Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) — наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения.

Такое исследование имеет ряд особенностей:

— случайное распределение больных по сравниваемым группам;

— больные и исследователи до завершения работы не знают, какое именно лечение проводится в каждой из сравниваемых групп (хотя проведение таких двойных слепых исследований не всегда возможно);

— анализ результатов лечения больных проводят в составе групп, в которые они были распределены;

— анализ сфокусирован на определении степени различий результатов между сравниваемыми группами.

Результаты проспективных мультицентровых РКИ — наиболее значимое доказательство для формулировки Правил назначения компонентов крови в современной клинике [3].

Представляем результаты трех новых РКИ в трансфузиологии.

Неконтролируемое кровотечение после травмы является ведущей причиной потенциально предотвратимой смерти пострадавшего в США. В течение последнего десятилетия серьезно обсуждается вопрос оптимального соотношения трансфузионных сред (плазмы, тромбоцитов и эритроцитов) при реанимации таких больных [1].

Опубликованы результаты первого РКИ, посвященные сравнению летальности пострадавших вследствие травмы, получивших трансфузии плазмы, тромбоцитов и эритроцитов в соответствии с одним из двух соотношений  — 1:1:1 или 1:1:2. В этих двух группах не выявлено различий в 24-часовой или 30-дневной летальности.

В последние годы опыт лечения раненых солдат в Ираке и Афганистане позволил сформулировать стремление к скорейшему сбалансированному переливанию плазмы и тромбоцитов с первой дозой эритроцитов. Цель — поддержание соотношения плазма: тромбоциты:эритроциты, близкого к 1:1:1, имитирующего цельную кровь. С 2004 г. этот подход стал стандартом в военной медицине и был внедрен во многих гражданских травматологических центрах. Часто с этой стратегией связывают улучшение выживаемости пострадавших, которым требуется массивная трансфузия после серьезной травмы.

Тем не менее выбор оптимального соотношения переливаемых компонентов крови, влияющих на летальность, требовал подтверждения в РКИ.

Таким исследованием стало PROPPR (Pragmatic, Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios — «Прагматические, рандомизированные оптимальные соотношения тромбоцитов и плазмы»).

Находившиеся под наблюдением с августа 2012 г. по декабрь 2013 г. 680 пациентов 12 травматологических клиник 1-го уровня были разделены на две группы, получавшие упомянутые выше продукты крови в соотношении 1:1:1 (338 пациентов — 1-я группа) или 1:1:2 (342 пациента  — 2-я группа).

Первичные исходы — 24-часовая и 30-дневная летальность. Вторичные исходы — смерть от кровотечения, время до остановки кровотечения, объемы перелитых продуктов крови, частота хирургических операций, функциональное состояние пострадавшего.

Авторы не выявили значимых различий в 24-часовой (12,7% в 1-й группе против 17,0% во 2-й; различие 4,3% (95% ДИ от 9,6 до 1,1%; p = 0,12)) и в 30-дневной (22,4% в 1-й группе против 26,1% во 2-й; различие 3,7% (95% ДИ от 10,2 до 2,7%; p=0,26)) летальности в исследуемых группах. В 1-й группе меньшее число пациентов (9,2% против 14,6% во 2-й группе; различие 5,4% (95% ДИ от 10,4 до 0,5%; p=0,03)) умерли от потери крови и у большинства пациентов был достигнут гемостаз (86% против 78% соответственно; p=0,006). Показана безопасность соотношения трансфузионных сред 1:1:1. Несмотря на то что в первые 24 ч в 1-й группе перелили больше плазмы (медиана 7 доз против 5 доз; p<0,001) и тромбоцитов (12 доз против 6 доз; p<0,001) и одинаковое количество эритроцитов (9 доз), в обеих группах отмечено равномерное число осложнений (острый респираторный дистресс-синдром, множественная органная недостаточность, венозная тромбоэмболия, сепсис и посттрансфузионные осложнения; всего 23 осложнения у 680 больных).

Самым важным полагают раннее достижение контроля кровотечения в течение от 2 до 3 ч после травмы. В предыдущем исследовании PROMMTT медиана времени от поступления пострадавшего до его смерти от кровотечения составила 2,6 ч, а в исследовании PROPPR — 2,3 ч. Авторы поддерживают рекомендацию Food and Drug Administration включать конечную «точку» 3 ч для интервенционных исследований, сфокусированных на травматическом кровотечении.

Авторы рекомендуют клиницистам придерживаться протокола трансфузий по схеме 1:1:1, начиная переливание пострадавшим с активно продолжающимся кровотечением и затем, по достижении контроля над кровотечением, переходя к лечению, основанному на лабораторных показателях [6].

Тем не менее следует отметить, что непосредственные результаты исследования в обеих группах не различаются, а тактика переливания трансфузионных сред в соотношении 1:1:1 требует существенно большего расхода тромбоцитов и плазмы.

В большинстве РКИ не изучали отдельно кардиохирургических больных [2]. В Великобритании завершилось исследование TITRe2 (Transfusion Indication Threshold Reduction — «Уменьшение порога показаний к трансфузии»). В 17 кардиохирургических центрах Соединенного Королевства с июля 2009 г. по февраль 2013 г. обследовали 2003 плановых кардиохирургических больных. Больные с послеоперационной концентрацией гемоглобина менее 90 г/л были рандомизированы в группу с ограниченным порогом (переливание при менее 75 г/л) или с либеральным порогом (менее 90 г/л). Отслеживали развитие серьезных инфекций (сепсис или инфицированная рана) или ишемических осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, инфаркт кишки, острое повреждение почек), которые развились в течение 3 мес после рандомизации. Рассчитали расходы на лечение от дня операции в течение 3 мес.

В группу рестриктивной трансфузии включили 1000 больных, в группу либеральной стратегии трансфузий — 1003 больных.

Средний возраст больных составил 70,3 года (межквартильное расстояние 63,5—76,4 года), мужчин было 68,5%. Большинству больных выполняли шунтирование коронарной артерии (40,7%) или коррекцию клапана сердца (30,5%). 25,7% больных, вошедших в исследование, получили переливание эритроцитов до рандомизации.

Первичным результатом, или исходом (the primary outcome), сравниваемым в группах, считали серьезную инфекцию или ишемическое осложнение. Вторичными результатами, или исходами (secondary outcomes), были определены количество доз эритроцитов и других компонентов крови, перелитых после рандомизации; развитие инфекции (не включая ишемические осложнения); развитие ишемического осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, инфаркт кишки, острое неинфекционное повреждение почки; длительность пребывания в отделении интенсивной терапии; срок пребывания в госпитале; летальность от всех причин; развитие клинически значимого легочного осложнения (необходимость неинвазивной вентиляции, повторной интубации трахеи, ИВЛ или трахеостомии).

Первичный исход отмечен у 35% больных группы рестриктивной стратегии и у 33% больных группы либеральной стратегии трансфузий. Серьезные послеоперационные осложнения, за исключением первичных исходов, были отмечены у 36% больных группы рестриктивной и у 34% больных группы либеральной стратегии. Не было различий в затратах на лечение. Средние расходы составили 17 762 доллара в группе рестриктивной и 18 059 долларов в группе либеральной стратегии. Летальных исходов и вторичных результатов было больше в группе рестриктивной (4,2%), чем в группе либеральной (2,6%) стратегии.

В группе либеральной стратегии было перелито значимо больше эритроцитов (см. таблицу). В расчете на одного больного цена эритроцитов в среднем составила 479 долларов в группе рестриктивной и 713 долларов в группе либеральной стратегии.

Большая частота летальных исходов в группе рестриктивной стратегии, по мнению авторов, является поводом «для обсуждения. Неясно, каким путем анемия, сопутствующая ограниченному порогу, может привести к увеличенному количеству летальных исходов». Авторы добавляют, что последующий анализ не выявил причинно-следственных отношений между рестриктивной стратегией и летальными исходами. Трудно установить такое отношение из-за небольшого количества умерших больных в исследовании и множества комбинированных событий, которые могут привести к смерти кардиохирургических больных.

Авторы обращают внимание на несколько ограничений своего исследования, важнейшим из которых стала неспособность сохранить неосведомленность персонала о включении больного в группу рестриктивной или либеральной стратегии.

Авторы пришли к заключению, что ограниченный (рестриктивный) порог не превосходит либеральный порог в отношении послеоперационной летальности или общих затрат [7].

По-видимому, несмотря на пограничное статистически значимое различие летальности (p=0,045), в изученных группах рестриктивная и либеральная тактики трансфузий практически эквивалентны.

Обсуждается вопрос о влиянии срока хранения донорских эритроцитов на их клиническую эффективность [4, 5]. Могут ли свежие эритроциты улучшить результаты лечения за счет лучшей доставки кислорода, минимальной опасности токсических эффектов клеточных изменений и накопления биологически активных веществ при длительном хранении компонентов крови?

17 марта 2015 г. опубликованы результаты исследования ABLE (Age of Blood Evaluation — «Изучение возраста крови»). В этом многоцентровом рандомизированном слепом исследовании тяжелобольным взрослым переливали донорские эритроциты короткого срока хранения (менее 8 дней) или обычные эритроциты (старейшие из имеющихся в банке крови). Первичный оцениваемый результат — 90-дневная летальность больных.

В период с марта 2009 г. по май 2014 г. в 64 центрах Канады и Европы 1211 больным переливали свежие эритроциты (1-я группа) и 1219 больным — обычные эритроциты (2-я группа). Эритроциты хранили 6,1±4,9 дня в 1-й группе по сравнению с 22,0±8,4 дня во 2-й группе (р<0,001). В течение 90 дней 448 (37,0%) больных 1-й группы и 430 (35,3%) больных 2-й группы умерли. Не было отмечено существенных различий между группами в любом из вторичных результатов (основные заболевания, продолжительность респираторной, гемодинамической или почечной поддержки; продолжительность пребывания в больнице, а также трансфузионные реакции) и при анализе подгрупп. Сделан вывод: переливание свежих эритроцитов по сравнению с обычными эритроцитами не уменьшает 90-дневную летальность тяжелобольных взрослых.

Авторы подчеркивают, что этот вывод действителен в отношении принимавшейся во всех 64 клиниках [8] лейкодеплецированной эритроцитной взвеси в SAGM — взвешивающий, добавочный, замещающий плазму раствор для хранения эритроцитов, содержащий физиологический раствор (saline), аденин (adenine), глюкозу (glucose) и маннит (mannitol).