Введение
В середине 17 века итальянский биолог и врач Марчелло Мальпиги впервые исследовал состав крови под микроскопом. Он принял плавающие в плазме форменные элементы за жировые шарики. Несколько позже Антони ван Левенгук ввел в научный обиход термин «кровяные клетки». Вопреки стремительному развитию лабораторной диагностики, изучение морфологии эритроцитов мазка периферической крови пациента по-прежнему составляет фундамент гематологического диагноза.
Претерпевая изменения в своей морфологии, эритроциты отражают состояние человеческого организма. Перед лабораторным диагностом стоит задача верно интерпретировать видимые изменения морфологии эритроцитов, качественных и количественных характеристик красной крови. Если для гематологического анализатора существуют установленные статистически достоверные референсные значения, то при исследовании морфологии красной крови методом световой или электронной микроскопии на сегодняшний день гематолог или лабораторный диагност сталкивается с большим количеством атласов, в каждом из которых патологические формы эритроцитов интерпретируются с той или иной степенью различия. В дополнение к этому у световой микроскопии есть два главных недостатка — низкая разрешающая способность, которая не позволяет детально изучить структуры мембран, а также двухмерность изображения.
Ряд исследований показывает, что при более детальном изучении мембран эритроцитов при различных заболеваниях обнаруживаются такие изменения морфологии, которые по сей день не категоризированы и не имеют под собой достоверного патогенетического обоснования [1, 2]. Известно, что при ряде состояний и болезней крови изменяется структура мембран эритроцитов и, как следствие, их форма и размер: серповидно-клеточная анемия, талассемия, наследственный сфероцитоз, железодефицитная анемия, мегалобластная анемия — лишь несколько патологий, для которых характерен пойкилоцитоз [3—7].
Для всех упомянутых нозологий характерно стадийное образование патологических форм. Так, при серповидно-клеточной анемии существует градация по степени «серповидности» в зависимости от угла и выраженности выпячиваний на клеточной мембране [8]. Наследственный сфероцитоз проявляется в виде последовательного превращения нормоцита в сфероцит, пройдя через путь формирования эхиноцита или стоматоцита [9]. При световой микроскопии обнаружение вышеупомянутых изменений затруднительно, что создает препятствие для ранней диагностики гематологических заболеваний — до появления выраженных изменений морфологии красной крови. Так, например, при обнаружении сфероцитоза в зависимости от того, какой стороной по отношению к субстрату лежит эритроцит, он может визуализироваться как стоматоцит или сфероцит. Данная проблема может приводить к неверной интерпретации морфологических изменений крови и, как следствие, затруднять поиск этиологического фактора гемолитических анемий и других гематологических заболеваний с трудной дифференциальной диагностикой.
Сканирующая электронная микроскопия как объективный метод оценки морфологии эритроцитов
Сегодня морфологию эритроцитов в большинстве случаев исследуют в мазках периферической крови методом световой микроскопии. Повсеместно имплементируются методы компьютерной визуализации, применяются технологии автоматизированного подсчета клеток [10], с помощью нейросетей, обученных на снимках световой микроскопии, успешно дифференцируются патологические формы эритроцитов [10, 11]. Однако данные методы обладают определенной степенью субъективности ввиду того, что в случае, если эритроцит не обладает выраженным дефектом, оператору или нейросети не всегда удается дифференцировать различные патологические формы. В качестве альтернативного метода анализа образцов крови и оценки форм эритроцитов предлагается рассмотреть сканирующую электронную микроскопию (СЭМ).
В 1972 г. М. Бессис в своей работе впервые представил полноценную характеристику и выделил критерии дифференцирования патологических форм эритроцитов в трех измерениях, применив СЭМ. Он обозначил важность правильной интерпретации мелких деталей и отклонений формы клеток, ранее обозреваемых только при световой микроскопии [12]. Работа М. Бессиса привлекла интерес большого числа исследователей к проблеме пойкилоцитоза и выяснению патофизиологических механизмов образования патологических форм эритроцитов как с точки зрения фундаментального изучения свойств мембран, так и с позиции диагностики в гематологии [13]. Так, в 1974 г. С. Сингер и М. Шитц в своем исследовании использовали СЭМ для изучения поведения мембран на примере взаимодействия лекарственных средств с эритроцитами. Они выдвинули гипотезу, что мембранные белки и полярные липиды, которые распределены асимметрично в двух половинах двухслойной мембраны, могут действовать как двухслойные пары, т.е. две половины могут по-разному реагировать на внешнее воздействие. Предполагалось, что анионные препараты интеркалируют преимущественно в липиды на внешней половине бислоя, расширяют этот слой относительно внутренней цитоплазматической половины и тем самым побуждают клетку образовывать спикулы, в то время как липофильные катионные препараты действуют на внутреннюю цитоплазматическую половину, и клетка, как следствие, принимает чашеобразную форму. Некоторые положения данной гипотезы были подтверждены экспериментально с эритроцитами и эритроцитами-призраками [14]. В очередном исследовании с применением СЭМ, посвященном изучению фосфолипидных мембран, в подтверждение своей гипотезы о мембранном полуслое [14] С. Сингер и М. Шитц рассмотрели взаимодействие эритроцита с метохлорпромазином и 2,4,6-тринитрофенолом [15]. Они подтвердили свою гипотезу о «двухслойных парах», а также дали объяснение патофизиологическим механизмам, которые лежат в основе образования эхиноцита и стоматоцита [15].
Гипотеза о двухслойной паре способствовала объяснению многих мембранно-опосредованных явлений в клеточной биологии и остается актуальной по сей день [16]. В исследовании А. Полиака в 1981 г. на СЭМ были рассмотрены некоторые наследственные и приобретенные патологии крови [17]. В нем он акцентирует внимание на том, что дифференцирование наследственных изменений формы и размера эритроцитов, таких как акантоцитоз, эллиптоцитоз и стоматоцитоз, в трехмерном пространстве не вызывает затруднений, в отличие от световой микроскопии. Также представилась возможность наблюдать эхиноциты, у которых размер спикул совсем невелик. Итальянскими учеными в 1987 г. опубликована работа, посвященная различным применениям СЭМ в клинических исследованиях в области кардиологии, гастроэнтерологии и офтальмологии. Ими также предпринята попытка обобщения данных о наиболее оптимальных методах пробоподготовки в зависимости от исследуемого материала [18]. В свое время М. Бессис также адресовал проблему пробоподготовки для СЭМ и заявил, что фиксация эритроцитов для СЭМ представляет сложность ввиду возможного образования артефактов [12]. Современные электронные микроскопы и методы пробоподготовки позволяют визуализировать сверхделикатные мельчайшие клеточные структуры, не повреждая исследуемые объекты [19].
Сегодня в медицине проводятся исследования, в ходе которых СЭМ применяется в качестве основного метода оценки морфологии тканей и клеток. Так, в работе исследователей из Австралии методом СЭМ была изучена морфология эритроцитов при метаболическом синдроме [20]. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от тяжести метаболического синдрома. Была выявлена значительная положительная корреляция патологических форм эритроцитов, маркеров оксидативного стресса и хронического воспаления. В группе пациентов с тяжелой формой метаболического синдрома исследователями было обнаружено наименьшее количество нормальных эритроцитов и самый высокий процент акантоцитов, эхиноцитов и стоматоцитов среди трех групп. Важно отметить, что выполненное исследование демонстрирует [20], что в морфометрическую статистику были включены даже эхиноциты с незначительными выростами мембраны, которые, вероятнее всего, остались бы незамеченными, если бы данная работа выполнялась посредством световой микроскопии.
В исследовании, посвященном изучению морфологии эритроцитов на СЭМ при тромбоэмболическом инсульте, показано значительное увеличение количества патологических форм эритроцитов у пациентов, перенесших инсульт. Выдвинуто предположение, что подобное изменение морфологии затрудняет восстановление нарушенного гомеостаза, вызванного тромбоэмболией [21]. В дополнение утверждается, что изменения в морфологии клеток настолько незначительны, что обнаружение их методами световой микроскопии было бы невозможным. Изменения морфологии эритроцитов методом СЭМ отмечали также и при аутоиммунных заболеваниях. Так, Д.А. Пономарева и соавт. исследовали морфологию эритроцитов при недифференцированном заболевании соединительной ткани. Было выявлено статистически достоверное уменьшение количества нормальных форм и увеличение количества патологических и предгемолитических форм эритроцитов. Они предположили, что структурные изменения эритроцитарных мембран лежат в основе патогенеза развития анемического синдрома у детей с соединительнотканной дисплазией [22]. Таким образом, даже в том случае, если патогенез нозологии не связан с эритроцитами напрямую, СЭМ позволяет увидеть опосредованное влияние болезни на компоненты красной крови.
С начала XXI века морфометрия клеток показывает значительный прогресс. Помимо обычной сравнительно-описательной характеристики клеток, берутся во внимание такие параметры, как степень отклонения от круглости [9], изучается влияние эластичности мембран при разных эритроцитарных патологиях [23], на основе которых выстраиваются системные модели гипотетического прогнозирования прохождения эритроцита с измененной эластичностью по сосудам [24]. Изучаются обратимость и необратимость изменений эритроцитарной морфологии [25]. Сегодня также представляется возможным выявить и дать детальную характеристику связи образования патологических форм эритроцитов со структурными аномалиями цитоскелета [26]. СЭМ открывает возможность исследования ультраструктуры мембран, а трехмерное изображение, сопряженное с программным обеспечением для анализа изображений, позволяет за считанные секунды получить такие параметры клеток, как диаметр Ферета, степень отклонения от круглости, площадь, а также множество других параметров, которые могут быть получены в результате геометрических вычислений и морфометрии. Высокое разрешение снимков СЭМ позволяет проводить машинное обучение нейросетей с более высокой специфичностью благодаря обозначению клеточных параметров, не обнаруживаемых световой микроскопией. Подобные системы сегодня существуют преимущественно для световой микроскопии, они показывают высокую эффективность, постепенно уменьшая роль субъективного фактора на интерпретацию эритроцитарной морфологии [11, 27, 28]. В перспективе представляется возможным выделить среди патологических форм эритроцитов на СЭМ такие критерии, которые на сегодняшний день не расцениваются как значимые ввиду трудности обнаружения методом световой микроскопии, но при этом могут потенциально представлять диагностическую ценность в дифференциальной диагностике гематологических заболеваний.
Патологическая морфология красной крови
При различных патологиях в периферической крови могут обнаруживаться патологические формы эритроцитов, которые не встречаются в норме. Наибольшее клиническое значение имеет появление дегенеративных форм, среди которых выделяют:
— эхиноциты — наличие трех и более равномерно расположенных выпячиваний плазмалеммы в виде шипов на поверхности мембраны длиной от 0,5 до 2 мкм с широким основанием, угол между апикальной частью шипа и поверхностью мембраны эхиноцита, как правило, в пределах от 100° до 130°. Концевые участки шипов заканчиваются, образуя острый угол;
— акантоциты — наличие неравномерно распределенных выпячиваний плазмалеммы в форме шипов, в том числе единичных, от 2 мкм в длину. Концевые участки шипов заканчиваются булавовидным расширением на апикальном конце. Размер и форма шипов на одном акантоците могут быть разнообразными и не иметь строгой закономерности распределения на поверхности мембраны;
— стоматоциты — имеют увеличенный в сравнении с нормоцитами объем на 20—30% и глубокую щелевидную форму центрального просвета, которая с противоположной стороны образует полуовальную выпуклость с гладкой поверхностью. Размер центрального просвета зависит от степени кренирования и может варьировать от широкой воронкообразной формы до щелевидной. Ввиду сильной округлости одной из сторон лежат на боку и, как правило, легко обнаруживаются;
— овалоциты — овальные или удлиненные эритроциты от яйцевидной до палочковидной формы или формы карандаша. Центральный просвет сглажен, может не определяться. Концевые участки клеток тупые, мембрана гладкая;
— сфероциты — эритроциты, утратившие свою двояковогнутую форму. Сфероциты имеют шаровидную форму, отсутствует центральное просветление или углубление, что наиболее отчетливо видно при световой микроскопии;
— шистоциты — эритроциты фрагментированы на осколки диаметром от 2 до 3 мкм. Отсутствует привычная круглая форма, вместо этого они имеют треугольную или иную угловатую морфологию. Под шистоцитами классифицируются также любые дегенративно измененные клетки неправильной формы, не соответствующие иным известным формам. Зона центрального просветления часто отсутствует;
— дегмациты — «надкушенная» клетка: клетка выглядит так, как будто ее надкусили. Имеют полукруглое углубление с внешней стороны мембраны;
— слезовидные клетки (дакриоциты) — эритроциты каплевидной или грушевидной формы с одной большой спикулой с тупым концом;
— книзоциты — имеют две вогнутости вместо одной. Как и нормальные эритроциты, книзоциты имеют четкую центральную область, но ее пересекает тонкая полоска гемоглобина в виде тяжа, посредством которого центральное просветление делится на две части симметрично или асимметрично [2, 9, 12, 29].
Наибольший интерес для лабораторной диагностики представляет выявление взаимосвязи между патологической формой эритроцитов и заболеваниями, которые они сопровождают (рис. 1, рис. 2).
Рис. 1. Таблица в которой отражены 3D-модели патологических форм эритроцитов, построенные на основе вышеупомянутых критериев (3D-модели выполнены в Blender 3.6 LTS), и заболевания, с которыми они могут быть ассоциированы [30—41].
Рис. 2. Схематическое изображение процессов формирования нескольких видов пойкилоцитов.
При электронной микроскопии подтверждено, что ультраструктура обычных дискоидных эритроцитов практически равномерна [42], клеточная мембрана с малым количеством локальных повреждений, внутриклеточное распределение гемоглобина близко к равномерному, складки (дупликатуры), экзо- и эндовезикуляция у здоровых людей выражены слабо. В пойкилоцитах обнаруживаются отклонения во всех вышеописанных признаках: морфологические признаки дезорганизации стромы эритроцитов включали неравномерное распределение гранул гемоглобина с образованием областей повышенной и пониженной электронной плотности, разрыхление внутренней структуры вплоть до образования полостей, а также эндовезикулы, частично содержащие мелкие или крупные частицы, расширение пространства между наружным и внутренним слоем клеточной оболочки, разрыхление и частичная деструкция гликокаликсной зоны — наружного слоя двухслойной клеточной оболочки (частичная потеря липидного компонента) [43].
Патофизиологические механизмы образования пойкилоцитов
Патофизиология образования пойкилоцитов различается в зависимости от причины, вызвавшей первоначальные изменения в структуре эритроцита. Внутренние или внешние повреждения могут приводить к деформации или дисморфии эритроцитов, что приводит к потере податливости клеток, в результате чего селезенка может изуродовать либо уничтожить деформированные эритроциты [44]. К эндогенным факторам образования пойкилоцитов относят: изменение содержания в крови уровня АТФ, глюкозы, pH, липидов, образование непроникающих анионов и катионных детергентов в интерстициальной среде, изменения в Na+/K+-насосе, выражающиеся в нарушении проницаемости мембран клеток для натрия и калия, потерю гемоглобина (изменение, замена в α- и β-цепи) и мембранного материала (фосфолипидов, белков — спектрина, гликофорина, белка полосы 3, белка полосы 4.1, актина, анкирина) [45, 46]. Помимо эндогенных факторов, влияющих на изменение формы эритроцита, существуют и экзогенные, которые включают в себя химические, физические и бактериологические факторы. Среди физических факторов радиоактивное излучение, звуковые волны и вибрации имеют особое значение, так как способны вызывать разрушение мембраны клетки и денатурацию гемоглобина [47, 48]. Необходимо отметить, что повреждения мембран и цитоплазмы эритроцитов при воздействии экзогенных факторов оказываются в большинстве случаев локальными и не носят системного характера [23, 49—56].
Патофизиологические механизмы изменения морфологии эритроцитов при анемиях, связанных с питанием
В присутствии железа, фолиевой кислоты и витамина B12 [57] мультипотентные стволовые клетки в костном мозге инициируют сложный и тщательно контролируемый процесс — эритропоэз, конечным результатом которого является образование энуклеированного зрелого эритроцита [58]. Эритропоэз регулируется многими факторами [59], одним из которых является эритропоэтин (ЭПО) — гуморальный цитокин, который вырабатывается в основном в почках и секретируется в кровоток, где воздействует на эритроидные клетки-предшественники костного мозга [60]. Еще одним ключевым регулятором являются факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) [61]. Они вызывают изменения в экспрессии генов, которые приводят к увеличению выработки ЭПО в печени и почках, улучшению абсорбции и утилизации железа, а также изменения в микроокружении костного мозга, которые способствуют созреванию и пролиферации эритроидных клеток-предшественников. В частности, HIF-2 был идентифицирован как фактор транскрипции, который контролирует выработку ЭПО в печени и почках и необходим для контроля всасывания железа в кишечнике [62], которое критически необходимо в процессе эритропоэза, участвуя в процессах синтеза гемоглобина в эритробластных клетках [57]. Гемоглобин — глобулярный белок, являющийся основным компонентом эритроцитов. Он вырабатывается в костном мозге эритроидными клетками-предшественниками, состоит из четырех протомеров, являющихся полипептидными цепями, две из которых являются цепями альфа-глобина, а две другие представляют собой цепи бета-глобина. Эти четыре цепи прикреплены к порфириновому кольцу (гему), центр которого содержит двухвалентное железо и способен связывать четыре молекулы кислорода [57, 63, 64]. Гем служит первым шагом организма на пути к гемоглобину. Его биосинтез происходит в печени и красном костном мозге [65]. Гем представляет собой координационный комплекс, который состоит из иона железа, координированного с одним или двумя осевыми лигандами, и порфирина, действующего как тетрадентатный лиганд [66].
Любые факторы, которые снижают запасы железа в организме, могут приводить к железодефицитной анемии, характеризующейся соответствующими изменениями в морфологии эритроцитов — гипохромией, микроцитозом и образованием мишеневидных клеток. Снижение запасов железа тормозит производство цепей гемоглобина, и его концентрация во вновь образованных эритроцитах падает; поскольку красный цвет эритроцитов обусловлен гемоглобином, цвет вновь образованных эритроцитов начинает тускнеть, они становятся гипохромными [67]. Ввиду того что вновь образующиеся эритроциты содержат меньше гемоглобина, они имеют относительно малый размер по сравнению с нормальными эритроцитами, так становятся микроцитарными [63, 68].
Микроцитоз встречается и при ряде других состояний: талассемии, сидеробластной анемии и анемии хронического воспаления (20% случаев). Дополнительные методы исследования, такие как расчет индекса Ментцера [69], сывороточный ферритин, общая железосвязывающая способность сыворотки и электрофорез гемоглобина с количественным определением, помогают в дифференциальной диагностике микроцитарной анемии [70].
Из-за дефицита фолиевой кислоты или витамина B12 происходит нарушение эритропоэза в результате ингибирования выработки пуринов и тимидилата. Следствием этого становятся нарушение синтеза ДНК и гибель проэритробластов [57]. Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты является основной причиной мегалобластной анемии, которая характеризуется мегалобластной пролиферацией активно делящихся клеток костного мозга [57, 70].
Фолиевая кислота и витамин B12 необходимы для синтеза ДНК и деления клеток, их дефицит нарушает синтез ДНК, ингибирует синтез пурина и тимидилата и вызывает апоптоз эритробластов, что приводит к анемии вследствие неэффективного эритропоэза [57, 71]. Морфологические изменения при мегалобластной анемии проявляются, как правило, в виде образования крупных эритроцитов овальной формы, а не круглой, как у здоровых эритроцитов. Сегодня для оценки размера эритроцитов в лабораторной практике ориентируются на показатели MCV и RDW [72]. Однако рядом исследователей констатируется слабая корреляция между показателями размера эритроцитов по данным гематологического анализатора и световой микроскопии [73]. Дополнительно в ходе недавно проведенного исследования морфологических характеристик эритроцитов методом СЭМ у пациентов с тяжелым течением COVID-19 продемонстрировано статистически достоверное увеличение размера эритроцитов, в то время как показатели MCV и RDW были в пределах референсных значений [2]. Важно понимать принципиальные отличия этих методов. При оценке морфологии эритроцитов на СЭМ мы обозреваем максимально приближенный к истине размер эритроцитов и наиболее точную морфологию. В подавляющем большинстве работ по изучению пойкилоцитоза как при анемии, так и при других патологиях аномальные формы эритроцитов исследуются с помощью световой микроскопии. Метод СЭМ, рассматриваемый в данной статье, позволяет наблюдать детальную морфологию клеток. Однако при изучении эритроцитов этим методом изменяются критерии выделения различных типов пойкилоцитов. Как упоминалось ранее, критерии, установленные М. Бессисом в 1972 г., составляют фундамент для сегодняшних гематологических атласов, однако относительно низкая специфика и недостаточность представления причинно-следственных связей между патологией и аномальной формой эритроцита не в полной мере отвечают современным потребностям в области изучения морфологии красной крови [74].
Патофизиологические механизмы изменения морфологии эритроцитов при гемолитических анемиях
Гемолитическую анемию следует считать полиэтиологическим состоянием, к возникновению которого может приводить целый ряд патологий, связанных с аномалией внутри самой клетки, внешних факторов либо вследствие сочетания двух этих факторов [75]. Эритроцит может быть поврежден изнутри несколькими основными механизмами: при изменении растворимости гемоглобина (гемоглобинопатия), изменении структуры мембраны или цитоскелета (мембранопатия) или изменении его метаболических характеристик (энзимопатия).
Примеры гемоглобинопатий включают серповидно-клеточную анемию и талассемию. Серповидно-клеточная анемия вызвана мутацией гена бета-глобина, приводящей к полимеризации гемоглобина-S, слипанию и, как следствие, гемолизу [76]. Талассемия является наиболее распространенной причиной наследственной гемолитической анемии и обусловлена частичным или полным отсутствием синтеза одной из основных альфа- или бета-глобиновых цепей гемоглобина A [77, 78].
К мембранопатиям относят наследственный сфероцитоз и наследственный эллиптоцитоз. Наследственный сфероцитоз часто является аутосомно-доминантным заболеванием, однако встречаются недоминантные и рецессивные формы [79]. На сегодняшний день лабораторными признаками наследственного сфероцитоза являются наличие сфероцитов в мазке крови и/или демонстрация повышенной хрупкости эритроцитов. Однако в исследовании 2008 г. с участием 300 пациентов было показано, что количество сфероцитов не связано ни с типом, ни с тяжестью дефекта мембраны. Исследователи отмечали, что примерно в 10% случаев наследственного сфероцитоза сфероцитов было крайне мало или же они вовсе не обнаруживались. Исследователи допускают, что данный факт может приводить к ошибочной диагностике наследственного сфероцитоза у некоторых пациентов [80]. Наследственный эллиптоцитоз представляет собой гетерогенное нарушение мембраны эритроцитов [81], при котором аутосомно-доминантное наследование может привести к широкому спектру проявлений — от бессимптомных до жизнеугрожающих состояний [82]. Белки спектрин, анкирин, band 3 и белок эритроцитов band 4.2 кодируются мутациями генов SPTA1, SPTB, ANK1, SLC4A1 и EPB42 в наследственных вариантах. Уменьшение площади поверхности мембран эритроцитов, снижение их гибкости и повышение хрупкости приводят к последующим дисморфизмам. Клетки округляются и теряют центральный просвет. Селезенке становится легче их захватывать и уничтожать [83].
Основными наиболее распространенными энзимопатиями эритроцитов являются дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и дефицит пируват-киназы [84]. Основная роль G6PD отводится защите от активных форм кислорода в эритроцитах [85]. Дефицит G6PD — это X-сцепленное наследственное заболевание, почти исключительно встречающееся у мужчин, которое проявляется в виде гемолиза при приеме определенных лекарств или продуктов питания, таких как конские бобы и аспирин [86, 87]. При подозрении на гемолиз проводится исследование морфологических характеристик периферической крови [88]. Как упоминалось ранее, сегодня наиболее распространенным методом является световая микроскопия мазка периферической крови [89, 90]. Несмотря на то что такие состояния, как наследственный сфероцитоз или эллиптоцитоз, на первый взгляд, не вызывают затруднений в дифференциальной диагностике с помощью стандартных методов, ряд гемолитических анемий имеет неспецифические признаки изменения морфологии эритроцитов, для диагностики которых прибегают к молекулярно-генетическим методам исследования, таким как секвенирование нового поколения [91, 92].
Заключение
Применение СЭМ в гематологической диагностике сегодня встречается редко и преимущественно применяется в частных случаях при возникновении трудности в дифференциальном диагнозе, а также в исследовательских целях. Немногочисленный, но при этом информативный объем исследований на тему СЭМ эритроцитов показывает, что данный метод имеет большой потенциал. Выявление не установленных на сегодняшний день закономерностей и особенностей изменения морфологии эритроцитов при патологии крови позволит расширить знания о патогенезе болезней крови, потенциально выявить характерные и патогномоничные морфологические признаки, которые могут служить опорными точками для дифференциальной диагностики.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.