Синдром Бругада - наследственное нарушение сердечного ритма, характеризующееся элевацией сегмента ST в правых прекордиальных отведениях V
Характерный Бругада-паттерн на стандартной ЭКГ (см. рисунок)
Материал и методы
Были обследованы больные и их родственники из 21 неродственной семьи, в которой хотя бы один человек (пробанд) имел направляющий диагноз синдрома Бругада. Клинико-инструментальное обследование больных и их родственников включало стандартное и многоканальное электрокардиографическое исследование, суточное 12-канальное мониторирование по Холтеру, инвазивное электрофизиологическое исследование (ЭФИ) по показаниям, эхокардиокардиографическое исследование. Диагноз у пробандов был установлен на основании общепринятых критериев [6].
ДНК-диагностика
Был проведен поиск мутаций в кодирующей последовательности и прилегающих регуляторных областях гена SCN5A методом прямого секвенирования по Сенгеру. Мутации, идентифицированные в настоящем исследовании, не были выявлены в контрольной группе из 100 неродственных здоровых добровольцев.
Результаты и обсуждение
В обследованной группе из 25 пробандов с синдромом Бругада у 7 больных были выявлены мутации в гене SCN5A (табл. 1).
Мы провели сравнение анамнестических, клинических и инструментальных данных (наличие и возраст первого синкопе, ВСС в семье, наличие и спектр сопутствующих нарушений ритма, индуцируемость ЖТ во время эндокардиального ЭФИ) SCN5A-позитивных и SCN5A-негативных больных с синдромом Бругада. Достоверных различий ни по одному параметру выявлено не было и ни один параметр не обладал достаточной чувствительностью и специфичностью. Единственное различие касалось гендерного состава подгрупп - среди пробандов с выявленными мутациями в гене SCN5A, а также их SCN5A-позитивных родственников не было ни одной женщины, хотя имеется указание на ВСС родственницы 33 лет (прижизненный диагноз установлен не был, патофорфологическое исследование не было проведено). Размер изученной группы больных недостаточно велик, однако представляется, что выявление электрокардиографических признаков синдрома Бругада у женщины снижает вероятность выявления мутации в гене SCN5A. Точные механизмы, лежащие в основе гендерных различий в манифестации заболевания, пока неясны. Однако существует гипотеза, что миокард мужчин более чувствителен к аритмогенным влияниям из-за особенностей экспрессии генов ионных каналов [4]. Увеличение экспрессии генов калиевых каналов приводит к увеличению компонента калиевого тока I
В группе больных с мутациями в гене SCN5A у 5 из 7 пробандов были зафиксированы спонтанные или индуцированные эпизоды ПЖТ и/или ФЖ. Одному больному было проведено эндокардиальное ЭФИ без индукции ЖТ, однако, несмотря на его отрицательный результат, была произведена ИКД. До сих пор ИКД остается единственным эффективным методом лечения. В мультицентровом исследовании, включавшем 690 больных с синдромом Бругада, эффективность этого метода лечения составила 100% в купировании эпизодов ПЖТ и предотвращении внезапной смерти, при этом частота срабатываний устройства была стабильно высокой (табл. 3) [3].
В последнее время для оценки риска при синдроме Бругада использовались многие параметры, такие как результаты ЭФИ (индукция желудочковой тахикардии при стимуляции), электрокардиографические данные (спонтанный подъем сегмента ST, или индукция феномена лекарственной стимуляцией), пол, возраст, семейный анамнез, наличие или отсутствие мутаций в гене SCN5A. На сегодняшний день отсутствуют такие критерии, по которым не наблюдались бы противоречивые данные.
Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, особое внимание должно уделяться диагностике синдрома Бругада среди родственников впервые выявленного больного. В некоторых семьях диагностические затруднения могут быть разрешены с помощью молекулярно-генетических методов. Обнаружение мутации у больного с подозрением на синдром Бругада не только помогает поставить окончательный диагноз, но и позволяет проводить молекулярно-генетическое исследование и выявление носителей мутации у членов семьи. В отношении больных с выявленными мутациями необходимо решение вопроса о динамическом наблюдении и оптимальных сроках и показаниях к хирургическому лечению.
В опубликованном в конце 2011 г. «HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies» [2] группой экспертов впервые были определены показания к медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике первичных каналопатий. При синдроме Бругада рекомендуется проведение поиска мутаций в гене SCN5A у пациентов с клинически высоковероятным диагнозом, а также у родственников больного с выявленной мутацией (1-2-й степени родства) независимо от их клинического статуса.
Ряд факторов риска при этом заболевании может быть исключен своевременными рекомендациями по организации жизни больных. Это касается как больных с симптомами заболевания, так и бессимптомных носителей мутаций. Показано, что у многих больных проявлению электрокардиографических признаков синдрома и желудочковых аритмий способствует как повышение, так и понижение температуры. В связи с этим во время консультации обязательно следует указать на повышение риска ЖТ при сопутствующих заболеваниях, сопровождающихся гипертермией; нахождении в местах с высокой температурой (бани, горячие ванны, регионы с особенно жарким климатом); при переохлаждении. Гипокалиемия и прием некоторых лекарственных препаратов также могут способствовать проявлению заболевания. Кроме лекарственных препаратов, спровоцировать ЖТ могут интоксикации кокаином и алкоголем. Примечательно, что один больной (пробанд 101) с выявленной мутацией в гене SCN5A указывал на резкое ухудшение самочувствия, ощущение сердцебиения и синкопе после приема минимального количества алкоголя. Мы сформировали список провоцирующих факторов и препаратов, по которым получены непротиворечивые данные, для использования его в практике медико-генетического и кардиологического консультирования. Без сомнения, этот список будет уточняться и расширяться. С этим списком знакомятся все больные с клиническими признаками синдрома Бругада независимо от имеющихся результатов молекулярно-генетического исследования, а также бессимптомные носители мутаций.