У большинства пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы (ПЖ) после проведения хирургического лечения развиваются системные и локальные рецидивы[1, 2]. Несмотря на то что такое поведение опухоли в значительной степени обусловлено ее неблагоприятной биологией, хирургическая техника может вносить вклад в отдаленную выживаемость пациентов[3, 4].

Хирурги могут улучшить отдаленную выживаемость пациентов саденокарциномой ПЖ, повысив число макро- и микроскопически радикальных (R0) резекций. Использование детального стандартизированного патологоанатомического протокола исследования удаленного препарата показывает, что даже в специализированных центрах большинство резекций на сегодняшний день являются микроскопически нерадикальными (R1), тогда как R0-резекции составляют лишь 15—24% вмешательств[5, 6].

Другой возможный путь увеличения выживаемости пациентов саденокарциномойПЖ — уменьшение интраоперационной диссеминации опухолевых клеток во время мобилизации опухоли. Способность опухолевых клеток распространяться через системный кровоток во время операции была показана при опухолях молочной железы, раке толстой кишки, печени, а также опухолях ПЖ[7—10]. Исследования хирургических техник, при которых исключается агрессивная мобилизация опухоли, показывают многообещающие результаты[11, 12].

Новые хирургические методики, включая так называемую бесконтактную методику мобилизации[8]при панкреатодуоденальной резекции (ПДР), а также радикальную антеградную модульную дистальную панкреатоспленэктомию (РАМПС)[13], направлены на повышение частоты R0-резекций, а также предотвращение интраоперационной диссеминации опухолевых клеток. Основная идея обеих методик заключается в пересечении сосудов и лимфатических протоков до манипуляций с опухолью. Собственно удаление опухоли проводится в фасциальном футляре (вместе с фасцией Героты) в медиально-латеральном направлении. Частота достижения R0-резекции при использовании этих хирургических техник достигает 97 и 88%, 5-летняя общая выживаемость составляет 31 и 53% при ПДР и дистальной резекции (ДР) соответственно[12, 14, 15].

Настоящий систематический обзор литературы проведен с целью обобщения результатов применения бесконтактной мобилизации опухолей при раке ПЖ.

Проведен поиск научных статей, опубликованных с 2000 по 2014 г., в базах данных Pubmed и Cochrane. Также использовали инструмент «Google Академия». Составлен следующий поисковый запрос: (Pancreatectomy OR Pancreatectomies OR Pancreaticoduodenectomy OR Pancreatoduodenectomies OR Duodenopancreatectomy OR Duodenopancreatectomies OR Splenopancreasectomy OR Pancreatosplenectomy OR Whipple Procedure OR Distal pancreatectomy OR Distal pancreatosplenectomy) AND (RAMPS OR Radical antegrade modular pancreatosplenectomy OR No-touch OR No touch OR Extended OR Negative margin OR Isolated).

Для поиска дополнительных статей изучен список литературы в каждой из включенных в обзор публикаций. Заголовки и аннотации всех найденных статей оценивались на предмет соответствия теме обзора. Все потенциально соответствующие теме исследования публикации в дальнейшем изучены в полном тексте.

В обзор включены публикации, сообщающие о результатах лечения пациентов, которым проводилась дистальная резекция ПЖ либо ПДР с использованием бесконтактной методики мобилизации (РАМПС либо панкреатэктомия no-touch) по поводу резектабельного рака ПЖ либо опухоли периампулярной области. Когортные исследования, а также рандомизированные исследования включены в обзор независимо от объема выборки и наличия контрольной группы. В систематический обзор включены все найденные ретроспективные и проспективные исследования. Публикации отдельных наблюдений исключены из анализа.

Оцениваемые результаты.В первую очередь оценивали выживаемость пациентов (медиана выживаемости и/или 1-, 3-, 5-летняя выживаемость), частоту R0- и R1-резекций, а также безрецидивную выживаемость, частоту осложнений, средний размер опухоли и количество удаленных лимфатических узлов.

В публикациях, включенных в исследование, оценивали следующие параметры: 1) данные об исследовании — год публикации, дизайн исследования, место проведения исследования, объем выборки и период наблюдения; 2данные о лечении — тип оперативного вмешательства, наличие дополнительного нехирургического лечения рака ПЖ; 3) выживаемость — 1-, 3-, 5-летняя выживаемость (реальная либо расчетная), медиана выживаемости и средняя выживаемость, безрецидивная выживаемость; 4) частота R0-и R1-резекций; 5) частота осложнений и послеоперационная летальность; 6) продолжительность периода наблюдения.

1329 работ из 1351 найденной публикации отклонены после анализааннотаций. 22 исследования детально изучены и 8 из них признаны потенциально подходящими. Некоторые исследования исключены из обзора, так как представляли собой дополнения к ранее опубликованным работам, другие описывали хирургические методики, не соответствующие принципам бесконтактной мобилизации. Дальнейший «ручной» поиск дополнительных материалов с использованием инструмента Google Академия позволил включить в обзор дополнительную публикацию — постерный доклад, представленный на ежегодном съезде Общества панкреатологов в 2012 г.

В табл. 1 представлены основные характеристики 8 отобранных для систематического обзора исследований. Все исследования являются одноцентровыми, в том числе 7 ретроспективные, 1 проспективноерандомизированное[17].

Шесть исследований проведены в Азии, одно — в Северной Америке и одно — в Великобритании. В одном из исследований ретроспективно сравниваются результаты РАМПС с результатами стандартной ДР [16], еще в одной работе представлены результаты пилотного исследования, сравнивающего ПДР no-touch со стандартными ПДР[17]. Остальные 6 исследований не являлись сравнительными. В трех публикациях описаны результаты ПДР no-touch, в 4 статьях представлены результаты РАМПС, в одной статье — результаты как РАМПС, так и ПДРno-touch [11].

У всех пациентов, включенных в исследование, диагностирована и гистологически подтверждена аденокарцинома ПЖ. 106 пациентам выполнена ПДР с применением бесконтактной мобилизации, 146 пациентам произведена ДР по методике РАМПС, 3 пациентам — тотальная П.Э. Средний размер опухоли составил 4 см (3,5—4,4 см), среднее количество удаленных лимфатических узлов — 20 (14—28), среднее количество удаленных лимфатических узлов с выявленными метастазами — 58% (38—71%). Средний процент опухолей G1, G2 и G3 равнялся 11, 50 и 39% соответственно. Средний процент больных с опухолями в стадии IA/IB/IIA/IIB/III/IV составил 2/5/37/49/4/3 соответственно. Характеристика пациентов представлена в табл. 2.

Средняя длительность операции 267 мин (198—386 мин). Средняя кровопотеря 132 мл (331—744 мл). Осложнения возникли у 35% больных (17—58%). Ни в одном исследовании не сообщается о 30-дневной послеоперационной летальности. Частота R0-резекций варьировала от 50 до 97% в зависимости от исследования (средняя частота 84%; табл. 3).

Медиана выживаемости указана в исследованиях T. Gall и соавт. [17], Y. Chang и соавт. [16] иJ. Mitchem и соавт.[12]и составила 17,18и26 мес соответственно. 5-летняя расчетная выживаемость указана в исследованиях M. Hirota и M. Ogawa[11], J. Mitchem и соавт. [12], H. Park и соавт. [18]и H. Kitagawa и соавт.[14]и составила 31, 36, 40 и 53% соответственно. Медиана периода наблюдения варьировала от 15 до 52 мес со средним значением в 26 мес (см. табл. 3).

Частота осложнений и смертность при проведении ПДР с использованием бесконтактной мобилизации и РАМПС сравнима с таковыми при проведении резекций ПЖ по стандартной методике. Частота осложнений при ПДР по стандартной методике варьирует от 30 до 60%[19—23]и от 22 до 37% при ДР[24, 25]. При использовании бесконтактной техники мобилизации на основании результатов исследований, включенных в обзор, средняя частота послеоперационных осложнений составляет 35% (17—58%; для ДР и ПДР). В результате метаанализа, проведенного N. Iqbal исоавт.[26] (32 исследования, включающих 1335 пациентов), при выполнении ПДР по стандартной методике (результаты лечения 251 пациента) послеоперационной летальности зафиксировано не было. Средняя кровопотеря при использовании бесконтактных методов мобилизации составила 507 мл, что также сравнимо с кровопотерей при традиционных вмешательствах. Несмотря на то что число пациентов в этом обзоре относительно невелико, можно предполагать, что исследуемой техники операции по сравнению с традиционными вариантами довольно.

Одним из потенциальных преимуществ бесконтактных методов мобилизации ПЖ может быть более высокая частота R0-резекций по сравнению с традиционной техникой операции. Наиболее часто после удаления опухоли позитивными оказываются брыжеечный край резекции (по ходу верхней брыжеечной артерии), а также задний край[5, 6]. ПДР с бесконтактной методикой мобилизации и РАМПС решают эту проблему посредством резекции опухоли в ее фасциальном футляре, включая фасцию Героты, а также предлагая проведение диссекции мезентериального сплетения (право- или левосторонней в зависимости от локализации опухоли). На основании результатов настоящего систематического обзора средняя частота R0-резекций с использованием исследуемых техник составила 84%, что является серьезным преимуществом этих методик по сравнению с традиционными методами резекции ПЖ.

Отдаленная выживаемость пациентов в исследованиях, включенных в обзор, выше, чем при стандартных методах оперирования. Данные американского регистра SEER показывают, что 5-летняя выживаемость пациентов с аденокарциномой ПЖ составляет 27 и 11% при локальных и местно-распространенных опухолях соответственно. В 4 из 8 исследований данного обзора, где была указана 5-летняя выживаемость, таковая составила 31, 36, 40 и 53%. Важно отметить, что у 57% пациентов были выявлены метастазы в лимфатические узлы, а наиболее часто встречающимися стадиями были IIB (52%) и IIA (39%). Важен и тот факт, что в исследовании H. Kitagawa и соавт. 6 из 24 пациентов были живы после 5-летнего периода наблюдения без признаков прогрессирования, а 12 из 24 не имели данных о наличии опухолевого процесса на момент написания статьи. Все это является хорошим аргументом в поддержку проспективного изучения результатов бесконтактной мобилизации опухолей при раке ПЖ.

Еще одним аргументом в поддержку этой технологии является потенциально возможное снижение количества циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в кровотоке пациентов. Этот факт был показан в небольшом рандомизированном исследовании T. Gall и соавт. [17]. У 5 из 6 пациентов, которым производилась ПДР по стандартной методике, интраоперационно в кровотоке были обнаружены ЦОК, тогда как ни у одного пациента, оперированного по методике бесконтактной мобилизации, ЦОК в кровотоке обнаружены не были (p=0,003).

Наличие ЦОК, а также кластеров опухолевых клеток при раке ПЖ является хорошо доказанным фактом[27]. Между тем клиническое значение интраоперационного распространения опухолевых клеток неизвестно. Некоторые сведения о клиническом значении ЦОК были представлены в работе M. Hirota и соавт.[28]. В пилотной публикации этого коллектива во время операции оценивалось количество ЦОК в портальном кровотоке по содержанию матричных РНК (мРНК) раково-эмбрионального антигена (РЭА). В этой работе мРНК были обнаружены у 5 из 10 пациентов при проведении стандартной ПДР и у 1 из 8 при проведении бесконтактной ПДР. Рецидив развился у 9 из 10 пациентов в контрольной группе, в томчислеу 6 пациентов возникли метастазы в печень, и у 3 из 8 пациентов в группе бесконтактной ПДР, включая печеночное метастазирование у 1 пациента. Требуются новые исследования для определения клинической роли ЦОК у пациентов с аденокарциномой ПЖ.

Ограничениями данного исследования являются ретроспективный дизайн включенных в обзор исследований (за исключением одного небольшого рандомизированного исследования), недостаточная медиана наблюдения за пациентами (от 15 до 52 мес), отсутствие сведений об интересующих результатах в ряде исследований (5-летней выживаемости либо медианы выживаемости), маленький объем выборки. Тем не менее, хотя количество включенных в обзор исследований относительно мало, тот факт, что все включенные в обзор исследования были опубликованы между 2010 и 2014 г., говорит о растущем интересе к теме обзора и возможности публикаций результатов новых исследований в ближайшее время.

Проспективные и предпочтительно рандомизированные исследования необходимы для определения онкологической обоснованности техники бесконтактной мобилизации опухоли при аденокарциноме поджелудочной железы. В этих исследованиях необходимо оценить возможные преимущества бесконтактной мобилизации по сравнению с традиционной техникой выполнения панкреатодуоденальной и дистальной резекций поджелудочной железы, а также клиническое значение циркулирующих опухолевых клеток при проведении этих вмешательств.