Клинико-генетический полиморфизм синдрома Бругада, обусловленного мутациями в гене SCN5A в российской группе больных

Синдром Бругада - наследственное нарушение сердечного ритма, характеризующееся элевацией сегмента ST в правых прекордиальных отведениях V1-V2>2 мм, атипичной блокадой правой ножки пучка Гиса, инверсией зубца Т и высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС), было описано в 1992 г. [8]. Предполагается, что на долю синдрома Бругада приходится не менее 12% всех случаев ВСС и около 20% случаев аутопсий со структурно нормальным сердцем [11].

Характерный Бругада-паттерн на стандартной ЭКГ (см. рисунок)

Рисунок 1. Характерный спонтанный электрокардиографический паттерн Бругада тип 1. Фрагмент ЭКГ мужчины 27 лет, первое синкопе в 8 лет, фибрилляция желудочков и ВСС с успешной реанимацией, имплантирован кардиовертер-дефибриллятор. Ритм синусовый, ЧСС 72 в 1 мин; спонтанный Бругада- паттерн, PQ 120 мс; подъем сегмента ST>2 мм, отрицательный зубец T в правых прекордиальных отведениях V1-V2 (отмечены стрелками), атипичная нБПНПГ; выявлена мутация p.R893H в гене SCN5A.

может быть транзиторным и у части больных выявляется только с помощью нагрузочной пробы с блокаторами натриевых каналов. Этот синдром встречается во всех этнических группах с частотой 5-66:10 000 с наибольшей частотой в Юго-Восточной Азии [11]. Частота выявления Бругада-подобных изменений в российской популяции составила около 1:10 000 [1]. Манифестация синдрома Бругада наблюдается в возрасте от нескольких дней жизни до 80 лет [9]. Наиболее высокий риск внезапной смерти наблюдается у мужчин в возрасте 35-45 лет. Большинство жизнеугрожающих аритмий наблюдается во время сна или отдыха, или во время обычной дневной жизнедеятельности. Синкопальные состояния и желудочковые тахикардии (ЖТ) могут быть спровоцированы гипертермией (например, лихорадкой при воспалительных заболеваниях [13] или перегревом в бане), а также некоторыми лекарственными препаратами [5]. Несмотря на то что синдром Бругада в настоящее время является известным заболеванием, его клиническая диагностика затруднена транзиторным характером наблюдаемых феноменов и существованием различных фенокопий. В ряде случаев ДНК-диагностика может служить средством уточнения диагноза не только у пробанда, но и у его асимптомных родственников. В настоящее время не существует антиаритмического препарата, надежно предотвращающего ЖТ и фибрилляцию желудочков у больных с синдромом Бругада. Однако в литературе имеются публикации об эффективном использовании хинидина для экстренной супрессии электрического шторма при этом заболевании и отсутствии повторных эпизодов ЖТ при длительном приеме малых доз хинидина [16]. В настоящее время имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) является единственным общепризнанным методом профилактики ВСС в этой группе больных [6, 17]. Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу, но многие пациенты не отмечают случаев внезапной смерти в семье или наличия родственников с этим заболеванием [4]. Это может объясняться неполной пенетрантностью мутаций в гене, недиагностированными случаями заболевания у родственников, а также высокой частотой мутаций de novo. Было показано неравновесие по полу среди пациентов с синдромом Бругада с явным преобладанием мужчин: 3:1 в Европе и около 9:1 в Юго-Восточной Азии [2]. Первое клиническое описание элевации сегмента ST и нарушения ритма сердца было представлено B. Martini и соавт. [15] и впоследствии P. Brugada и J. Brugada [7]. Впервые мутации в гене SCN5A при синдроме Бругада были идентифицированы в 1998 г. [10]. Мутации в гене SCN5A выявляются в 15-30% случаев. Отсутствие частых мутаций или «горячих точек» в гене затрудняют проведение ДНК-диагностики. К настоящему моменту известно более 300 мутаций, приводящих к развитию синдрома Бругада, но только 68 из них были выявлены в нескольких неродственных семьях [12, 14].

Материал и методы

Были обследованы больные и их родственники из 21 неродственной семьи, в которой хотя бы один человек (пробанд) имел направляющий диагноз синдрома Бругада. Клинико-инструментальное обследование больных и их родственников включало стандартное и многоканальное электрокардиографическое исследование, суточное 12-канальное мониторирование по Холтеру, инвазивное электрофизиологическое исследование (ЭФИ) по показаниям, эхокардиокардиографическое исследование. Диагноз у пробандов был установлен на основании общепринятых критериев [6].

ДНК-диагностика

Был проведен поиск мутаций в кодирующей последовательности и прилегающих регуляторных областях гена SCN5A методом прямого секвенирования по Сенгеру. Мутации, идентифицированные в настоящем исследовании, не были выявлены в контрольной группе из 100 неродственных здоровых добровольцев.

Результаты и обсуждение

В обследованной группе из 25 пробандов с синдромом Бругада у 7 больных были выявлены мутации в гене SCN5A (табл. 1).

Доля SCN5A-опосредованных форм синдрома составила 28%. Невысокая выявляемость мутаций в гене SCN5A у больных обследованной выборки - явление ожидаемое. По данным европейских и американских авторов, частота обнаружения мутаций в гене SCN5A в группе больных с синдромом Бругада составляет, по разным оценкам, 15-30% [12]. Причиной больших различий в оценках вклада мутаций в этом гене в структуру заболевания может служить гипердиагностика синдрома Бругада, связанная с недостаточной информированностью об этом заболевании и недостаточно определенными диагностическими критериями. У некоторых больных могут быть так называемые Бругада-подобные изменения на ЭКГ вторичного характера, крайне сложно отличимые от первичных (генетически детерминированных) форм. Кроме того, мутации могут лежать в областях гена, которые редко анализируют в связи с их протяженностью, высокой полиморфностью и трудностями функционального анализа выявленных изменений (нетранслируемые и регуляторные участки). Кроме диагностических трудностей, которые могут привести к клинической гипердиагностике синдрома Бругада, невысокий процент выявленных мутаций может быть следствием генетической гетерогенности заболевания. Недавно были найдены другие гены, мутации в которых могут приводить к синдрому Бругада. С 2007 г. число заинтересованных генов увеличилось до 8 (табл. 2),

но эти генетические варианты встречаются редко и охватывают только небольшое количество случаев.

Мы провели сравнение анамнестических, клинических и инструментальных данных (наличие и возраст первого синкопе, ВСС в семье, наличие и спектр сопутствующих нарушений ритма, индуцируемость ЖТ во время эндокардиального ЭФИ) SCN5A-позитивных и SCN5A-негативных больных с синдромом Бругада. Достоверных различий ни по одному параметру выявлено не было и ни один параметр не обладал достаточной чувствительностью и специфичностью. Единственное различие касалось гендерного состава подгрупп - среди пробандов с выявленными мутациями в гене SCN5A, а также их SCN5A-позитивных родственников не было ни одной женщины, хотя имеется указание на ВСС родственницы 33 лет (прижизненный диагноз установлен не был, патофорфологическое исследование не было проведено). Размер изученной группы больных недостаточно велик, однако представляется, что выявление электрокардиографических признаков синдрома Бругада у женщины снижает вероятность выявления мутации в гене SCN5A. Точные механизмы, лежащие в основе гендерных различий в манифестации заболевания, пока неясны. Однако существует гипотеза, что миокард мужчин более чувствителен к аритмогенным влияниям из-за особенностей экспрессии генов ионных каналов [4]. Увеличение экспрессии генов калиевых каналов приводит к увеличению компонента калиевого тока Ito, а это в свою очередь делает миокард правого желудочка более чувствительным к снижению натриевого тока INa и возникновению микрориентри в фазу 2 потенциала действия, что является субстратом для развития полиморфной желудочковой тахикардии (ПЖТ) [3]. В настоящее время клинико-генетические корреляции для различных генетических вариантов синдрома изучены недостаточно и требуют дополнительных исследований на больших группах генотипированных больных.

В группе больных с мутациями в гене SCN5A у 5 из 7 пробандов были зафиксированы спонтанные или индуцированные эпизоды ПЖТ и/или ФЖ. Одному больному было проведено эндокардиальное ЭФИ без индукции ЖТ, однако, несмотря на его отрицательный результат, была произведена ИКД. До сих пор ИКД остается единственным эффективным методом лечения. В мультицентровом исследовании, включавшем 690 больных с синдромом Бругада, эффективность этого метода лечения составила 100% в купировании эпизодов ПЖТ и предотвращении внезапной смерти, при этом частота срабатываний устройства была стабильно высокой (табл. 3) [3].

Таким образом, в приведенных исследованиях убедительно показано, что даже в случае бессимптомного течения заболевания на протяжении 5 лет более чем у трети больных развивались жизнеугрожающие эпизоды. Одной из важнейших задач при профилактике ВСС в этой группе больных является своевременная диагностика синдрома Бругада и стратификация риска. Однако клиническая и инструментальная диагностика этого заболевания в настоящее время остается сложной. Основная трудность заключается в том, что главный диагностический признак - специфическая форма подъема сегмента ST - во многих наблюдениях является непостоянным и может не обнаруживаться при однократном электрокардиографическом обследовании и даже при суточном холтеровском мониторировании. При отсутствии синкопальных состояний у больного высока вероятность гиподиагностики этого состояния.

В последнее время для оценки риска при синдроме Бругада использовались многие параметры, такие как результаты ЭФИ (индукция желудочковой тахикардии при стимуляции), электрокардиографические данные (спонтанный подъем сегмента ST, или индукция феномена лекарственной стимуляцией), пол, возраст, семейный анамнез, наличие или отсутствие мутаций в гене SCN5A. На сегодняшний день отсутствуют такие критерии, по которым не наблюдались бы противоречивые данные.

Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, особое внимание должно уделяться диагностике синдрома Бругада среди родственников впервые выявленного больного. В некоторых семьях диагностические затруднения могут быть разрешены с помощью молекулярно-генетических методов. Обнаружение мутации у больного с подозрением на синдром Бругада не только помогает поставить окончательный диагноз, но и позволяет проводить молекулярно-генетическое исследование и выявление носителей мутации у членов семьи. В отношении больных с выявленными мутациями необходимо решение вопроса о динамическом наблюдении и оптимальных сроках и показаниях к хирургическому лечению.

В опубликованном в конце 2011 г. «HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies» [2] группой экспертов впервые были определены показания к медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике первичных каналопатий. При синдроме Бругада рекомендуется проведение поиска мутаций в гене SCN5A у пациентов с клинически высоковероятным диагнозом, а также у родственников больного с выявленной мутацией (1-2-й степени родства) независимо от их клинического статуса.

Ряд факторов риска при этом заболевании может быть исключен своевременными рекомендациями по организации жизни больных. Это касается как больных с симптомами заболевания, так и бессимптомных носителей мутаций. Показано, что у многих больных проявлению электрокардиографических признаков синдрома и желудочковых аритмий способствует как повышение, так и понижение температуры. В связи с этим во время консультации обязательно следует указать на повышение риска ЖТ при сопутствующих заболеваниях, сопровождающихся гипертермией; нахождении в местах с высокой температурой (бани, горячие ванны, регионы с особенно жарким климатом); при переохлаждении. Гипокалиемия и прием некоторых лекарственных препаратов также могут способствовать проявлению заболевания. Кроме лекарственных препаратов, спровоцировать ЖТ могут интоксикации кокаином и алкоголем. Примечательно, что один больной (пробанд 101) с выявленной мутацией в гене SCN5A указывал на резкое ухудшение самочувствия, ощущение сердцебиения и синкопе после приема минимального количества алкоголя. Мы сформировали список провоцирующих факторов и препаратов, по которым получены непротиворечивые данные, для использования его в практике медико-генетического и кардиологического консультирования. Без сомнения, этот список будет уточняться и расширяться. С этим списком знакомятся все больные с клиническими признаками синдрома Бругада независимо от имеющихся результатов молекулярно-генетического исследования, а также бессимптомные носители мутаций.