Эффективность и безопасность перорального антикоагулянта Димолегин в сравнении с эноксапарином натрия для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов (тазобедренного или коленного): рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — одно из наиболее частых и потенциально жизнеугрожающих последствий крупных ортопедических вмешательств, включая эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов. По данным литературы, при отсутствии профилактики частота тромбоза глубоких вен (ТГВ) после таких операций может достигать 45—70%, а в 4—5% случаев осложняется тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) [1, 2].

Внедрение медикаментозной тромбопрофилактики позволило существенно снизить частоту ВТЭО в послеоперационном периоде, однако риск их развития по-прежнему сохраняется. Вопрос о выборе оптимального антикоагулянта остается предметом активного обсуждения, поскольку единый стандарт профилактики ВТЭО после эндопротезирования до сих пор не установлен, а данные об эффективности и безопасности различных препаратов остаются противоречивыми [3—7].

Результаты крупных сетевых метаанализов подтверждают, что ряд пероральных антикоагулянтов (апиксабан, дабигатран, ривароксабан, эдоксабан) демонстрирует высокую эффективность в профилактике ВТЭО у пациентов, перенесших эндопротезирование крупных суставов [8, 9]. По данным метаанализа 70 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавшего более 55 000 пациентов, ингибиторы фактора Ха снижали риск ВТЭО эффективнее низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (отношение шансов (ОШ) 0,55) [10].

Несмотря на это, НМГ, такие как эноксапарин натрия, по-прежнему используются как стандартные препараты для профилактики ВТЭО. Однако их инъекционная форма ограничивает удобство применения и снижает приверженность пациентов терапии. В связи с этим существует явная клиническая потребность в пероральных антикоагулянтах с сопоставимой эффективностью и безопасностью [11—13].

Димолегин — новый отечественный прямой ингибитор фактора Xa, предназначенный для перорального применения, который является перспективной заменой традиционным инъекционным препаратам.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата Димолегин в сравнении с препаратом Клексан (МНН: эноксапарин натрия) в отношении профилактики ВТЭО у пациентов, перенесших протезирование крупных суставов (тазобедренного или коленного).

Многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование III фазы в параллельных группах (РКИ №244 от 26 июня 2024 г.; NCT07124819) проводилось в 8 медицинских учреждениях Российской Федерации.

В исследование были включены взрослые пациенты (старше 18 и до 80 лет) обоих полов, которым было запланировано проведение первичного одностороннего эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Ключевые критерии невключения:

— повышенный риск тромбоза (ТГВ и/или ТЭЛА в анамнезе, гиперкоагуляция);

— повышенный риск кровотечения (активная язва и/или эрозии желудка или двенадцатиперстной кишки);

— активные кровотечения в течение 6 мес до визита скрининга;

— активное заболевание печени (вирусный гепатит B или C, цирроз печени) и желчевыводящих путей;

— нефротический синдром, значимые заболевания почек с явлениями нефротического синдрома (клиренс креатинина <30 мл/мин);

— значимые отклонения лабораторных показателей (повышение уровней печеночных аминотрансфераз, низкий уровень гемоглобина, нарушение показателей системы коагуляции и др.);

— индекс массы тела (ИМТ) <18,5 или >40 кг/м²;

— гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам или наличие противопоказаний к назначению препаратов;

— необходимость в постоянной антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии;

— прием сильных ингибиторов/индукторов цитохрома P450 3A4 или P-гликопротеина (если невозможно прекратить за ≥7 дней до начала);

— беременность или период лактации.

Исследование включало три основных периода: скрининговый период, период лечения и период последующего наблюдения. Графическая схема проведения исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Графическая схема дизайна исследования.

Пациенты, удовлетворяющие критериям включения и не соответствующие ни одному из критериев невключения, были рандомизированы в одну из двух групп терапии:

— группа 1: Димолегин 60 мг перорально 1 раз в сутки+плацебо эноксапарина натрия подкожно;

— группа 2: эноксапарин натрия в дозе 40 мг подкожно 1 раз в сутки+плацебо препарата Димолегин перорально.

Оценку результатов исследования проводили как в общей популяции, так и внутри подгрупп согласно протезируемому суставу:

— подгруппа А: пациенты, которым выполняли эндопротезирование тазобедренного сустава;

— подгруппа Б: пациенты, которым выполняли эндопротезирование коленного сустава.

В обеих группах первую подкожную инъекцию (эноксапарин натрия или его плацебо) выполняли за 12±1 ч до операции, а вторую — через 12±1 ч после хирургического вмешательства при достижении гемостаза. Первый пероральный прием (Димолегин или его плацебо) осуществлялся через 6—10 ч после операции.

Далее пациенты продолжали получать исследуемую терапию 1 раз в сутки в соответствии с действующими рекомендациями по тромбопрофилактике [14]: длительность лечения составляла 35±2 дня для пациентов с эндопротезированием тазобедренного сустава (подгруппа А) и 14±1 день для пациентов с эндопротезированием коленного сустава (подгруппа Б).

После выписки выдача и контроль приема исследуемых препаратов осуществлял специально обученный расслепленный персонал исследовательского центра амбулаторно. Препараты не передавали пациентам для самостоятельного применения, что обеспечивало строгое соблюдение назначенного режима терапии и уровня комплаентности пациентов. Завершение терапии сопровождалось визитом оценки, а затем — визитом последующего наблюдения через 28±2 дня.

В случае наступления основного исхода или перехода на другую антикоагулянтную терапию лечение завершали досрочно, как и участие пациента в основном этапе исследования. При этом пациент не был классифицирован как выбывший досрочно и проходил визиты окончания лечения и последующего наблюдения.

Основной исход эффективности представлял собой комбинацию всех случаев ТГВ (подтвержденные симптомные и бессимптомные, выявленные при ультразвуковом дуплексном сканировании (УЗДС) вен нижних конечностей), несмертельной ТЭЛА и смерти от любых причин до конца периода наблюдения.

Дополнительные исходы эффективности включали:

— долю пациентов, достигших любого из компонентов основного исхода:

— подтвержденный симптомный ТГВ;

— бессимптомный ТГВ, выявленный по данным УЗДС;

— несмертельную ТЭЛА;

— долю пациентов, перешедших на другую антикоагулянтную терапию;

— общую частоту развития проксимального и дистального ТГВ;

— общую частоту развития несмертельной ТЭЛА;

— общую частоту развития симптомных ВТЭО (ТГВ и ТЭЛА);

— смертность, связанную с развитием ВТЭО;

— общую смертность.

Для оценки безопасности исследуемой терапии выявляли и регистрировали все нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ), которые возникали у пациентов во время участия в исследовании.

Основные исходы безопасности включали:

— долю пациентов, у которых развилось любое геморрагическое осложнение;

— долю пациентов, у которых развилось геморрагическое осложнение определенного типа по шкалам Академического исследовательского консорциума по кровотечениям (Bleeding Academic Research Consortium, BARC) и Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) [15, 16];

— долю пациентов, у которых развилось «большое» и «малое» кровотечение по шкале BARC;

— частоту, количество и характеристики любых НЯ и СНЯ.

Размер выборки в исследовании был рассчитан с использованием адаптивного группового последовательного дизайна, позволяющего проводить промежуточный анализ и предусматривать досрочное завершение исследования при достижении критериев эффективности или бесперспективности. Для контроля ошибки I рода применяли функцию Хванг-Ши-ДеКани (γ=0,5) [17].

Первичный расчет предусматривал включение 186 пациентов для промежуточного анализа и 372 — для финального анализа в соотношении 1:1 между группами. С учетом возможных выбытий (до 15%) предполагалось скринировать 480 пациентов.

В исследовании проводили отдельную рандомизацию в подгруппах А (эндопротезирование тазобедренного сустава) и Б (эндопротезирование коленного сустава) со стратификацией по исследовательскому центру по группам терапии, при этом для подгрупп А и Б поддерживали соотношение 2:1 в отношении числа включенных пациентов в каждой подгруппе. Рандомизацию проводили с использованием централизованной интерактивной веб-системы (IWRS), каждому участнику автоматически присваивался уникальный рандомизационный номер, исключающий повторное использование.

Для обеспечения двойного слепого характера исследования использовали двойную маскировку, при которой ни пациенты, ни исследовательский персонал не были осведомлены о том, какая терапия назначена конкретному участнику. Плацебо препаратов имело одинаковые характеристики (лекарственная форма, внешний вид, способ применения) с одним из препаратов исследования (Димолегин или эноксапарин натрия). Подготовка и маркировка препаратов соответствовали требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). Ввод/выдача препаратов осуществлялись расслепленным медицинским персоналом, не участвующим в оценке клинических исходов. Все данные УЗДС вен нижних конечностей оценивались независимым центральным оценщиком. Раскрытие кодов лечения было возможно только при экстренной необходимости через систему IWRS.

Статистический анализ был проведен с использованием пакета прикладных статистических программ R версии 4.0.2.

Для оценки неменьшей эффективности Димолегин по сравнению с эноксапарином натрия сравнивали частоту достижения основного исхода в обеих группах. Препарат считался не менее эффективным, если верхняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) разницы не превышала заранее заданную границу δ=4%, рассчитанную на основании результатов аналогичных и собственных исследований.

В рамках анализа результатов применяли адаптивный групповой последовательный дизайн с возможностью досрочного завершения исследования. На промежуточном этапе (при получении 50% информации) использовали методику Хванг-Ши-ДеКани для контроля ошибки I рода. Если одностороннее p-значение было <0,01405, исследование завершалось досрочно с дополнительным подтверждением эффективности путем оценки ДИ, рассчитанных по методу Ньюкомба—Вилсона. Дополнительно для анализа основного показателя эффективности применяли байесовские подходы — симметричный метод Джеффри [18, 19].

Суммарную вероятность ошибки I рода (для выявления неуступающей эффективности) устанавливали на уровне 0,025 (2,5%). Для всех остальных параметров вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливали на уровне 0,05 (5%) для всех сравнений.

Скрининг для участия в исследовании прошли 222 пациента, из которых 215 были рандомизированы: 107 — получали препарат Димолегин и плацебо эноксапарина натрия (Группа 1), 108 — эноксапарин натрия и плацебо препарата Димолегин (Группа 2). Всего 202 пациента завершили исследование по протоколу (рис. 2).

Рис. 2. Диаграмма потока пациентов в исследовании (CONSORT).

В Группе 1 преждевременно выбыли 11 (10,28%) пациентов: 3 (2,80%) — из-за НЯ, которые делают дальнейшее участие в исследовании невозможным, 3 (2,80%) — из-за отзыва согласия, 1 (0,93%) — из-за повышения общего билирубина >2 раза от верхней границы нормы (при подтверждении повторным исследованием), 3 (2,80%) — из-за пропусков приемов препарата в течение 2 дней подряд или 3 раз в течение всего исследования, 1 (0,93%) — из-за смерти пациента. В Группе 2 преждевременно выбыли 4 (3,70%) пациента: 1 (0,93%) — из-за пропусков приемов препарата в течение 2 дней подряд или 3 раз в течение всего исследования, 1 (0,93%) — из-за смерти пациента, 2 (1,85%) — из-за других существенных отклонений от протокола или отказа пациента соблюдать требования протокола.

В полную анализируемую популяцию, популяцию «по намерению лечить» и популяцию безопасности вошли 215 пациентов: 107 — в Группу 1 и 108 — в Группу 2. В популяцию «по протоколу» вошли 202 пациента: 97 — в Группу 1 и 105 — в Группу 2. Поскольку полная анализируемая популяция и популяция «по намерению лечить» в данном исследовании совпадали по составу, для оценки основного и дополнительных исходов эффективности использовали популяцию «по намерению лечить», рассматриваемую в качестве основной анализируемой совокупности данных.

Пациенты обеих групп популяции «по намерению лечить» были сопоставимы по возрасту и антропометрическим характеристикам. Большую часть пациентов в обеих группах составляли женщины (Группа 1 — 62,62%; Группа 2 — 73,15%). Все участники исследования относились к европеоидной расе. Не зарегистрировано статистически значимых различий в характеристиках основного заболевания между группами (табл. 1).

Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов популяции «по намерению лечить»

Частота достижения любого из компонентов основного исхода (подтвержденный симптомный ТГВ, бессимптомный ТГВ, несмертельная ТЭЛА, смерть по любой причине) составила 3,74% в группе препарата Димолегин и 7,41% в группе эноксапарина натрия (разница –3,67%; 97,19% ДИ –11,58–3,83%). Верхняя граница двустороннего ДИ разности долей главной переменной не превысила предопределенный порог неменьшей эффективности (4%), что позволяет сделать заключение о неменьшей эффективности препарата Димолегин в сравнении с эноксапарином натрия (рис. 3).

Рис. 3. Сравнительная оценка эффективности препарата Димолегин и эноксапарина натрия.

Результат эффективности дополнительно был подтвержден в популяции «по протоколу» с помощью метода Ньюкомба—Вилсона (ДИ –10,65—3,56%, p=0,01122) и симметричного метода Джеффри (ДИ –10,22—3,16%, p=0,01122).

При сравнении подгрупп пациентов, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава (подгруппы 1A и 2A), различия в эффективности оказались статистически незначимыми (–0,04%; p=0,08297). Частота достижения основного исхода составила 2,94% в подгруппе 1A (Димолегин) и 2,99% в Подгруппе 2A (эноксапарин натрия). В подгруппах пациентов после эндопротезирования коленного сустава (1B и 2B), напротив, была выявлена статистически значимая разница: 5,13% против 14,63%; разница –9,51%; p=0,01965), что может свидетельствовать о потенциальных преимуществах препарата Димолегин в данной категории пациентов. Однако анализ подгрупп носил вспомогательный характер, и основная гипотеза неменьшей эффективности оценивалась в совокупной популяции пациентов вне зависимости от типа эндопротезирования, где Димолегин продемонстрировал сопоставимую эффективность с эноксапарином натрия.

Профиль безопасности, включая частоту больших и клинически значимых кровотечений на фоне терапии, был сопоставим между группами. Геморрагические осложнения по шкале BARC наблюдались у 21 (19,63%) пациента в Группе 1 и 32 (29,63%) — в Группе 2. В ходе исследования у пациентов не зарегистрировано «больших» кровотечений (табл. 2).

Таблица 2. Доля пациентов с геморрагическими осложнениями определенного типа по шкале BARC

В ходе исследования было зарегистрировано в общей сложности 173 случая НЯ. В Группе 1 (Димолегин и плацебо эноксапарина натрия) зафиксировано 75 случаев НЯ у 42 (39,25%) пациентов. В Группе 2 (эноксапарин натрия и плацебо препарата Димолегин) отмечено 98 случаев НЯ у 60 (55,56%) пациентов. Наиболее частыми НЯ в обеих группах были гематологические нарушения и местные реакции (табл. 3).

Таблица 3. Структура НЯ

В популяции безопасности большинство НЯ в обеих группах чаще всего имели сомнительную (Группа 1: 34 случая, 31,78%, 95% ДИ 23,11—41,48; Группа 2: 46 случаев, 42,59%, 95% ДИ 33,13—52,47), реже — условную (Группа 1: 14 случаев, 13,08%, 95% ДИ 7,34—20,98; Группа 2: 17 случаев, 15,74%, 95% ДИ 9,45—24,00) связь с лечением. В Группе 1 не зарегистрировано ни одного НЯ с возможной, вероятной или определенной связью, в то время как в Группе 2 у 1 (0,93%, 95% ДИ 0,02—5,05) пациента отмечены 2 случая НЯ с возможной связью. В Группах 1 и 2 наблюдали по 2 случая НЯ с неклассифицируемой связью. Различия между группами не были статистически значимыми (p=0,506).

Препарат Димолегин продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, без значительных различий в НЯ, что подтверждает его безопасное применение в исследуемой популяции.

За время исследования всего произошло 4 СНЯ (2 случая в каждой из групп исследования), во всех случаях связь с исследуемым препаратом оценивалась как «сомнительная».

Два несмертельных СНЯ в Подгруппе 1A (Димолегин, эндопротезирование тазобедренного сустава) и Подгруппе 2A (эноксапарин натрия, эндопротезирование тазобедренного сустава) были классифицированы как тяжелые с последующим улучшением. В 1 случае пациентка была госпитализирована с диагностированным тромбозом глубоких и поверхностных вен правой нижней конечности, включая признаки флотации. После назначения сопутствующей терапии состояние разрешилось с развитием посттромботической болезни. Во втором случае у пациентки была выявлена инфекция в области тазобедренного сустава, потребовавшая хирургической ревизии и санации. Состояние стабилизировалось после курса антибиотикотерапии без последствий.

Два случая СНЯ привели к летальному исходу. В Подгруппе 1A (Димолегин, эндопротезирование тазобедренного сустава) 1 пациентка скончалась в результате ишемического инфаркта головного мозга; данное событие не было связано с тромбозом или кровотечением по оценке исследователя. В Подгруппе 2B (эноксапарин натрия, эндопротезирование коленного сустава) смерть пациентки наступила вследствие церебрального инфаркта, который был оценен исследователем как тромботическое осложнение. Таким образом, единственный летальный случай СНЯ, связанный с тромботическим осложнением, произошел в группе эноксапарина натрия.

После промежуточного анализа согласно плану исследования было проведено заседание независимого комитета по мониторингу данных (НКМД), по итогам которого было принято решение о том, что исследование с точки зрения методологии организации подобных исследований и статистического анализа проведено корректно. Было рекомендовано досрочное завершение исследования в связи с достижением целевых уровней показателя p для критерия досрочной эффективности (p=0,0069, граница неменьшей эффективности –3,67%) при низкой частоте ВТЭО и отсутствии значимых различий между группами.

Настоящее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы с дизайном неменьшей эффективности включало 215 пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава. Цель работы состояла в сравнительной оценке эффективности и безопасности нового перорального ингибитора фактора Xa Димолегин и стандартной терапии эноксапарином натрия в профилактике ВТЭО в данной когорте пациентов.

По результатам анализа в популяции «по намерению лечить» частота достижения основного исхода (симптомный/бессимптомный ТГВ, несмертельная ТЭЛА или смерть от любой причины) составила 3,74% в группе препарата Димолегин и 7,41% в группе эноксапарина натрия. Разница рисков –3,67% (97,19% ДИ –11,58–3,83%) не превысила заранее установленную границу неменьшей эффективности (4%). Частота геморрагических осложнений также оказалась сопоставимой (19,63% против 29,63%, p=0,123), без увеличения риска клинически значимых кровотечений в группе пероральной терапии.

Полученные результаты согласуются с опытом применения других пероральных антикоагулянтов, являющихся ингибиторами фактора Xa, в ортопедической практике. В метаанализе 6 РКИ продемонстрировано, что ривароксабан превосходил эноксапарин натрия в снижении риска ВТЭО при различных ортопедических операциях (относительный риск (ОР) 0,51; 95% ДИ: 0,36—0,73; p=0,0002), при этом риск кровотечений возрастал незначительно (ОР 1,20; 95% ДИ: 0,97—1,49; p=0,09) [20]. В РКИ ADVANCE (NCT00423319) апиксабан снижал частоту ВТЭО после эндопротезирования тазобедренного сустава (1,4% против 3,9%; ОР 0,36; 95% ДИ 0,22—0,54; p<0,001) при меньшей частоте кровотечений (4,8% против 5,0%) по сравнению с эноксапарином натрия [21]. Эти данные подчеркивают закономерность: пероральные ингибиторы фактора Xa в целом не уступают, а зачастую превосходят эноксапарин натрия по эффективности, обеспечивая сопоставимую безопасность у пациентов, которым проводили эндопротезирование крупных суставов.

Настоящее исследование вносит важный вклад в существующую доказательную базу: оно стало первым многоцентровым РКИ III фазы, продемонстрировавшим неменьшую эффективность и сопоставимую безопасность отечественного перорального ингибитора фактора Xa Димолегин по сравнению с эноксапарином натрия в профилактике ВТЭО у пациентов после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов. Полученные результаты подтверждают актуальность и клиническую ценность пероральных антикоагулянтов как альтернативы стандартной инъекционной профилактике ВТЭО препаратами НМГ. Это открывает возможности для расширения доступности пероральных антикоагулянтов в клинической практике и повышения приверженности пациентов терапии.

Ключевым преимуществом исследования являются его методологические особенности: рандомизированное двойное слепое двойное маскированное исследование с обязательным ультразвуковым контролем и централизованной верификацией всех клинических исходов. Промежуточный анализ проводился в соответствии с адаптивным дизайном с применением функции Хванг-Ши-ДеКани. НКМД признал результаты статистически достоверными и рекомендовал досрочное завершение исследования на основании достижения критериев эффективности (p=0,0069, граница неменьшей эффективности –3,67%) при отсутствии значимых различий по безопасности.

Ограничением проведенного исследования можно считать более высокую частоту досрочного выбытия пациентов в группе препарата Димолегин по сравнению с группой эноксапарина натрия (10,28% против 3,70%, p=0,0661; двусторонний точный метод Фишера). Это обстоятельство послужило поводом для дополнительного анализа причин выбывания, рекомендованного НКМД, который не выявил взаимосвязи с приемом исследуемого препарата.

По результатам настоящего исследования препарат Димолегин представляет собой эффективную и безопасную пероральную альтернативу инъекционным НМГ для тромбопрофилактики после операции эндопротезирования крупных суставов (тазобедренного или коленного). Удобство перорального приема будет способствовать улучшению приверженности пациентов и упростит реализацию тромбопрофилактики в амбулаторных условиях.

Номер исследования: РКИ №244 от 26 июня 2024 г.; NCT07124819

Источник финансирования: ООО «Авексима Диол».

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке ООО «Авексима Диол».