Возможности применения митохондриальных цитопротекторов в составе комплексной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа: субанализ исследования ИНДИКОР

Современная кардиология сталкивается с серьезной проблемой — растущей распространенностью хронической сердечной недостаточности (ХСН), особенно в сочетании с метаболическими нарушениями [1]. Эпидемиологические данные рисуют тревожную картину: каждые 10 лет количество случаев ХСН удваивается, при этом заболевание повышает риск летального исхода в 4 раза, достигая уровня смертности в 15—50% в год [1]. В Российской Федерации показатель летальности среди больных с ХСН варьирует в зависимости от тяжести состояния: при I—IV функциональных классах (ФК) заболевания ежегодно погибают около 6% пациентов, тогда как среди лиц с клинически выраженной ХСН этот показатель достигает 12% [1].

Особую опасность представляет сочетание ХСН с сахарным диабетом 2 типа (СД2) — такая коморбидность увеличивает риск смерти пациентов в 1,3—3,2 раза [2]. Основным патогенетическим звеном этого фатального сочетания становится эндотелиальная дисфункция, затрагивающая всю сосудистую систему [3—5]. В ее основе лежит хронический окислительный стресс, нарушающий энергетический метаболизм кардиомиоцитов и усугубляющий сердечную недостаточность [3—5].

Несмотря на существенный прогресс в медикаментозной терапии, сохраняется острая потребность в новых подходах к лечению. Особый интерес представляет метаболическая терапия, способная восстановить энергетический баланс в клетках сердца [6]. Среди перспективных препаратов выделяется парциальный ингибитор бета-окисления жирных кислот (pFOX — partial fatty acid oxidation inhibitor) мельдоний (Милдронат) [7, 8], обладающий уникальным двойным цитопротективным и вазопротективным действием [9]. В условиях гипоксии с помощью мельдония нивелируется наиболее кислородозатратный способ образования аденозинтрифосфата. Этот механизм является одним из ключевых в развитии широкого спектра сосудистой коморбидности в кардиометаболическом континууме [8]. Оптимизация клеточного энергообмена способна оказать позитивное влияние на функцию эндотелия. Кроме того, цитопротекторы обладают умеренными антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьшить негативное воздействие оксидативного стресса на эндотелий сосудистой стенки [9]. Способность мельдония нормализовать кислородный обмен, улучшать утилизацию глюкозы и предотвращать накопление токсичных метаболитов открывает новые возможности в лечении ХСН, особенно у пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями [10]. По своей химической структуре мельдоний представляет собой синтетический аналог γ-бутиробетаина — естественного компонента клеток человеческого организма. Фармакологическое действие мельдония основано на его способности оптимизировать энергетический обмен в условиях ишемии и повышенной нагрузки [10]. Препарат активирует анаэробный гликолиз, улучшает транспорт аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и поддерживает энергетический баланс клеток, что особенно важно при ХСН [10]. Эти свойства позволяют отнести мельдоний к классу цитопротекторов с антигипоксическим действием [10].

Клиническое применение мельдония охватывает широкий спектр сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Помимо ХСН, препарат продемонстрировал эффективность при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), включая стенокардию, а также цереброваскулярных нарушений [11, 12]. Его эффективность и безопасность подтверждены результатами многочисленных клинических исследований, включая многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые испытания [13—16].

В рамках настоящего субанализа исследования ИНДИКОР (ИНсулинорезистентность и сахарный ДИабет как факторы кардиоваскулярного риска: КОРректоры метаболизма в составе комбинированной терапии ИБС и/или ХСН на фоне метаболического синдрома или СД2) проводилась оценка влияния мельдония на качество жизни (КЖ) пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или СД2.

ИНДИКОР представляет собой многоцентровое контролируемое неинтервенционное исследование, в которое было включено 2084 пациента (медиана возраста 62 года [55; 67]), имеющих сочетание двух (или более) диагнозов (E66/E11+I20/I25/I50): E66 «Ожирение»; E11 «Сахарный диабет 2 типа»; I20 «Стенокардия [грудная жаба]»; I25 «Хроническая ишемическая болезнь сердца»; I50 «Сердечная недостаточность» [6].

В рамках данного субанализа, посвященного ХСН, были отобраны 1128 пациентов с установленным диагнозом I50 «Сердечная недостаточность». Участники исследования были стратифицированы на 2 группы в зависимости от включения в схему терапии препарата Милдронат: контрольная группа (n=231; 20%) — пациенты, получавшие стандартную базисную терапию сердечно-сосудистых заболеваний без применения Милдроната; группа Милдронат (n=897; 79%) — пациенты, которым в дополнение к базисной терапии был назначен Милдронат по одной из двух схем: двухэтапный режим — внутривенное введение 1000 мг/сут в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием капсул в той же дозировке на протяжении 32 дней (общая продолжительность 42 дня); пероральный монорежим — прием 1000 мг/сут в форме капсул в течение 42 дней.

Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ) и применяемым дозам базисных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний (ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), блокаторы кальциевых каналов (БКК), бета-адреноблокаторы, статины, сахароснижающие средства, нитраты, антитромботические препараты и диуретики). Подробная клиническая характеристика включенных в субанализ пациентов представлена в таблице.

Клиническая характеристика пациентов, включенных в субанализ

Примечание. * — различия между группами статистически значимы; p — достоверность различий между первой и второй группами; абс. — абсолютное число; Me — медиана; Q1 — 25% процентиль; Q3 — 75% процентиль; ДАД — диастолическое артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление; ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ЧСС — частота сердечных сокращений; NYHA — New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов).

Продолжительность исследования составила 42±2 дня. На начальном этапе и по истечении этого периода проводилось физикальное обследование пациентов, записывалась стандартная электрокардиография (ЭКГ), а также оценивали ФК стенокардии и ХСН. Для анализа динамики КЖ применяли Сиэтловский опросник для больных стенокардией и Миннесотский опросник качества жизни (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, MLHFQ). Степень астении определяли с использованием субъективной шкалы MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory).

Обработка данных выполнялась в программе SAS (Statistical Analysis System) от «SAS Institute Inc». Проверка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Шапиро—Уилка, при этом ни один из показателей не соответствовал нормальному распределению. Результаты представлены в формате медианы (Me) с 25-м и 75-м процентилями [Q₁; Q₃], для качественных переменных — в виде частот (%). Сравнение независимых выборок осуществляли с использованием критерия Манна—Уитни, для дихотомических данных применяли точный критерий Фишера. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Статистически значимыми считали различия и взаимосвязи при p<0,05.

Исследование соответствовало этическим нормам Хельсинкской декларации ВМА (2008 г.), требованиям надлежащей клинической практики (ICH GCP), Конституции РФ и Федеральному закону №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011.

На фоне приема препарата Милдронат в дозе 1000 мг в течение 42 дней в составе комбинированной терапии статистически значимо улучшился ФК ХСН по NYHA (рис. 1). Так, в группе препарата Милдронат отмечено статистически значимое уменьшение доли пациентов с IV ФК (с 0,8 до 0,1%), III ФК (с 19,6 до 3,2%) и II ФК (с 65,7 до 58,3%) в сравнении с контрольной группой (III ФК — с 19,5 до 10,8% и II ФК — с 67,5 до 62,3%) (p<0,001 между группами) (см. рис. 1).

Рис. 1. Влияние препарата Милдронат на ФК по NYHA у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Также применение Милдроната в суточной дозе 1000 мг в течение 42 дней в рамках комбинированной терапии сопровождалось статистически значимой положительной динамикой в распределении пациентов по ФК стенокардии (рис. 2). Проведенный сравнительный анализ продемонстрировал статистически значимые различия между группой терапии Милдронатом и контрольной группой (p<0,001 между группами): в группе Милдроната в конце периода наблюдения полностью нивелирована доля пациентов с IV ФК (снижение с 0,8 до 0%); зафиксировано существенное уменьшение числа больных с III ФК (с 20,2 до 2,8% против динамики в контрольной группе с 18,2 до 10,4%); отмечена тенденция к оптимизации распределения по II ФК (с 46,2 до 42,6% в группе Милдроната против с 48,5 до 45,9% в контрольной группе) (см. рис. 2).

Рис. 2. Влияние препарата Милдронат на ФК стенокардии у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Результаты анализа ЭКГ продемонстрировали статистически значимое снижение частоты регистрации патологических изменений на ЭКГ у пациентов, получавших терапию Милдронатом, в сравнении с группой контроля (рис. 3). В ходе проспективного анализа установлено, что в группе Милдроната наблюдались: уменьшение встречаемости блокад с 23,5 до 13,6%, сокращение частоты аритмий с 14,7 до 5,7%, а также снижение доли ЭКГ с отклонениями от нормы с 59,2 до 41,1%. В контрольной группе динамика изменений была менее выраженной и значимо отличалась от группы Милдроната: частота блокад снизилась с 23,4 до 21,1% (p=0,011 между группами), аритмий — с 14,7 до 14,3% (p<0,001 между группами), а доля ЭКГ с патологическими изменениями уменьшилась лишь с 55 до 49,8% (p=0,028) (см. рис. 3).

Рис. 3. Влияние препарата Милдронат на параметры электрокардиограммы у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Также прием Милдроната в дозе 1000 мг в течение 42 дней способствовал более интенсивному снижению систолического артериального давления (САД): в группе препарата Милдронат САД снизилось до 130 [122; 135] мм рт.ст., что статистически значимо отличается от контрольной группы (САД 130 [125; 140] мм рт.ст., p=0,002 между группами) (рис. 4). При сравнительном анализе значений достигнутого диастолического артериального давления (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) уровень различий между группами не достиг уровня статистической значимости: в группе препарата Милдронат ДАД снизилось до 80 [75; 82] мм рт.ст., ЧСС — до 70 [66; 76] уд./мин; в контрольной группе — ДАД до 80 [75; 85] мм рт.ст. (p=0,181 между группами), ЧСС до 70 [66; 77] уд./мин (p=0,106 между группами) (см. рис. 4).

Рис. 4. Влияние препарата Милдронат на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Здесь и на рис. 5, 6 данные представлены в виде средних арифметических.

Результаты оценки КЖ пациентов со стенокардией (по данным Сиэтловского опросника) показали, что применение Милдроната в суточной дозе 1000 мг статистически значимо улучшало переносимость физических нагрузок, уменьшало частоту ангинозных приступов и повышало удовлетворенность терапией (рис. 5, 6).

Рис. 5. Влияние препарата Милдронат на частоту и стабильность приступов стенокардии у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Рис. 6. Влияние препарата Милдронат на качество жизни пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Проспективный анализ шкалы стабильности стенокардии выявил, что в группе, получавшей Милдронат, больше пациентов отмечали снижение частоты приступов. По данной шкале медианный балл (где более высокий показатель отражает лучшее КЖ) в группе с Милдронатом составил 100 [75; 100], тогда как в контрольной — 50 [50; 75] (p<0,001). Аналогично по шкале частоты приступов значения были 80 [60; 100] против 60 [50; 80] в группе сравнения (p<0,001) (см. рис. 5).

Динамика показателей по шкале ограничения физических нагрузок в группе, получавшей Милдронат, демонстрировала значимый рост: медианный балл повысился с 40 [28; 51] до 53 [42; 62]. В то же время в контрольной группе улучшение было менее выраженным — с 40 [31; 51] до 46 [33; 57] баллов (различия между группами статистически значимы, p<0,001) (см. рис. 6). Аналогичная тенденция наблюдалась и в оценке удовлетворенности лечением: в основной группе медиана баллов по соответствующей шкале увеличилась с 55 [47; 70] до 76 [66; 90], тогда как в группе контроля — лишь с 53 [42; 71] до 65 [52; 76] (различия между группами статистически значимы, p<0,001) (см. рис. 6).

Также пациенты, принимавшие Милдронат, продемонстрировали более выраженное улучшение по шкале отношения к болезни по сравнению с контрольной группой. В основной группе медианные значения возросли с 41 [25; 50] до 66 [50; 75] баллов, в группе контроля — с 41 [33; 58] до 50 [41; 66] баллов (различия между группами статистически значимы, p<0,001).

При анализе Миннесотского опросника КЖ выявлено, что в группе принимающих Милдронат отмечается более выраженное снижение общего балла по данной шкале (с 50,8±21,52 до 28,9±18,44) в сравнении с контрольной группой (с 51±21,41 до 44,2±21,81, p<0,001 между группами) (рис. 7).

Рис. 7. Влияние препарата Милдронат на качество жизни (Миннесотский опросник качества жизни) у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Представляет интерес тот факт, что дополнительный прием Милдроната привел к значимому улучшению качества жизни в отношении сексуальных нарушений и нарушений ночного сна в сравнении с контрольной группой (рис. 8). В группе, получавшей Милдронат, показатель, отражающий сексуальные нарушения, уменьшился с 2,2±1,6 до 1,4±1,3 балла, тогда как в контрольной группе улучшение было минимальным (с 2,1±1,5 до 1,9±1,4 балла; p<0,001 между группами). Аналогичная закономерность наблюдалась и в отношении нарушений сна: на фоне приема препарата Милдронат значения уменьшились с 2,3±1,4 до 1,3±1,1 балла против скромного снижения с 2,4±1,3 до 2,0±1,3 балла в группе контроля (p<0,001 между группами) (см. рис. 8).

Рис. 8. Влияние препарата Милдронат на количество сексуальных нарушений и нарушений ночного сна у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Анализ субъективной шкалы оценки астении (MFI-20) выявил более выраженный терапевтический эффект Милдроната в сравнении с контрольной группой. В основной группе суммарный балл снизился с 69,1±13,8 до 46,8±13,4, что значимо превышало изменения в контрольной группе (с 66,8±13,0 до 61,4±15,2; p<0,001 между группами) (рис. 9).

Рис. 9. Влияние препарата Милдронат на выраженность астении у пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа.

Развитие клинически выраженной ХСН неизбежно приводит к значительному ухудшению КЖ пациентов [17]. Это проявляется комплексом взаимосвязанных факторов — от объективного ограничения физических возможностей до глубокого психоэмоционального дискомфорта [17]. Патогенетическая основа снижения качества жизни при ХСН носит биопсихосоциальный характер. С одной стороны, пациенты испытывают выраженные физические ограничения, проявляющиеся снижением толерантности к нагрузкам и постоянным физическим дискомфортом, с другой — развивается комплекс психологических нарушений, включающий тревожные расстройства, депрессивные состояния и социальную дезадаптацию, что существенно усугубляет субъективное восприятие болезни [17]. Такой двойной механизм формирования «жизненного дискомфорта» требует комплексного подхода в улучшении КЖ данной категории пациентов.

Полученные результаты настоящего субанализа демонстрируют значимый вклад Милдроната в комплексную терапию пациентов с ХСН на фоне метаболического синдрома и СД2: проведенный анализ выявил значимое улучшение ФК ХСН и стенокардии, что согласуется с известными данными о кардиопротективном действии мельдония [14,18—21].

Так, например, в исследовании М.Е. Стаценко и соавт. [18] изучалась эффективность Милдроната в комплексной терапии 96 пациентов (средний возраст 54,9±4,1 года) с ХСН в раннем постинфарктном периоде (15—30-е сутки после перенесенного инфаркта миокарда). Пациенты были рандомизированы на две группы: основная группа (n=32) получала стандартную терапию (метопролол, лизиноприл, ацетилсалициловая кислота, диуретики, пролонгированные нитраты, сердечные гликозиды, симвастатин) плюс Милдронат 1000 мг/сут, контрольная группа (n=64) — только стандартное лечение в течение 12 нед. Добавление Милдроната (1000 мг/сут) к стандартной терапии продемонстрировало значимые клинические преимущества: в основной группе наблюдались выраженное улучшение ФК ХСН (уменьшение на 32,5%, p=0,004 по сравнению с исходным уровнем), увеличение толерантности к физической нагрузке (прирост дистанции 6-минутной ходьбы на 29,4%, p=0,005 по сравнению с исходным уровнем) и снижение частоты ангинозных приступов на 11,5% (против 6% в контроле, p<0,05 между группами). На фоне 12-недельной терапии кардиальные эффекты включали улучшение систолической (фракция выброса левого желудочка в течение 12 нед 58,12±1,26% против 53,7±2,13%, p=0,036 между группами) и диастолической (уменьшение времени изоволюметрического расслабления левого желудочка на 10,2% против 6,2%, p=0,001 между группами) функции левого желудочка, снижение индекса локальной сократимости миокарда на 11,7% (против 5% в контроле, p=0,001 между группами). Особого внимания заслуживает нефропротективное действие Милдроната: в группе Милдроната отмечались статистически значимое улучшение функционального почечного резерва (ФПР) (снижение частоты истощенного ФПР на 79,2% против 28,6% в контроле, p=0,001 между группами) и выраженное уменьшение альбуминурии (на 20,6% против 4,7% в контроле, p=0,001 между группами). Положительная динамика объективных показателей сопровождалась статистически значимым улучшением КЖ пациентов (по Миннесотскому опроснику КЖ количество баллов по соответствующей шкале в основной группе возросло на 7,3% против 1,7% в контроле, p<0,05 между группами), что подтверждает комплексный терапевтический эффект Милдроната в лечении ХСН [18].

Результаты исследования ИНДИКОР подтверждают и развивают результаты ряда более ранних исследований А.О. Недошивина и соавт. Так, ранее были продемонстрированы увеличение толерантности к физической нагрузке (прирост дистанции 6-минутной ходьбы на 35,5%, p<0,05 по сравнению с исходным уровнем и контролем) [22], улучшение систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка увеличилась с 34,3±1,6% до 44,2±1,8% против 37,3±1,7% в контрольной группе, p<0,05 между группами) на фоне 4 нед терапии Милдронатом [23].

Следует также отметить результаты исследования, оценивавшего КЖ пациентов с ХСН, получавших Милдронат в течение 4 нед, по опроснику SF-36. Было продемонстрировано статистически значимое улучшение КЖ по большинству параметров (в частности, RP, BP, GH, VT, SF, MH) [22].

Также результаты настоящего исследования демонстрируют выраженное улучшение показателей КЖ, оцененное с использованием стандартизированных опросников (Сиэтловского, Миннесотского и MFI-20). Уменьшение частоты ангинозных приступов, повышение переносимости физических нагрузок и снижение проявлений астении подтверждают комплексное благоприятное воздействие препарата не только на гемодинамические параметры, но и на субъективное восприятие болезни пациентами. Интересно отметить, что улучшение сексуальной функции и качества сна, часто остающихся без должного внимания при лечении ХСН, подчеркивает дополнительные преимущества включения Милдроната в терапевтические схемы. Эти данные особенно важны с учетом известного негативного влияния сердечно-сосудистых заболеваний на психоэмоциональное состояние пациентов.

Для мельдония получены доказательства влияния на объективные маркеры динамики ХСН в крови, в частности на уровень NT-proBNP. В контролируемом исследовании А.С. Сычевой и соавт. продемонстрировано статистически значимое снижение NT-proBNP с 1943,6 до 1302 пг/мл за 3 мес терапии мельдонием [24].

Результаты проведенного исследования соответствуют данным, полученным в более ранних работах [13—15, 25]. В частности, в исследовании Г.И. Нечаевой и соавт. [25], посвященном оценке клинической эффективности мельдония в раннем постинфарктном периоде, приняли участие 67 пациентов в возрасте 40—70 лет, перенесших инфаркт миокарда и находившихся на амбулаторном наблюдении. Пациенты были рандомизированы на две группы: контрольную (n=32), получавшую стандартную терапию ИБС, и основную (n=35), которой дополнительно назначали Милдронат в течение 12 нед. Результаты показали, что включение мельдония в комплексную терапию статистически значимо снижало частоту приступов стенокардии (p=0,001), уменьшало количество наджелудочковых экстрасистол (p=0,002) и пароксизмальных нарушений ритма (p=0,001), способствовало нормализации АД (p=0,001), а также улучшало КЖ и снижало уровень тревожности (p=0,001) в сравнении с контрольной группой [25].

Также эффективность мельдония в уменьшении проявлений ишемии миокарда у пациентов с ИБС была подтверждена в нескольких проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, таких как Mildronate in Stable Angina — A Clinical Trial «MILSS» (MILSS), MILSS I и MILSS II [13—15]. Так, в исследовании MILSS I [14], в котором принимали участие 512 пациентов со стабильной ИБС, было обнаружено, что прием мельдония (Милдронат) в суточной дозе 1000 мг приводил к статистически значимому увеличению времени выполнения физических нагрузок по сравнению с плацебо (35,18±53,29 с против 7,10±81,78 с, p=0,002 между группами). В исследовании MILSS II [13, 15] изучались эффективность и безопасность мельдония у 278 пациентов со стабильной стенокардией напряжения II—III ФК в течение 12 мес. Было установлено, что добавление мельдония в дозе 500 мг дважды в сутки к стандартной терапии повышало продолжительность велоэргометрической нагрузки на 10%, что на 13% превышало показатели группы, получавшей только базовое лечение (p=0,009 между группами). Кроме того, применение мельдония способствовало увеличению максимальной нагрузки на 8,3% (p<0,001 между группами), а также продлению времени до появления депрессии сегмента ST (483,83±193,99 с против 425,98±159,12 с, p=0,01 между группами) и времени до возникновения приступа стенокардии (490,50±207,27 с против 443,06±168,91 с, p=0,044 между группами) по сравнению с контрольной группой (пациенты, не получающие мельдоний в составе комплексной терапии) [13,15].

В последние годы все более широко распространяется пациент-ориентированный подход к терапии — в противопоставление болезнь-ориентированному подходу. В рамках этой концепции, помимо учета влияния терапии на качество жизни, многие заболевания и их лечение рассматриваются в рамках континуума — например, кардиометаболического или кардиоренометаболического — поскольку подавляющее большинство пациентов имеют не одно, а несколько заболеваний, которые часто взаимосвязаны и усугубляют течение друг друга [26]. В рамках этой концепции в данной работе мельдоний рассматривается в большей степени как наднозологический препарат для лечения пациентов с «кардиометаболическим синдромом», однако существует как теоретическое [27], так и практическое [28] обоснование применения мельдония и при «кардиоренометаболическом синдроме», что может быть целью дальнейших исследований.

Результаты настоящего субисследования ИНДИКОР убедительно свидетельствуют о клинической целесообразности включения Милдроната (1000 мг/сут) в комплексную терапию пациентов с ХСН и сопутствующими метаболическими нарушениями, что подтверждается достоверным улучшением ФК ХСН по NYHA, статистически значимым снижением частоты и тяжести ангинозных приступов, положительной динамикой ЭКГ-показателей, выраженным повышением КЖ по всем оцениваемым параметрам, включая уменьшение астенических проявлений. Полученные данные обосновывают применение Милдроната в качестве эффективного метаболического компонента терапии, особенно у пациентов с выраженным снижением ФК и КЖ, при этом перспективным направлением дальнейших исследований представляется оценка долгосрочных эффектов препарата и его влияния на прогностические показатели у данной категории больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.