Введение

Усовершенствование методов ранней диагностики и лечения привело к увеличению продолжительности жизни больных злокачественными новообразованиями (ЗНО) [1]. Сегодня в США зарегистрированы около 17 млн выживших после ЗНО [1, 2]. В следующие 10 лет прогнозируют увеличение числа выживших на 31%, при этом, согласно прогнозам, к 2030 г. выживут более 22 млн человек [1]. В последнее десятилетие кардиологи и онкологи предоставили клинические и экспериментальные доказательства того, что ЗНО, а также их лечение оказывают негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему, что создает клинические проблемы для курации подобных пациентов. Параллельно с этим все большее внимание получает идея о том, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) могут представлять собой проонкогенное состояние [3, 4]. Среди выживших после ЗНО пациентов ССЗ являются ведущей причиной смерти, не связанной со ЗНО [5, 6]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске ЗНО у пациентов с ССЗ [7—9].

Цель данной статьи — обобщение и разбор научной информации по классификации кардиоонкологических синдромов (КОС), характеризующих связь ССЗ и онкологических заболеваний.

Поиск литературных источников проводили с помощью баз данных PubMed, Clinical Trials, Google Scholar, eLibrary, CyberLeninka. Ключевые слова, которые были использованы при анализе литературы: кардиоонкология, кардиоонкологические синдромы, сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования, синдром лизиса опухоли, опухолевая кахексия. В результате поиска были отобраны 126 статей, 67 статей были исключены в связи с несоответствием теме обзора и дублированием информации, рассмотрены 59 работ.

R.A. de Boer и соавт. [10] была предложена классификация, основанная на пяти типах КОС.

КОС типа I характеризуется механизмами, при которых внезапное начало или прогрессирование ЗНО может привести к сердечно-сосудистой дисфункции.

КОС типа II включает механизмы, с помощью которых лечение ЗНО может привести к острым ССЗ или обострению ранее существовавших хронических ССЗ.

КОС типа III характеризуется проонкогенной средой, создаваемой высвобождением кардиокинов и высоким уровнем окислительного стресса у пациентов с ССЗ.

КОС типа IV характеризуется влиянием лечения ССЗ и диагностических процедур на развитие, прогрессирование или обнаружение ЗНО.

КОС типа V характеризуется факторами, вызывающими системную и генетическую предрасположенность как к ССЗ, так и к ЗНО.

К этой классификации мы предлагаем добавить еще один тип КОС — обусловленный коморбидностью, которая влияет на исход противоопухолевой терапии (таблица).

Типы кардиоонкологических синдромов

КОС типа I: влияние ЗНО на сердечно-сосудистую систему

Тромбоэмболические осложнения вследствие ЗНО

Пациенты с онкологическими заболеваниями подвержены более высокому риску венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений. Риск тромбоэмболических осложнений зависит от типа ЗНО [11, 12]. В частности, ЗНО легких, желудка и поджелудочной железы связаны с более высоким риском. Доказательства этого утверждения существенны, в то время как механизмы развития остаются менее ясными. Известно, что при онкологических заболеваниях тканевый фактор задействован в росте, неоваскуляризации и метастазировании злокачественных опухолей. Кроме этого, существует большое количество экспериментальных данных, подтверждающих, что тканевый фактор играет большую роль в тромбозах у пациентов с онкологическими заболеваниями. Одновременно опухолевые клетки продуцируют воспалительные цитокины и прокоагулянтные факторы. Эти механизмы ответственны за активацию каскада свертывания, стимулирование активации тромбоцитов и, как следствие, повышение риска тромбообразования. Кроме того, у больных ЗНО часто наблюдаются лимфоцитоз, нейтрофилия, тромбоцитоз и анемия, которые, как известно, способствуют гиперкоагуляции [13, 14]. Основными причинами внутрисосудистого тромбообразования, как было показано еще Р. Вирховым (1846—1856), служат повреждение эндотелия сосудов, повышенная склонность крови к свертыванию и замедление скорости кровотока. Из этих элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором у больных ЗНО.

Связанные со ЗНО кахексия и анорексия

Кахексия — это состояние непроизвольной потери веса, которое обычно наблюдается у пациентов со ЗНО поджелудочной железы, желудка, толстой кишки, легких, головы и шеи. В зависимости от типа ЗНО распространенность кахексии колеблется от 40% до 70%. Это состояние влияет на несколько систем органов, однако скелетные мышцы первыми страдают от истощения организма. Дистрофические изменения в сердце, как показано в основном в исследованиях на животных, приводят к снижению сократительной функции миокарда, атрофии и фиброзу кардиомиоцитов [15]. Механизмы, с помощью которых ЗНО вызывают сердечную недостаточность, полностью не выяснены. Было высказано предположение, что убиквитин (протеасомная система) является основной внутриклеточной системой, вызывающей истощение скелетной и сердечной мышцы при ЗНО. Кроме того, при кахексии отмечается повышенная секреция медиаторов воспаления и гормональных факторов из опухолей, которые также могут способствовать прогрессированию сердечной недостаточности [15].

Анорексия — главный компонент опухолевой кахексии. Опухоли могут вызвать дисфагию и изменяют функцию кишечника, что приводит к дефициту питательных веществ. Некоторые больные ЗНО испытывают депрессию и боль, что еще больше снижает желание есть. Расстройства пищевого поведения имеют множество медицинских последствий, таких как потенциально опасные для жизни сердечно-сосудистые осложнения, характеризующиеся гемодинамическими и структурными изменениями, кардиомиопатией и желудочковыми аритмиями [16].

Правильное питание — важное составляющее специализированного лечения и реабилитации онкологических пациентов. План питания разрабатывается специалистами до начала противоопухолевого лечения, на этапе постановки основного диагноза, с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО) — это состояние массовой гибели опухолевых клеток, приводящее к метаболическому дисбалансу и дисфункции органов. СЛО может возникать спонтанно, когда опухолевые клетки погибают без предшествующей химиотерапии, эмболизации, лучевой терапии, или в результате противоопухолевого лечения. Большинство случаев СЛО наблюдаются при злокачественных гематологических заболеваниях, таких как лейкемия и лимфомы с выраженной чувствительностью к лизису клеток при химиотерапии. Распространенность СЛО ниже у пациентов с солидными ЗНО. Патогенез СЛО объясняется тем, что в клетках, особенно злокачественных, высокий уровень калия, фосфора и мочевой кислоты. Высвобождение этих внутриклеточных веществ способствует развитию и прогрессированию СЛО и его осложнений [17].

Лизис опухолевых клеток связан со значительным высвобождением нуклеиновых кислот, пуринов и в конечном итоге мочевой кислоты. Мочевая кислота может кристаллизовываться и блокировать кровоток в почечных канальцах, что в итоге приводит к острому повреждению почек [18]. Гиперурикемия связана с нарушением опосредованной эндотелием релаксации, жесткостью сосудов и нарушением диастолической функции левого желудочка. Кроме того, высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке связан с прогрессированием сердечной недостаточности. Избыточный фосфор связывается с кальцием и образует фосфат кальция, этот продукт откладывается в почках и миокарде, вызывая соответственно острое повреждение почек и аритмии. Кроме того, снижение концентрации свободного кальция, вызванное связыванием фосфора, приводит к удлинению интервала QT на ЭКГ и мышечной тетании. Это может привести к желудочковой аритмии, если одновременно назначать препараты, удлиняющие интервал QT [18, 19] (рис. 1).

Рис. 1. КОС типа I. Злокачественные новообразования приводят к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

КОС типа II: противоопухолевая терапия вызывает острое или хроническое ССЗ

Кардиотоксичность, вызванная лечением ЗНО

Противоопухолевое лечение может привести к структурной и функциональной дисфункции сердечно-сосудистой системы [20—23]. Кардиотоксичность — один из наиболее серьезных побочных эффектов химиотерапии. В этом разделе приведены несколько примеров сердечной дисфункции, связанной с противоопухолевой терапией.

Известно, что несколько классов широко используемых химиотерапевтических препаратов обладают кардиотоксичностью, проявляющейся сердечной недостаточностью. Наиболее известные из них — антрациклины и антагонисты рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Оба агента могут вызывать обратимую дисфункцию миокарда, но необратимое повреждение кардиомиоцитов обычно отмечается при приеме антрациклинов и может привести к развитию сердечной недостаточности через несколько лет после приема препарата [24—26]. Таргетная терапия, например ингибиторами сосудистого эндотелиального фактора роста, может быть кардиотоксичной и вызывать артериальную гипертензию, тромбоэмболию, удлинение интервала QT и фибрилляцию предсердий, а также кардиомиопатию. Другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как ибрутиниб, сорафениб и ингибиторы комплекса рапамицина, также обладают широким спектром негативных сердечно-сосудистых эффектов, включая фибрилляцию предсердий, удлинение интервала QT и сердечную недостаточность [11]. Оценка кардиоваскулярного риска с последующим скринингом основных параметров функционирования сердечно-сосудистой системы позволяет проводить эффективную профилактику перечисленных сердечно-сосудистых осложнений. Фармакокинетика нескольких химиотерапевтических агентов, сочетающаяся с лекарственными взаимодействиями, частые хирургические процедуры и ограниченная подвижность пациентов во время лечения также способствуют повышенному риску венозной тромбоэмболии. Различные состояния могут быть вызваны иммунотерапией онкогематологических заболеваний. Например, Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR-T) используется при лечении гематологических ЗНО, включая острый лейкоз, лимфому и множественную миелому. Несмотря на высокую клиническую эффективность, это лечение сопровождается серьезными побочными эффектами, которые нельзя недооценивать. Синдром высвобождения цитокинов является одним из наиболее клинически значимых и потенциально опасных токсических эффектов такого лечения. Когда CAR-T-клетки активируются антигеном злокачественных клеток, они, в свою очередь, активируют моноциты и макрофаги, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, в том числе IL-6, IL-8, IL-10, интерферона-гамма (INF-y), моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 (МСР-1) и колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов. Патогенетическое лечение цитокинового шторма у онкологических больных, как и при коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, включает антагонист рецептора IL-6 тоцилизумаб в качестве терапии первой линии. Сердечная дисфункция, вызванная данным синдромом, в значительной степени обратима, но в некоторых случаях может развиться тяжелая сердечная недостаточность. Иммунотерапия может быть кардиотоксичной, что опосредуется аутоимунной реакцией, и вызывать в том числе миокардит, перикардит, сердечную недостаточность и аритмии [11]. В целом эти явления нечасты и возникают менее чем у 3% пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек, но сопровождаются высоким риском заболеваемости и смерти, а также жизнеугрожающими нарушениями ритма.

Лучевая терапия также обладает как ранней, так и поздней кардиотоксичностью и может привести к атеросклерозу и фиброзу коронарных артерий, клапанного аппарата и повреждению перикарда. Перечисленные осложнения лучевой терапии являются проявлениями поздней кардиотоксичности, которые обычно развиваются через годы и даже десятилетия после окончания лечения. Новые методы экранирования сердца успешно используют для уменьшения лучевого воздействия на коронарные артерии и клапаны сердца. При развитии гемодинамически значимых нарушений проходимости коронарных и периферических артерий, дисфункции клапанов сердца требуются эндоваскулярные и кардиохирургические вмешательства для улучшения качества жизни и прогноза.

КОС типа III: ССЗ способствуют формированию проонкогенной среды

Новые эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске ЗНО у пациентов с распространенными ССЗ по сравнению с пациентами без ССЗ [3, 7—9]. Несмотря на то что большинство исследователей пытаются объяснить данный факт систематической ошибкой наблюдения, это остается потенциальной проблемой для многих обсервационных исследований.

В датском исследовании все возрастные группы продемонстрировали более высокий уровень заболеваемости ЗНО через год после постановки диагноза инфаркта миокарда.

Связь ССЗ с повышенным риском ЗНО дополнительно подтверждается долгосрочным проспективным исследованием, в котором оценивали клинические особенности и распространенность ЗНО у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в течение 17-летнего периода наблюдения. Заболеваемость среди пациентов с ОКС составила 17,8 случая на 1000 человеко-лет, что в 3 раза выше, чем в общей популяции. Прогноз был хуже у больных со ЗНО после ОКС [27].

Данные шведского стационарного регистра были собраны у пациентов, которые были госпитализированы в период с 1965 по 1983 г. по поводу венозной тромбоэмболии. В начале исследования у включенных в исследование пациентов не было ЗНО. Авторы заявили, что венозная тромбоэмболия может быть потенциальным индикатором ЗНО, поскольку у 4% этих пациентов ЗНО было диагностировано в течение первого года после госпитализации, а риск всех видов ЗНО был выше, чем ожидалось, со стандартизированной частотой 4,4 (95% ДИ 4,2—4,9) [28].

В другом исследовании выявлено, что у лиц, переживших ишемический инсульт, ежегодный риск ЗНО с поправкой на возраст был выше по сравнению с населением в целом через 1 год [29].

Метаанализ на основании 13 проспективных исследований показал, что пациенты с артериальной гипертензией более подвержены ЗНО молочной железы [30]. Распространенность колоректального рака была на 11% выше у пациентов с артериальной гипертензией. Также было показано, что почечно-клеточная карцинома связана с артериальной гипертензией [30, 31].

Влияние гипоксии, вызванной ССЗ, на ЗНО

Результаты исследований свидетельствуют о том, что гипоксия тканей при атеросклерозе и сердечной недостаточности может ускорять прогрессирование ЗНО. Эндотелиальная дисфункция и недостаточный кровоток вызывают тканевую гипоксемию у пациентов с ССЗ. Гипоксия способствует избыточной продукции индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа (HIF-1α) [32]. Последний обычно сверхэкспрессируется при многих формах ЗНО и выполняет множество функций, таких как увеличение метаболизма глюкозы, изменение путей апоптоза, стимуляция ангиогенеза и роста опухоли, а также опухолевая инвазия. Исследования на моделях ксенотрансплантатов животных показали, что рост опухоли и ангиогенез подавлялись потерей активности HIF-1α и стимулировались сверхэкспрессией HIF-1α. Кроме того, биопсия ЗНО у пациентов показала, что HIF-1α сверхэкспрессируется в нескольких опухолях, а уровень его экспрессии коррелирует с прогнозом и смертностью [33].

Кардиокины стимулируют рост опухоли

Недавнее экспериментальное исследование показало, что кардиокины, являющиеся биологически активными веществами и секретируемые при сердечной недостаточности, стимулируют рост опухоли, высвобождая проонкогенные факторы в кровоток [34]. В условиях инфаркта миокарда у мышей, генетически предрасположенных к развитию кишечных опухолей, обнаруживалось большее количество кишечных полипов по сравнению со здоровыми мышами. Авторы предположили, что онкогенная активность сердечной недостаточности опосредована секретируемыми факторами, такими как ингибитор сериновых протеаз (SerpinA3), фактор, регулирующий пути выживания опухолевых клеток и апоптоз [34].

Сопоставимые результаты были подтверждены в недавнем исследовании, показавшем, что сердечная недостаточность, вызванная инфарктом миокарда, ускоряет прогрессирование ЗНО молочной железы у мышей. Кроме того, проспективные исследования показали, что распространенность ЗНО выше у пациентов с сердечно-сосудистыми событиями [35].

Гиперкоагуляция способствует развитию ЗНО

Уже признано, что ЗНО вызывает состояние гиперкоагуляции за счет выработки прокоагулянтных факторов. Однако недавние исследования показали, что тромбоз также может способствовать развитию ЗНО. Сообщалось о более высокой распространенности ЗНО у пациентов, перенесших инсульт и венозную тромбоэмболию [28, 36]. Более того, более короткая продолжительность антикоагулянтного лечения варфарином (6 нед) была связана с более высоким риском ЗНО по сравнению с длительным лечением (6 мес) [37]. Исследования показали, что тромбин способствует метастазированию и индуцирует ангиогенез через факторы роста эндотелия сосудов [38, 39]. Кроме того, тромбин усиливает пролиферацию опухолевых клеток и способствует развитию ЗНО [32].

КОС типа IV: связь между лечением и диагностикой ССЗ с ЗНО

Сердечно-сосудистое диагностическое облучение

Несколько исследований предположили некоторую связь кумулятивного диагностического облучения сердечно-сосудистой системы с последующим развитием ЗНО. Распространенность ЗНО, связанная с воздействием диагностического облучения сердечно-сосудистой системы, была тщательно изучена, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дети и подростки более склонны к развитию радиационно-ассоциированных ЗНО, чем люди старшего возраста [40—42]. В связи с этим обсуждается вопрос о выборе оптимального метода визуализации, который следует использовать по конкретным показаниям у молодых пациентов, с упором на сокращение исследований по визуализации с радиационным воздействием.

Несмотря на то что клинические преимущества должны компенсировать низкие абсолютные риски, дозы облучения должны быть как можно более низкими, и при необходимости следует рассмотреть альтернативные методы, не связанные с ионизирующим излучением. Более того, если учесть ежегодную частоту ССЗ, требующих обследования с помощью компьютерной томографии и катетеризации сердца, общий риск ЗНО может стать важным фактором.

Сердечно-сосудистые препараты

Безопасность лечения ССЗ в отношении развития ЗНО все еще является активной темой исследований с неоднозначными результатами. В нескольких исследованиях сообщалось о более высокой частоте диагностики ЗНО легких у пациентов, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, особенно у лиц, получавших лечение более 5 лет [43]. В то же время результаты большого когортного исследования не связали заболеваемость ЗНО с лечением блокаторами рецепторов ангиотензина.

КОС типа V: общие системные и генетические факторы

Опухоли сердца

Опухоли сердца подпадают под КОС типа V из-за общих системных и генетических состояний, ведущих к одновременному развитию ЗНО и ССЗ. Степень экологического и генетического вклада в значительной степени варьирует в зависимости от точного подтипа сердечной опухоли. Некоторые опухоли могут возникать из-за генетической предрасположенности, но это не всегда так. Возможно, одним из наиболее известных примеров генетически обусловленных опухолей сердца является туберозный склероз — аутосомно-доминантное заболевание, связанное с рабдомиомами сердца [44].

Еще одно хорошо известное генетическое заболевание — это синдром Карнея, ассоциированный с миксомами сердца, опухолями яичек, надпочечников, гипофиза [45].

Опухоли сердца могут быть метастатическими и распространяться через гематогенные (меланома, лимфома), лимфатические (ЗНО молочной железы), венозные пути (ЗНО почек) или прямое распространение (ЗНО легких) [46]. Независимо от гистологического типа, любая опухоль сердца влияет на гемодинамику за счет масс-эффекта. Степень воздействия зависит от местоположения и может быть связана с нарушением клапанной функции или препятствием нормальному кровотоку. Кроме того, опухоли могут быть очагом аритмий и приводить к внезапной смерти. Эмболические осложнения могут развиться в результате образования тромба на опухоли. Более агрессивные ЗНО также могут иметь прямое распространение в миокарде или перикарде.

Общие факторы риска

В результате многих исследований, проведенных на протяжении десятилетий, были установлены факторы риска, связанные с развитием ЗНО и ССЗ. Эти факторы ранее интерпретировали отдельно применительно к ЗНО или ССЗ. Однако совсем недавно понимание общей модели взаимосвязи стало очевидным в отношении факторов риска, общих как для ССЗ, так и для ЗНО [47, 48].

Во всем мире курение составляет почти 30% всех смертей, связанных с ЗНО, и увеличивает риск ССЗ в 2—3 раза. Курение стимулирует провоспалительные пути за счет раздражителей, канцерогенов и окислительного стресса, присутствующих в механизмах ССЗ и ЗНО. Нарушение биодоступности оксида азота и повреждение эндотелия, вызванные курением, являются ключевыми медиаторами в развитии атеросклероза и последующих ССЗ. Курение тесно связано с ЗНО легких, пищевода, поджелудочной железы и мочевого пузыря.

Исследования последних нескольких десятилетий неизменно демонстрируют взаимосвязь между употреблением алкоголя и ССЗ [49]. По сравнению с непьющими употребление алкоголя увеличивает риск ЗНО прямой кишки, ротоглотки, пищевода, печени и молочной железы.

Сахарный диабет 2-го типа уже давно считается фактором риска ССЗ из-за пагубного воздействия на микрососудистую и макрососудистую сеть. Консенсусный отчет, опубликованный Американской диабетической ассоциацией, нашел убедительные доказательства связи между сахарным диабетом 2-го типа и ЗНО [50, 51].

Связь между ССЗ и ожирением, вероятно, опосредована через факторы, связанные с метаболическим синдромом, включая дислипидемию, инсулинорезистентность, малоподвижный образ жизни, а также протромботическое и воспалительное состояние. Риск ЗНО, ассоциированный с ожирением, выше у женщин по сравнению с мужчинами и может быть связан с избыточной жировой тканью, приводящей к повышению уровня эстрогена и лептина, известных факторов риска ЗНО молочной железы и эндометрия [52].

Несколько метаанализов также показали, что малоподвижный образ жизни связан с ССЗ и некоторыми видами ЗНО. Было обнаружено, что 2,5 ч в неделю физических нагрузок средней интенсивности привели к снижению смертности от ЗНО на 13% [53] (рис. 2).

Рис. 2. Модифицируемые и немодифицируемые общие факторы риска ССЗ и ЗНО.

Общая патофизиология

В то время как механизмы, участвующие в развитии ССЗ у онкологических больных, широко изучены, пути повышения распространенности ЗНО у больных с ССЗ недостаточно исследованы [54]. В этом разделе мы выделяем общие молекулярные пути, лежащие в основе ССЗ и ЗНО, а именно воспаление и клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом.

Воспаление является ключевым звеном патогенеза как при ЗНО, так и при ССЗ (рис. 3).

Рис. 3. Общие механизмы патогенеза злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых заболеваний.

В одном из исследований пациенты с инфарктом миокарда и повышенным уровнем С-реактивного белка были рандомизированы в две группы (терапия канакинумабом и плацебо). Авторы сообщили о более низкой частоте сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших канакинумаб, по сравнению с группой плацебо. Наряду с этим канакинумаб снизил заболеваемость ЗНО легких и смертность от ЗНО. Эти результаты демонстрируют многообещающий эффект противовоспалительных агентов, таких как канакинумаб, в снижении ССЗ и ЗНО. Воспалительная реакция при гематологических ЗНО часто связана с гиперпродукцией IL-6, преимущественно в опухолях, происходящих из В-клеток и плазматических клеток. Повышенные уровни IL-6 способствуют повреждению миокарда и коронарных артерий [55, 56]. Повышение уровня IL-6 связано с сердечно-сосудистыми осложнениями, такими как атеросклероз, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность.

Связанные с возрастом генетические мутации в высокопролиферативных гемопоэтических стволовых клетках костного мозга могут приводить к клональному гематопоэзу с неопределенным потенциалом. Ранние клетки-предшественники клеток крови вносят вклад в создание генетически отличной субпопуляции клеток крови и последовательных мутаций в одном и том же клоне или субпопуляции, при этом изменения способны прогрессировать до острого миелоидного лейкоза. Эти мутации происходят преимущественно в генах, которые кодируют ключевые эпигенетические регуляторы кроветворения, такие как TET2, ДНК-метилтрансфераза 3A (DNMT3α), JAK2 и опухолевый белок 53 (TP53) [57, 58].

Некоторые из этих соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках (например, TET2, JAK2 и ASXL1) связаны с повышенным риском ишемической болезни сердца [58].

Генетическая предрасположенность

В этом разделе мы приводим примеры общих установленных генетических мутаций, которые могут быть связаны с обоими заболеваниями. Носители мутации BRCA1/2 предрасположены к ЗНО груди и яичников.

Мутации титина (самый крупный саркомерный белок, обнаруженный в сердце) являются наиболее частыми мутациями, наблюдаемыми при дилатационной кардиомиопатии, где большинство случаев являются наследственными. Они были обнаружены у 25% пациентов [59]. Другие формы кардиомиопатий, такие как гипертрофическая кардиомиопатия и аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, также связаны с мутациями TTN.

КОС типа VI: коморбидность онкологических пациентов

Пациенты, страдающие онкологическими заболеваниями, часто являются людьми пожилого возраста и отягощены сопутствующими заболеваниями. Коморбидный фон может затруднить лечение ЗНО, например при решении вопроса о хирургическом лечении, когда наличие тяжелой патологии может привести к отказу от радикальной операции. Сопутствующие заболевания также являются факторами риска кардиотоксичности противоопухолевой лекарственной терапии и лучевой терапии. Наиболее значимыми заболеваниями являются болезни сердца и сосудов, сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (рис. 4).

Рис. 4. КОС типа VI. Коморбидность.

Примечание. АФК — активные формы кислорода; СН — сердечная недостаточность, ЭД — эндотелиальная дисфункция.

СД является одним из самых важных факторов риска ССЗ, но при этом оказывает также непосредственное влияние на сердце. При СД в 2—3 раза чаще развивается сердечная недостаточность [60]. Ключевую роль в развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН) при СД играет инсулинорезистентность, которая сопровождается активацией симпатоадреналовой системы и гиперпродукцией нейромедиаторов, таких как норэпинефрин, неприлизин, ангиотензин II, альдостерон.

При СД активируются сигнальные системы, опосредованные протеинкиназой B mTOR (мишень для рапамицина у млекопитающих), которые ингибируют процессы аутофагии и препятствуют нормальному очищению эндоплазматического ретикулума. Для миокарда это означает перенапряжение митохондрий, которое ведет к гиперпродукции активных форм кислорода и повреждению клеточных мембран. Гиперинсулинемия также активирует Na-H транспорт в кардиомиоцитах, что приводит к их повреждению, и в проксимальных почечных канальцах, вызывая задержку натрия. Хроническое воспаление может нарушить микроциркуляцию в миокарде и привести к фиброзу. Сердечная недостаточность, индуцированная СД, может быть дополнительным фактором риска кардиотоксичности противоопухолевой терапии.

ХБП также оказывает существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Кроме того, ХБП развивается в результате АГ, ХСН, поэтому связь является двусторонней. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью, особенно нуждающихся в заместительной почечной терапии, отмечается большая распространенность ЗНО. Была также обнаружена значимая связь между уровнем цистатина и частотой встречаемости онкологических заболеваний и смертностью, причем этот фактор может быть отслежен уже на ранних стадиях ХБП. Повышение уровня цистатина при ХБП также связано с кардиоваскулярным риском [61].

Необходимо отметить, что многие противоопухолевые препараты обладают нефротоксичностью (например, производные платины). Иногда химиотерапия приводит к манифестации ХБП на поздних стадиях онкологического заболевания, являясь триггером, который может вызвать быстрое ухудшение состояния пациента. Усугубляет ситуацию хорошо известная взаимосвязь ХБП и ССЗ, обусловленная общими факторами патогенеза, которые включают эндотелиальную дисфункцию и хроническое воспаление. При ХБП первым проявлением эндотелиальной дисфункции является альбуминурия, тогда как для сердечно-сосудистой системы дисфункция эндотелия приводит к повышению сосудистой жесткости, хроническому воспалению сосудистой стенки и индукции атеросклеротических изменений.

ХОБЛ является еще одним коморбидным состоянием, которое, с одной стороны, может способствовать канцерогенезу, а с другой — ухудшать общее состояние, качество жизни пациентов и даже быть причиной ограничения возможностей противоопухолевой терапии. Хорошо известно, что ХОБЛ является фактором риска рака легких, но также часто приводит к осложнениям противоопухолевого лечения, в том числе послеоперационным, и снижает выживаемость пациентов со ЗНО легких. В то же время ХОБЛ может индуцировать ССЗ, в том числе легочную гипертензию, аритмии, ИБС, ХСН. Основными механизмами дисфункции сердечно-сосудистой системы при ХОБЛ являются повышения артериального давления в малом круге кровообращения, хроническое воспаление и оксидативный стресс [62].

Коморбидность влияет на выбор и эффективность лечения ЗНО. Взаимосвязи между ЗНО и предсуществующими диагнозу заболеваниями образуют сложные взаимодействия, приводящие к взаимному отягощению (см. рис. 4). Например, у пациентов с ЗНО легких часто встречается не только ХОБЛ, но и сердечно-сосудистые заболевания (АГ, ИБС, заболевания периферических артерий, аритмии, аневризма абдоминального отдела аорты), по данным разных исследований с частотой от 12,9% до 43%. Они могут увеличивать смертность на 30%. В результате коморбидность вносит свой вклад в формирование кардиотоксичности противоопухолевой терапии, увеличивая риск сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции.

Заключение

Нами предложена модифицированная система классификации кардиоонкологических синдромов (6 основных синдромов), в основе которой лежит пятиуровневая система, разработанная R.A. de Boer и соавт. [10]. Данная система может помочь разделить и раскрыть этиологию повреждений сердечно-сосудистой системы в результате ЗНО и их лечение, а также влияние сердечно-сосудистых заболеваний на патогенез опухолей. Используя систему классификации и учитывая методы лечения, выбранные онкологами (КОС типа I, КОС типа II, КОС типа V) или кардиологами (КОС типа III, КОС типа IV, КОС типа V), а также заключения других профильных специалистов-консультантов (КОС типа VI), можно скорректировать ведение пациентов врачами каждой специальности.

Представленная классификация объединяет эффекты самой опухоли на сердечно-сосудистую систему, которые могут иметь прямое влияние на сердечно-сосудистую дисфункцию (КОС типа I), обусловленную такими причинами, как СЛО, сердечная кахексия и тромбоэмболия; эффекты от противоопухолевого лечения (КОС типа II), включающего традиционную химиотерапию, таргетную и иммунотерапию, а также лучевую терапию; проонкогенный эффект ССЗ (КОС типа III), который проявляется прямым действием кардиокинов, гипоксии и других факторов; хронические ССЗ и связанные с ними методы диагностики и лечения (КОС типа IV), которые могут повышать риск или способствовать выявлению ЗНО; общие факторы риска, метаболические заболевания и генетическую предрасположенность (КОС типа V), которые работают синергетически, повышая риск долгосрочных сердечных осложнений, а также ЗНО.

Нами предложен новый КОС — типа VI, связанный с коморбидностью пациентов. Было показано, что СД, ХБП, ХОБЛ оказывают неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему и способствуют увеличению риска осложнений лечения ЗНО, в том числе риска проявления кардиотоксичности лекарственной терапии. Коморбидность приводит к ограничению применения ряда методов лечения онкологических заболеваний, отказу от радикальных хирургических операций и эффективных схем противоопухолевой терапии. При этом сопутствующие заболевания могут выступать в качестве самостоятельного отягощающего фактора либо действовать опосредованно, через индукцию сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего сердечной недостаточности.

Предложенная классификация КОС может помочь в выборе наилучшего лечения ЗНО при оптимизации состояния сердечно-сосудистой системы, а также позволить предупредить как ССЗ, так и ЗНО на основе воздействия на общие факторы риска. Стоит отметить, что наряду с лекарственными, лучевыми и хирургическими методами лечения коррекция модифицируемых факторов риска, в том числе АГ, ожирения, гиперлипидемии, и увеличение физической активности также играют большую роль в улучшении качества жизни и прогноза у таких больных.

Таким образом, комплексная оценка пациента — с учетом состояния сердечно-сосудистой системы, вида и стадии ЗНО, проводимого лечения ССЗ и онкологических заболеваний, факторов риска сочетанной патологии и коморбидности может быть использована в качестве системного подхода в кардиоонкологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.