При значительных успехах современной медицины тромбоэмболические заболевания (ТЭЗ) по-прежнему представляют глобальную медикосоциальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах. По оценке экспертов, каждый десятый житель Земли в течение жизни испытывает такие серьезные последствия тромботических процессов, как острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), облитерирующий атеросклероз нижних конечностей и другие клинические проявления венозного и артериального тромбоза [4]. Внезапность и чрезвычайно высокая скорость развития патологического процесса являются, пожалуй, основными причинами, не позволяющими в значительной части наблюдений эффективно пред­отвращать тяжелые последствия тромбоза. Высокая выявляемость тромбофилических заболеваний при венозных тромбоэмболиях (90% [3]) позволяет обоснованно заявлять, что венозные тромбозы и их осложнения служат главными симптомом тромбофилии.

В настоящее время тромбофилические состояния подразделяют на следующие подгруппы:

1) сосудистые (атеросклероз, васкулиты, аневризмы, ангиопатии, иные поражения стенки артерий и вен);

2) гемодинамические (хроническая сердечная недостаточность, нарушение кровообращения вследствие локального механического препятствия);

3) «кровяные», «истинные» (нарушение функции факторов свертывания и др.) [1].

Речь в этой статье пойдет о «кровяных», или наследственных, тромбофилических состояниях. Исследования последних лет существенно расширили наши представления о патогенезе ТЭЗ. В том числе это касается такой фундаментальной составляющей эндогенного риска заболевания, как генетическая предрасположенность. Еще в середине ХХ века на основании клинических наблюдений семейных случаев венозного тромбоза в зарубежной литературе появился термин «inherited thrombophilia» - «наследственная тромбофилия», с помощью которого авторы указывали на тот факт, что склонность к тромбозу может передаваться по наследству, т.е. являться генетически опосредованной. Известно более сотни полиморфизмов, мутаций и наследственных заболеваний, сопровождающихся гиперкоагуляционным синдромом. Приводим наиболее из­ученные и распространенные:

1) G1691A-мутация в гене V фактора свертывания крови (фактор V Leiden);

2) G20210A-мутация в гене протромбина (II фактор свертывания крови);

3) гипергомоцистеинемия;

4) гомозиготная мутация С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);

5) дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III - АТ III, протеинов С и S);

6) синдром «липких» тромбоцитов, полиморфизм тромбоцитарного рецептора фибриногена;

7) повышение активности или количества VIII фактора свертывания;

8) редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит XII, XI факторов, кофактора гепарина II, плазминогена);

9) наследственные заболевания с гиперкоагуляционным синдромом (истинная полицитемия, серповидно-клеточная анемия, талассемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, гипертриглицеридемия).

На сегодняшний день ни у кого не вызывает сомнения необходимость длительного (пожизненного) воздействия на факторы, вызвавшие тромбоз. Отсутствие профилактической терапии после перенесенного тромбоза (особенно тромбоза глубоких вен - ТГВ, ТЭЛА) неприемлемо. Длительные контрольные исследования показали, что венозные тромбозы случаются чаще, чем ранее предполагали. У ⅓ пациентов новые венозные тромботические осложнения за 8 лет после первого эпизода ТГВ возникают с одинаковой частотой как в пораженной конечности, так и в здоровой, из них у ⅕ тромбоз манифестирует ТЭЛА [4]. Использование общепринятой схемы лечения ТГВ и (или) ТЭЛА, после чего назначаются непрямые антикоагулянты (варфарин под контролем МНО) на срок 3-6 мес с последующей отменой, исключает ТЭЛА и ТГВ в наиболее опасный период после манифестации заболевания, но оставляет пациента не защищенным от рецидива тромботических осложнений на последующий период жизни, а течение процесса реканализации в окклюзированной вене - бесконтрольным. Кроме того, не берутся в расчет больные с артериальным тромбозом, тромбоэмболией, возможностью прогрессирования у больных этой группы других заболеваний сосудов, тромботических осложнений.

Слепое назначение антагонистов витамина К увеличивает риск массивных кровотечений до 1,5-2,7%. Для оптимизации длительной терапии венозных тромбозов нужны новые стратегии и лекарства. Предлагаемая нами тактика ведения больных с артериальными и венозным тромбозом включает исследование крови на тромбофилические состояния с последующим назначением комплексного профилактического лечения:

1) исключение провоцирующего фактора - отмена комбинированных оральных контрацептивов, лечение ожирения, активизация пациента (при наличии фактора иммобилизации) и т.д.;

2) лечение основного заболевания - атеросклероза, тромбангиита, сахарного диабета, и т.д.;

3) пожизненная коррекция выявленных тромбофилий с учетом индивидуальных особенностей пациента (возможность коррекции большинства тромбогенных факторов, игнорирование одной из тромбофилий при наличии противопоказаний к лечению тем или иным препаратом или использование лекарственного средства другой группы). Например, при наличии противопоказаний к назначению варфарина (цирроз печени, наличие дефицита протеина С, S) возможно использование современных прямых антикоагулянтов.

В данной статье мы приводим 2 клинических наблюдения наследственного дефицита естественных антикоагулянтов у молодых пациентов.

1. Больная К. в возрасте 13 лет перенесла тромбоз нижней полой вены и подвздошных вен (диагноз поставлен клинически). Провоцирующий фактор - сильный стресс (смерть близкого родственника). Лечилась в хирургическом отделении ЦРБ по месту жительства. При выписке антикоагулянтная терапия назначена не была. Рецидив тромбоза через год клинически протекал значительно тяжелее, пациентка отмечает выраженный отек обеих нижних конечностей с болевым синдромом, что привело к длительной иммобилизации (до 4 мес) в условиях местного хирургического отделения, адекватной антикоагулянтной терапии не было назначено.

В дальнейшем, в среднем ежегодно, у больной регистрировалось клиническое ухудшение - увеличение отека одной из конечностей с болевым синдромом. Кроме того, рецидивы тромбофлебитов подкожных вен в системе нижней полой вены и трижды в венах верхних конечностей с частотой примерно 1 раз в 2-3 мес. Прогрессирование венозной недостаточности привело к появлению трофической язвы через 12 лет после дебюта заболевания (в возрасте 25 лет). Весь период с 14 до 25 лет больная лечилась самостоятельно или амбулаторно у хирурга.

Через 4 года при отсутствии эффекта от лечения при прогрессирующих трофических изменениях пациентка в возрасте 29 лет впервые была госпитализирована в отделение сосудистой хирургии. При поступлении предъявляет жалобы на имеющиеся трофические язвы на правой голени диаметром до 8 см, на левой голени до 2 см. Язвы глубокие, инфицированные. В отделении проводилось лечение трофических язв обеих голеней (ФТЛ, антибиотикотерапия, реологические гемокорректоры) с положительной динамикой - язвы очистились, уменьшилась их глубина, они эпителизировались от краев. Выполнена флебография, выявлены посттромботические изменения в нижней полой вене и обеих подвздошных венах с реканализацией более ½ диаметра. Реканализация в бедренных и подколенных венах хуже - от ½ до ¼ диаметра. Выраженная перфорантная недостаточность обеих голеней. От возможного оперативного лечения пациентка отказалась. Варфарин амбулаторно не назначен из-за отсутствия возможности контролировать МНО по месту постоянного жительства больной.

В дальнейшем пациентка регулярно (1 раз в год) обращается в отделение сосудистой хирургии с обострениями тромбофлебита подкожных вен в системе нижней полой вены и незажившими трофическими язвами на обеих голенях. В возрасте 33 лет участились обострения тромбофлебита подкожных вен, однократно был рецидив ТГВ в системе нижней полой вены. Проведен анализ на следующие тромбофилические состояния: концентрация гомоцистеина крови, диагностика антифосфолипидного синдрома (антикардиолипидные антитела и волчаночный антикоагулянт), наличие мутации V фактора Лейдена, полиморфизма тромбоцитарного рецептора фибриногена (гликопротеина IIIa), полиморфизма в гене β-субъединицы фибриногена (GpIIIa T1565C), мутации в гене протромбина (G20210A), мутации в гене МТГФР (С677Т), диагностика дефицита естественных антикоагулянтов - антитромбина III, протеина С. Указанные тромбофилические состояния выявлены не были.

Пациентка переехала в крупный город, и у нее появилась возможность регулярного контроля МНО. В возрасте 33 лет назначен варфарин, однако с момента начала лечения возникли обширные участки некроза кожи на обеих голенях в области участков гемосидероза с образованием глубоких трофических язв размером примерно 10×15 см. На протяжении короткого периода лечения варфарином (около 3 мес) рецидивов ТЭЗ отмечено не было, но пациентку беспокоили трофические язвы без тенденции к заживлению и с выраженным болевым синдромом. Режим эластической компрессии пациентка применяет регулярно, венотонизирующие препараты принимала длительными курсами. Варфарин отменен, после чего отмечена тенденция заживления трофических язв. Дополнительно в Москве выполнен анализ на активность протеина S - 32%. Учитывая отсутствие на тот момент других (кроме варфарина и фенилина) пероральных антикоагулянтов, пациентке назначили сулодексид (вессел дуе ф) после внутривенных инъекций по 1 капсуле 2 раза в сутки. В течение первых 6 мес приема удалось эпителизировать трофические язвы, не отмечено рецидивов ТЭЗ. Повторная флебография: реканализация в нижней полой вене и подвздошных венах более ¼ диаметра, в бедренных венах до ½ диаметра. Оперативное лечение на венах нижних конечностей не проводилось. Однако по истечении указанного выше срока появились и стали учащаться тромбофлебиты подкожных вен в системе нижней полой вены. Попытки кратковременной отмены сулодексида к прежнему эффекту не привели.

В начале 2013 г. на рынке в РФ уже присутствовал ривароксабан (ксарелто), использование которого было показано только для профилактики ТГВ и ТЭЛА после ортопедических операций. Пациентке объяснены возможные риски от назначения препарата без предварительной апробации. В течение последнего года больная принимает ривароксабан по 20 мг/сут. Рецидива ТЭЗ не отмечено, трофические язвы не рецидивировали. Пациентка продолжает регулярно носить эластичный трикотаж, курсами принимает венотоники.

2. Больной К. в возрасте 32 лет перенес острый илеофеморальный флеботромбоз слева. Тромбоз выявлен после оперативного лечения панкреонекроза. После 2-недельного лечения в условиях хирургического отделения ЦРБ госпитализирован в отделение сосудистой хирургии. Диагноз подтвержден при УЗДС вен правой нижней конечности: проксимальная граница тромбоза - наружная подвздошная вена у места впадения внутренней без признаков флотации. Общая подвздошная вена проходима, внутрипросветные образования не визуализируются. Дистальнее тромбоз лоцируется до щели коленного сустава в бедренных и проксимальной части подколенной вены, тромбофлебита подкожных вен не зарегистрировано. Проведен онкопоиск и исключены возможные источники кровотечения перед назначением варфарина (рентгенография грудной клетки, ФГС, УЗИ брюшной полости, ирригография и осмотр урологом) - патологических иземнений не выявлено. В анализе крови отмечены эритроцитоз (до 4,7'10'12) и повышенный уровень гемоглобина (до 163 г/л). Осмотрен гематологом, заключение: эритроцитоз. Рекомендован контроль общего анализа крови через 3-6 мес. Больному проведен курс комплексной консервативной терапии: гепарин в начальной дозе 30 000 ЕД/сут с постепенной отменой и переходом на варфарин с подбором терапевтической дозы. Тяжесть, боли и отеки нижних конечностей уменьшились. После выписки в течение 3 мес принимал варфарин, который отменен хирургом по месту жительства. Эластическая компрессия, со слов пациента, постоянная. Курсами принимал детралекс. Отметил постепенное появление варикозно-расширенных вен на левой нижней конечности. Анализы крови не контролировал.

В возрасте 38 лет, через 6 лет после перенесенного тромбоза отметил появление покраснения и болезненного уплотнения по ходу БПВ, субфебрильной температуры. Лечился самостоятельно. Местно применял гепариновую мазь. Отметил незначительное улучшение. Обратился к ангиохирургу. Выполнено УЗДС вен нижних конечностей. Заключение: тромбофлебит основного ствола БПВ на голени (верхняя граница тромба на уровне щели коленного сустава, тромбоз имеет окклюзионный характер). ПТФС левой нижней конечности с признаками хорошо выраженной реканализации на уровне подвздошных вен до ¼ диаметра, дистальнее до ½. Наличие несостоятельных перфорантных вен голени (с признаками тромбоза в одной из перфорантных вен левой голени). Признаки посттромботических изменений основного ствола и варикозно-расширенного притока МПВ слева. Госпитализирован в отделение сосудистой хирургии. В анамнезе сотрясение головного мозга, перелом ребер слева, разрыв связок левого ключично-акромиального сочленения. Впоследствии перенес посттравматическую пневмонию слева, затем пневмонию справа. В сентябре 2008 г. оперирован по поводу разрыва связок ключично-акромиального сочленения и в декабре - по поводу панкреонекроза (лапароскопическая санация брюшной полости, дренирование сальниковой сумки). Страдает МКБ, псориазом. Пациент социально адаптирован, имеет семью, двоих детей, работает. Локальный статус: пульсация на артериях нижних конечностей отчетливая на всех уровнях. Длина окружности левой голени в нижней трети +2 см, длина окружности бедер +2 см по сравнению с правой нижней конечностью. Подкожная венозная сеть слева расширена на бедре и на голени. На медиальной поверхности верхней трети голени и нижней трети бедра слева по ходу ствола БПВ болезненный инфильтрат с гиперемией кожных покровов. Шумов при аускультации нет.

Общий анализ крови при поступлении: Нв 184 г/л, эр. 6,2·10¹², тр. 292·10⁹/л, л. 8,1·10⁹, п. 5%, с. 65%, лимф. 24%, мон. 8%, СОЭ 14 мм/ч.

Общий анализ крови при выписке: Нв 165 г/л, эр. 5,2·10¹², тр. 252·10⁹/л, л. 7,8·10⁹, п. 5%, с. 55%, лимф. 32%, мон. 6%, СОЭ 8 мм/ч.

Коагулограмма при поступлении: протромбиновое время 17,8 с; протромбин по Квику 87,7%, МНО 1,16, АЧТВ 40,2 с.

Коагулограмма при выписке: протромбиновое время 21,3 с; протромбин по Квику 56,2%, МНО 1,4, АЧТВ 34,6 с. Антитромбин III 100%.

ЭКГ: ритм синусовый. ЧСС 62 в 1 мин. Дистрофические изменения в миокарде.

Общий анализ мочи: белок 0,02 г/л, эпителий плоский единичные клетки в поле зрения, лейкоциты 1-2 в поле зрения, эритроциты не обнаружены. Реакция кислая.

Биохимический анализ крови: АЛТ 30,0 Е/л, АСТ 26,9 Е/л, билирубин 15,3 мкмоль/л, тимоловая проба 3,2 ед, глюкоза 6,8 ммоль/л, мочевина 3,8 ммоль/л, общий белок 90,1 г/л, холестерин 6,1 ммоль/л, креатинин 90,1 мкмоль/л.

Консультация гематолога. Диагноз: эритремия.

Обследован на тромбофилию: концентрация гомоцистеина крови 47,7 мкмоль/л, диагностика антифосфолипидного синдрома (антикардиолипидные антитела IgG 1,72 е/мл, IgM 2,66 е/мл, волчаночный антикоагулянт не обнаружен), наличие мутации V фактора Лейдена, полиморфизма тромбоцитарного рецептора фибриногена (гликопротеина IIIa), полиморфизма в гене β-субъединицы фибриногена (GpIIIa T1565C), мутации в гене протромбина (G20210A), мутации в гене МТГФР (С677Т) - не обнаружены, диагностика дефицита естественных антикоагулянтов: протеина С 47,62%, S 94,6%.

Диагноз: острый тромбофлебит варикозно-расширенной БПВ левой нижней конечности. Посттромбофлебитический синдром левой нижней конечности. Хроническая венозная недостаточность III стадии. Эритремия. Гематогенная тромбофилия: гипергомоцистеинемия, дефицит протеина С.

Пациенту проведен курс консервативного лечения: детралекс 500 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, гепарин 5000 ЕД 6 раз в сутки в течение 6 дней; ксарелто 20 мг 1 раз в сутки, фолибер по 1 таблетке в сутки, физиотерапевтическое лечение. Выполнены эксфузии крови по 500 мл через день с замещением физиологическим раствором внутривенно капельно 500 мл 5 раз. Явления тромбофлебита купированы. Выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение хирурга и гематолога по месту жительства.

Амбулаторно рекомендовано: детралекс 2 таблетки утром курсами по 2-3 мес; эластическая компрессия левой нижней конечности постоянно; наблюдение у гематолога, ксарелто 20 мг 1 раз в сутки постоянно; фолибер по 1 таблетке в сутки постоянно.

В течение 7 мес наблюдения за больным рецидивов ТЭЗ не отмечено, однократно проводились эксфузии крови по назначению гематолога.

При дефиците протеина С и(или) S длительная терапия непрямыми антикоагулянтами способствует еще большему угнетению синтеза этих естественных антикоагулянтов, т.е. лечебный эффект антикоагулянтов непрямого действия может изначально ослабляться за счет ингибирующего влияния на синтез важнейших физиологических антикоагулянтов (протеинов С и S), что может привести к рикошетным тромбозам на фоне терапии, некрозам кожи (особенно в начале терапии кумаринами - 3-8-й день). В связи с этим пожизненное использование варфарина при данной форме тромбофилии нежелательно. Таким образом, приведенные клинические наблюдения демонстрируют необходимость длительного (пожизненного) использования современных пероральных антикоагулянтов и одного из них - ривароксабана (ксарелто) - у больных с дефицитом естественных витамин К-зависимых антикоагулянтов.