравнение различных параметров у пациентов группы наблюдения с шоками и без них (табл. 2).

Устойчивая ЖТ до имплантации ИКД/CRT-D наиболее часто встречалась у пациентов с шоками, однако различия не достигли статистической значимости (30% vs 5,1%, р=0,09). Единственным надежным предиктором оправданных срабатываний, по которому пациенты с шоками и без них достоверно отличались друг от друга, явилась нозологическая природа синдрома ДКМП. Изолированная первичная ДКМП выявлена у 5 (25%) пациентов с шоками, однако наибольшая частота срабатываний (70%) отмечена при присоединении миокардита к генетической ДКМП. Один эпизод оправданного срабатывания дефибриллятора зарегистрирован у больного с изолированным миокардитом. В качестве генетических причин ДКМП у пациентов с шоками верифицированы миодистрофия Эмери—Дрейфуса (ген EMD, n=1), синдром некомпактного миокарда (НКМ) с десминопатией (ген DES, n=1), сочетание АДПЖ и НКМ с мутацией в гене десмоплакина (DSP, n=1), НКМ с мутацией в гене миозин-связывающего протеина С (MyBPC3, n=1) и НКМ с мутациями в генах миозина (MYH7) и MyBPC3 (n=1), а также изолированный синдром НКМ (n=7), АДПЖ (n=1) и сочетание АДПЖ и НКМ (n=1) без верифицированных на сегодня мутаций. Таким образом, в 95% срабатываний кардиовертеров-дефибрилляторов установлена первичная природа ДКМП, в 5% — изолированный миокардит (рис. 1).

По данным ROC-анализа, наиболее значимым предиктором оправданных шоков оказался нозологический диагноз у больных с синдромом ДКМП. Низкая Ф.В. ЛЖ не явилась фактором риска развития фатальных аритмий. В то же время исходно более высокая ФВ у пациентов с устройствами ассоциировалась с большей частотой срабатываний дефибрилляторов (рис. 2).

В табл. 3 представлена

При проведении многофакторного регрессионного анализа свою максимальную значимость сохранили устойчивая ЖТ (р<0,001), первичная/генетическая (в том числе смешанная) природа синдрома ДКМП (р<0,002).

Далее проведена оценка исходов у больных с синдромом ДКМП в зависимости от наличия дефибрилляторов. Среди всех больных с синдромом ДКМП летальность составила 17,0% (n=50), показатель «смерть+трансплантация» — 22,4% (n=60), ВСС — 2,4% (n=7) за 26 (22; 29) мес. Достоверных различий по общей летальности (22,8% vs 15,0%, р=0,3), показателю «смерть+трансплантация» (31,6% vs 16,4%, р=0,05), внезапной смерти (1,6% vs 2,8%, р=0,8) между группами наблюдения и сравнения, а также пациентами с ИКД и CRT-D (21,7% vs 24,2%, 32,6% vs 30,3%, 2,2% vs 0%, р>0,05) не выявлено (рис. 3).

При оценке конечной точки «ВСС + оправданные срабатывания» выявлены достоверные различия между пациентами с дефибрилляторами и группой сравнения (25,3% vs 2,8%, р=0,003). В подгруппах ИКД и CRT-D (28,3% vs 21,2%, р=0,3) статистически значимых различий не выявлено (рис. 4).

Также была проведена оценка неблагоприятных исходов среди всех пациентов с синдромом ДКМП и выявлены наиболее значимые предикторы фатальных событий.

По данным ROC-анализа (рис. 5),

Настоящее исследование подтвердило, что пациенты с синдромом ДКМП умирают преимущественно от терминальной ХСН, ее осложнений и ВСС. Суммарно в группе наблюдения жизнеугрожающие аритмии были купированы устройствами у 25,3% больных (n=20). Частота ВСС у пациентов с синдромом ДКМП составила 2,4%. Соответственно, если срабатывание дефибриллятора считать наиболее прямым эквивалентом ВСС, за период 26 мес у наших пациентов зафиксировано 27,7% потенциальных внезапных смертей, из которых 25,3% удалось предотвратить благодаря имплантации ИКД/CRT-D, что подтверждает высокую эффективность и целесообразность имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов у пациентов с ДКМП. Литературные данные относительно частоты срабатываний ИКД различны: в исследовании DANISH за 5 лет наблюдения шоки зафиксированы в 28,9% [14], в марбургском исследовании при сроке наблюдения более 6 лет частота оправданных шоков составила 36% [17], в исследовании с более длительным сроком наблюдения (102 мес) — 11% [18]. Отбор осуществлялся по классическому критерию наличия сниженной ФВ ЛЖ (менее 35%).

Во всем мире продолжается поиск альтернативных подходов по стратификации риска у больных с ДКМП [3]. В нашей работе пациенты с устройствами были тяжелее по всем основным структурно-функциональным параметрам, и, несмотря на это, различий в летальности между двумя основными группами не было. Возраст не имел достоверного значения в прогнозировании шоков. Авторы марбургского исследования, исследования DEFINITE и др. оценивали прирост ФВ в ходе лечения в качестве критерия отбора на ИКД [17, 19, 20]. По результатам этих исследований, выживаемость была выше у пациентов с более высокими показателями ФВ, но при этом частота срабатываний ИКД не снижалась. В нашей работе различия по показателю «ответ на лечение» не достигли критериев достоверности, однако прирост ФВ ЛЖ менее 5% чаще встречался у пациентов с шоками (35% vs 22%). Важно отметить, что наиболее значимыми предикторами летальности в целом являются плохой ответ на лечение, ФК ХСН, наличие ЖТ в анамнезе и вирусов в крови/миокарде.

Данная работа подтвердила выраженную неоднородность пациентов с синдромом ДКМП. Частота первичной ДКМП составила 43,3%, изолированного миокардита — 54,5%, постлучевой/антрациклиновой кардиомиопатии — 1,4%, перипартальной кардиомиопатии — 0,3%. В литературе эти цифры колеблются в очень широких пределах: частота миокардита — от 11 до 67% [21—24], семейные формы ДКМП — от 20 до 50% [25]. Первичная ДКМП, как изолированная, так и в сочетании с миокардитом, оказалась достоверным предиктором оправданных срабатываний ИКД/CRT-D: 95% пациентов с шоками имели генетическую составляющую. С нашей точки зрения, именно этиология должна учитываться в первую очередь при оценке риска ВСС у таких больных. В литературе последних лет предпринимаются лишь отдельные попытки внести этиологию синдрома ДКМП в критерии отбора на имплантацию дефибрилляторов. E. Arbustini и соавт. также рассматривают в качестве самостоятельных критериев отбора на имплантацию ИКД, наряду с отсроченным накоплением гадолиния в миокарде по данным МРТ, семейные формы ДКМП, патогенные мутации [26]. По нашим данным, даже в отсутствие установленного генетического дефекта первичная природа ДКМП сохраняет свое значение.

Воспалительная кардиомиопатия тесно связана с желудочковыми аритмиями. Многочисленные работы свидетельствуют о роли воспалительного процесса в миокарде как фактора развития и прогрессирования нарушений ритма сердца [27—29]. В недавней работе хронический миокардит (без специфической терапии) наряду с исходной ФВ ЛЖ оказался единственным предиктором имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС [30]. У половины всех больных с ИКД отмечались шоки без достоверных различий по наличию или отсутствию миокардита. В то же время в работе H-P. Schultheiss и соавт. (2018 г.) у пациентов с признаками активного миокардита, по данным ЭМБ, частота оправданных срабатываний оказалась достоверно меньше, чем при его отсутствии (p=0,04), что свидетельствует о том, что при активном миокардите у большинства пациентов торопиться с имплантацией ИКД не стоит [31]. В нашем исследовании при изолированном миокардите срабатывание дефибриллятора зарегистрировано лишь в одном случае, существенно большее число шоков отмечалось при сочетании генетической кардиомиопатии и миокардита (70%).

Роль вирусов в развитии миокардита и прогрессировании ДКМП через комплекс вирусно-иммунных механизмов отмечается во многих работах, однако полностью не изучена [32]. Некоторые пилотные исследования демонстрируют, что при ДКМП, ассоциированной с HCV-инфекцией, имеется генетическая предрасположенность [33]. В нашей работе частота обнаружения вирусов в крови и/или миокарде у пациентов с синдромом ДКМП составила в целом около 25% (притом что биопсия миокарда проводилась не у всех больных, эта цифра занижена). Данные других исследователей колеблются от 17 до 67% [34—35]. В группе больных с оправданными срабатываниями у 25% (n=5) пациентов обнаружены вирусы в крови и/или миокарде. Наши данные подтвердили достоверную роль вирусного генома в развитии неблагоприятных исходов у пациентов с синдромом ДКМП. Именно скрытая генетическая предрасположенность пациентов с ДКМП к развитию и поддержанию хронической воспалительной реакции в ответ на вирусную инфекцию обусловила у них развитие и прогрессирование болезни.

Снижение вольтажа комплекса QRS и отсутствие гипертрофии ЛЖ следует рассматривать в качестве дополнительных предикторов отбора на имплантацию дефибрилляторов. Несомненно, эти признаки связаны с первичным генетическим дефектом как ведущим фактором диффузной утраты массы рабочего миокарда. Низкий вольтаж QRS и отсутствие признаков гипертрофии ЛЖ могут служить важными диагностическими критериями уже на этапе проведения стандартной электрокардиографии.

Желудочковые нарушения ритма (устойчивая и неустойчивая ЖТ) в нашем исследовании показали достаточно высокую значимость в прогнозировании шоков. Желудочковая экстрасистолия в качестве предиктора не имела достоверного значения. Все пациенты с устойчивой ЖТ имели генетическую составляющую синдрома ДКМП. Таким образом, оба наиболее значимых предиктора оправданных срабатываний дефибрилляторов (первичная природа ДКМП и устойчивая ЖТ/ФЖ) встречались у одних и тех же больных.

Исходя из полученных результатов, мы предлагаем оптимизировать отбор пациентов на имплантацию дефибрилляторов (рис. 6).

1. У пациентов с синдромом ДКМП имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД/CRT-D) является эффективным методом профилактики ВСС: за счет оправданных шоков (у 25,3% больных) показатели смертности, «смертность+трансплантация» и ВСС не превысили таковые у менее тяжелых больных без устройств (с более высокой исходной ФВ).

2. Стойкое снижение ФВ служило одним из критериев отбора на имплантацию дефибрилляторов, чаще отмечалось при смешанной природе синдрома ДКМП, но непосредственно не повлияло на частоту аритмических событий. Непосредственный ответ на лечение (степень возрастания ФВ) также не оказал достоверного влияния на частоту оправданных шоков.

3. В качестве самостоятельного фактора риска ВСС и критерия для отбора на имплантацию дефибриллятора необходимо использовать первичную (генетическую) природу ДКМП (изолированную или в сочетании с миокардитом), которая является более значимым предиктором аритмических событий, чем Ф.В. Оправданные шоки регистрировались у больных с достоверно более высокой Ф.В. Значение ФВ<35% не имеет высокой предсказательной ценности в прогнозировании шоков.

4. Максимальная частота оправданных срабатываний ИКД отмечается при сочетании генетической и воспалительной природы ДКМП. Устойчивая Ж.Т. при адекватно леченном миокардите требует исключения генетической этиологии аритмии.

5. Предиктором ВСС / оправданных срабатываний дефибрилляторов с достоверной диагностической значимостью является устойчивая желудочковая тахикардия. В качестве дополнительных предикторов оправданных срабатываний ИКД могут также использоваться ЭКГ-маркеры: снижение вольтажа комплексов QRS и отсутствие гипертрофии левого желудочка.

6. Предикторами неблагоприятного исхода (летальность/трансплантация) у всех больных с синдромом ДКМП явились плохой непосредственный ответ на лечение, высокий ФК ХСН, устойчивая/неустойчивая Ж.Т. Наличие вирусного генома в крови/миокарде оказывает достоверно отрицательное влияние на прогноз больных с синдромом ДКМП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Соловьева Е.А. — http://orcid.org/0000-0003-2651-2111

Благова О.В. — http://orcid.org/0000-0002-5253-793Х

Седов В.П. — http://orcid.org/0000-0003-2326-9347

Коган Е.А. — http://orcid.org/0000-0002-4197-9732

Заклязьминская Е.В. — http://orcid.org/0000-0002-6244-9546

Автор, ответственный за переписку: Соловьева Е.А. — е-mail: solovelen@icloud.com