Влияние периоперационной инфузионной терапии на синдром ишемии-реперфузии при плановых чрескожных коронарных вмешательствах

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) в наши дни являются одним из основных методов лечения больных острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС). Однако, несмотря хорошо разработанную технологию плановых ЧКВ, при них могут развиваться серьезные осложнения: в 15—45% случаев подобные операции сопровождаются дополнительным очаговым повреждением миокарда и/или повышением в крови маркеров некроза кардиомиоцитов, даже при условии успешного проведения процедуры и стандартного медикаментозного сопровождения [1—3].

Повреждение миокарда при ЧКВ может наступить вследствие окклюзии баллоном боковых ветвей, дистальной эмболизации, диссекции артерий, феномена «no reflow», синдрома ишемии-реперфузии (СИР) и других механизмов [2, 4—6].

Признаком повреждения миокарда является повышение кардиальных маркеров — тропонина (Tn) T или I или MB-фракции креатинкиназы (КФК-MB) [3, 7].

Была доказана роль повышения биомаркеров некроза миокарда в прогнозировании летальности и частоты повторных коронарных эпизодов как в ближайшие, так и в отдаленные сроки после ЧКВ [8—12].

К определяющим факторам риска развития кардиальных событий после ЧКВ, по данным [3], относились возраст, распространенность и характер обструктивного поражения коронарного русла, перенесенный ранее инфаркт миокарда и особенности выполнения вмешательства.

Согласно свежему систематическому обзору [13], к наиболее часто упоминаемым предикторам осложненного течения послеоперационного периода ЧКВ относят возраст, а также наличие сахарного диабета, низкую фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и высокую степень недостаточности кровообращения по классификации Killip.

Для прогнозирования исходов реваскуляризации также используется шкала SYNTAX Score (SS), представляющая модель поэтапного расчета суммарного балла в соответствии с различными анатомическими критериями коронарного русла конкретного больного. После учета всех поражений рассчитывается суммарный балл [14], позволяющий прогнозировать исходы эндоваскулярных вмешательств [15].

Актуальность темы подчеркивается в Рекомендациях по лечению острого коронарного синдрома Европейского общества кардиологов [16], где средства дополнительной защиты миокарда при ЧКВ рассматриваются как «крайне востребованные» и констатируется, что стратегии уменьшения ишемически-реперфузионного повреждения «в целом остаются неудовлетворенной клинической потребностью».

В последнее десятилетие опубликованы разнообразные клинические рекомендации, в которых фармакологическую кардиопротекцию рассматривают в качестве важного компонента «риск-снижающей стратегии», реализация которой необходима у больных ИБС с повышенной вероятностью таких осложнений даже при некардиохирургических вмешательствах [17—19].

В интервенционной кардиологии в настоящее время активно изучают эффективность различных препаратов: аденозина, нитратов, β-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов, а также возможность кардиопротекции с помощью предсердного натрийуретического пептида, разнообразных донаторов NO, никорандила, циклоспорина, противодиабетических препаратов и др. [16, 20, 21].

Обзор таких исследований показывает, что в большинстве названные препараты оказались малоэффективными в предотвращении СИР и улучшении исходов ЧКВ [22].

Цель исследования — сравнительная оценка частоты развития СИР при ЧКВ у пациентов со стабильной ИБС в группах стандартной терапии и при использовании в составе инфузионной терапии сукцинатсодержащего препарата Реамберин.

Проспективное одноцентровое рандомизированное исследование, одобренное протоколом Локального этического комитета №1/2024 от 29.01.2024, охватило 60 пациентов, перенесших ЧКВ по поводу стабильной ИБС в соответствии с показаниями, регламентированными клиническими рекомендациями. Исследование проводилось в ФГБУЗ СЗОНКЦ ФМБА России, СПб с 2024 по 2025 г. Пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы: контрольную (26 человек, получавших предоперационно раствор Рингера до 10 мл/кг/сут и далее ежедневно 1 раз в сутки в соответствии с физиологическими потребностями) и исследуемую (34 пациента, получивших предоперационно Реамберин и далее ежедневно 1 раз в сутки в дозе до 10 мл/кг/сут в соответствии с физиологическими потребностями). Начало инфузии в группах производилось за 30 мин до коронарного вмешательства.

Критерии включения в исследование: подписанные пациентом/законными представителями пациента информация для пациента и формы информированного согласия; показания для ЧКВ в соответствии с клиническими рекомендациями; мужчины и женщины в возрасте не менее 60 лет; двух и более сосудистое поражение коронарных артерий; индекс коморбидности Чарлсона 3 балла и более.

Критерий невключения: прием препаратов метаболического действия; сопутствующая хроническая соматическая патология в стадии декомпенсации.

Критерии исключения: отзыв информированного согласия; отказ от дальнейшего наблюдения согласно протоколу исследования; повреждение сосудов интраоперационно (диссекция).

Изучались следующие маркеры СИР в послеоперационном периоде: элевация ST >2 мм от изолинии в любом отведении, гемодинамически значимые реперфузионные аритмии, требующие дополнительной лекарственной терапии, значимое снижение ФВЛЖ (>5%), уменьшение градиента давления на аортальном и легочном клапанах (>15% от исходного уровня), повышение уровня тропонина, креатинфосфокиназы (КФК) и КФК-MB выше одного референсного интервала. Для оценки значимости предикторов СИР изучались различные анамнестические, физикальные, коморбидные данные (пол, возраст, баллы по шкале Syntax Score (SS), количество имплантированных стентов, длительность операции, индекс коморбидности Чарсона (ИКЧ) и индекс массы тела (ИМТ) (свыше 30), наличие аортокоронарного шунтирования (АКШ) и сахарного диабета (СД) в анамнезе).

Оценка наличия и выраженности СИР проводилась на 5 этапах: до операции, через 3 ч, на 1, 14, 30-е сутки после ЧКВ.

Первичные конечные точки: длительность пребывания в ОРИТ, стационаре. Необходимость повторной госпитализации в ОРИТ. Частота осложнений (аритмии, тромботические события, явления сердечно-сосудистой недостаточности) в течение 30 дней после госпитализации.

Вторичные конечные точки: послеоперационная динамика биохимических маркеров: тропонина, КФК и КФК-MB. Динамика ЭКГ, ЭхоКГ показателей (ФВЛЖ (>5%), уменьшение градиента давления на аортальном и легочном клапанах).

Выраженность и наличие СИР в послеоперационном периоде определялись отдельно и в комплексе: появлением гемодинамически значимых аритмий, болевым синдромом, требующим дополнительного назначения наркотических анальгетиков, ухудшением сердечной функции по ЭхоКГ (ФВЛЖ >5% от исходного уровня, значимое уменьшение градиента давления на аортальном и легочном клапанах), значимым приростом кардиоспецифических маркеров (более одного референсного интервала), тромботическими событиями (подтвержденными рентгенконтрастными методами), сердечно-сосудистой недостаточностью — определяемой потребностью в инотропной и вазотропной поддержке в послеоперационном периоде. Наличие одного или комбинации вышеперечисленных признаков определялось как наличие СИР.

В качестве набора инструментов описательной и аналитической статистики использована программа Statistica v. 13.0 («StatSoft Inc.», США). Данные были проверены на соответствие нормальному распределению с использованием критериев Колмогорова—Смирнова, Шапиро—Уилка и Лильефорса. По результатам анализа данные соответствовали ненормальному распределению, были использованы методы непараметрической статистики. Описательная статистика представлена в виде медианы и интерквартильного размаха (ИКР). Сравнение несвязанных выборок проводилось с использованием критерия Манна—Уитни. Связь между категориальными показателями отображена с использованием точного критерия Фишера. Сравнение зависимых количественных показателей осуществлялось с помощью критерия Уилкоксона. Для отражения зависимости категориального признака от количественных и неколичественных факторов использована логистическая регрессия, для оценки построенных моделей применен ROC-анализ. Статистическая значимость результатов подтверждалась значениями p-value<0,05 и 95% доверительными интервалами (ДИ).

Были изучены связи ряда показателей с риском развития СИР (пол, возраст, баллы по шкале Syntax Score (SS), количество имплантированных стентов, длительность операции, ИКЧ и ИМТ (свыше 30), наличие АКШ и СД в анамнезе) у больных основной и контрольной групп.

Анализ полученных данных установил, что исходные половозрастные, клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные показатели, сопутствующая патология и терапия в целом в группах не различались. Характеристика групп представлена в таблице.

Исходные характеристики пациентов

Выбор критериев включения и, следовательно, характеристика групп были обусловлены наиболее часто упоминающимися предикторами СИР и служили цели концентрирования в исследовании пациентов с данными патологическими проявлениями. Исходя из этого, выявлена большая частота СИР в представленной выборке, нежели в общей популяции пациентов с ЧКВ при ИБС [13].

При этом частота выявления СИР в группе, получающей стандартную инфузионную терапию, составила 73,0%. Периоперационное превентивное применение Реамберина значительно снизило частоту СИР — до 44,1% (p<0,05).

При регрессионном анализе зависимости СИР от факторов риска его развития было отмечено отсутствие значимого влияния в исследуемой группе, в то время как для контрольной группы выявлены следующие значимые предикторы СИР:

1. Для вновь выявленных в послеоперационном периоде гемодинамически значимых аритмий предиктором в группе Рингера оказалось количество имплантированных стентов, отношение шансов (ОШ) 24,0, частота корректно предсказанных ответов 84,62%, площадь под кривой (AUC) для ROC-анализа составила 0,838. Оценка модели по методу R2 составила 0,48.

2. Для предсказания значимых послеоперационных изменений (уменьшения) глобальной сократимости миокарда значимым фактором оказался SS, ОШ 17,3, частота корректно предсказанных ответов 80,77%, AUC 0,818. Оценка модели по методу R2 составила 0,39.

3. На послеоперационный рост маркеров некроза миокарда (КФК, КФК-MB, тропонин I) в группе Рингера значимое влияние оказал индекс коморбидности Чарлсона, зависимость увеличения риска возникновения ферментемии описывается уравнением:

частота корректно предсказанных ответов при ROC-анализе определялась на уровне AUC 0,947. Оценка модели по методу R2 составила 0,71.

Рис. 1. Влияние количества имплантированных стентов на вероятность развития СИР в контрольной группе.

Рис. 2. Влияние исходной оценки по шкале SYNTAX SCORE на вероятность развития СИР в контрольной группе.

Рис. 3. Влияние исходной оценки индекса коморбидности по Чарлсону на вероятность развития СИР в контрольной группе.

В то же время в группе больных, получавших Реамберин, значимой связи уровня вышеперечисленных предикторов и вероятности развития СИР не определялось, что является важным свидетельством протективных свойств сукцинатсодержащего инфузионного препарата при ЧКВ и обосновывает его включение в план периоперационной инфузионной терапии, особенно при высоком риске СИР.

Значимых межгрупповых различий в клинических исходах, количестве осложнений между группами не наблюдалось, в группе контроля умерли 2 пациента.

Сукцинатсодержащий препарат Реамберин, по данным крупного метаанализа, позиционируется как адъювантный энергопротектор, повышающий эффективность фармакологической коррекции неотложных состояний, сопровождающихся гипоксией и энергодефицитом [23].

Защитные свойства Реамберина при ЧКВ у больных ИБС и СД 2 типа (СД2) изучала Е.А. Корниенко (2019) [24]. Ею были обследованы 86 мужчин 40—70 лет с клиническими проявлениями острого инфаркта миокарда (ОИМ) и сопутствующим СД. Пациенты контрольной группы (38 человек, 58,3±7,1 года) получали стандартное лечение, в основной группе (48 человек, 57,6±7,6 года) комплекс стандартной терапии был дополнен введением сукцинатсодержащего препарата (1,5% раствор янтарной кислоты), который начинали вводить за 30—60 мин до ЧКВ внутривенно в дозе 10—12 мл/кг, далее ежедневно 1 раз в сутки в течение 5 дней в дозе 5—6 мл/кг. Оценивались особенности клинического течения ОИМ, динамика сократительной способности миокарда, а также показатели: кислотно-основного состояния (КОС), содержания глюкозы и лактата, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС), реологических свойства крови. По данным исследования, при ОИМ у пациентов с СД2 развивались компенсированный метаболический лактатацидоз и оксидативный дистресс, выражавшийся в значительной активации ПОЛ и недостаточной активности ферментативной составляющей АОС, повышалась вязкость крови, снижались эластичность эритроцитов, показатели локальной и глобальной сократимости миокарда. При выполнении ЧКВ в 47,4% наблюдений развивались нарушения ритма сердца, 23,7% которых в виде политопных желудочковых экстрасистолий и фибрилляции желудочков являлись жизнеугрожающими.

Введение сукцинатсодержащего препарата при выполнении ЧКВ, по заключению автора, обеспечивало коррекцию процессов ПОЛ и реологических свойств крови, способствовало улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка, снижало риск развития реперфузионных осложнений у названной категории пациентов [24].

Другой сукцинатсодержащий препарат Цитофлавин также хорошо показал себя как цитопротектор у больных с ОИМ при ЧКВ [25]. Таким образом, использование сукинатсодержащих средств в ходе ЧКВ представляется доказательно эффективным и перспективным в интервенционной кардиологии.

Периоперационное применение сукцинатсодержащего препарата Реамберина при плановых ЧКВ сопровождается достоверным снижением частоты и выраженности проявлений СИР, что свидетельствует об его кардиопротективной активности и перспективности применения в интервенционной кардиологии для снижения частоты осложнений, летальности и инвалидизации. Полученные данные позволяют расширить показания к назначению Реамберина в рамках медикаментозного сопровождения ЧКВ у больных стабильной ИБС. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении для уточнения механизмов защитного действия, доз и схем применения препарата.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Семиголовский Н.Ю., Симутис И.С.

Сбор и обработка материала — Данилов М.С., Лобаченко И.Г.

Статистический анализ данных — Лобаченко И.Г.

Написание текста — Семиголовский Н.Ю.

Редактирование — Симутис И.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.