Список сокращений

МРРПЖ — местно-распространенный рак поджелудочной железы

НЭП — необратимая электропорация

ВДП — время до прогрессирования

ОВ — общая выживаемость

ВБА — верхняя брыжеечная артерия

ЧС — чревный ствол

ОПА — общая печеночная артерия

ВБВ — верхняя брыжеечная вена

ВВ — воротная вена

ГЕМ — гемцитабин

ПДР — панкреатодуоденальная резекция

Введение

Диагноз местно-распространенного рака поджелудочной железы (МРРПЖ) устанавливают у 35% пациентов [1]. Стандартное лечение предполагает системную химиотерапию с повторной оценкой резектабельности. Как следует из метаанализа M. Suker и соавт., в случае применения индукционной химиотерапии схемы FOLFIRINOX конверсия из нерезектабельного состояния в резектабельное возможна в 28% случаев. Несмотря на то что в настоящее время нет данных об улучшении отдаленных результатов в случае добавления лучевой терапии к системной, ²/₃ пациентов с целью локального контроля получают лучевую терапию [2].

Реже используются другие методы локального контроля. Один из них — необратимая электропорация (НЭП), в основе которой используется нетепловая энергия локализованных между электродами ультракоротких электрических полей высокого напряжения с целью создания нанопор в клеточной стенке, что нарушает гомеостаз клетки и инициирует апоптоз [3, 4]. Есть сторонники метода, в работах которых показаны удовлетворительные отдаленные результаты в виде увеличения медианы общей выживаемости (ОВ) почти до 25 мес при невысоком уровне послеоперационной летальности — 1,5% [5]. Впечатляют результаты азиатского многоцентрового исследования, в котором 5-летняя выживаемость составила 31,2% [6]. Однако немало и менее оптимистичных работ, в которых сообщается о высоком уровне осложнений (до 53% 3-й степени и выше по Clavien—Dindo), 90-дневная летальность составила 4—13% при скромных отдаленных результатах (медиана ОВ 16—17 мес) [7, 8]. D. Moris и соавт. на основании анализа данных систематического обзора делают осторожные выводы, что НЭП может выполняться у тщательно отобранных пациентов, но указывают, что далеко не во всех изученных исследованиях отмечено положительное влияние на отдаленные результаты перед стандартным лечением больных МРРПЖ, при этом у ¹/₃ пациентов развиваются осложнения, у 2% — с летальным исходом [9].

Материал и методы

С 2015 по 2022 г. 23 пациентам (8 мужчин и 15 женщин, медиана возраста 60 лет) осуществлена НЭП по поводу МРРПЖ. Во всех случаях опухоль вовлекала более одного отдела поджелудочной железы, преимущественно тело поражалось наиболее часто. Механическая желтуха выявлена у 4 пациентов, в связи с этим осложнением чрескожная чреспеченочная холангиостомия выполнена у 1, сформированы билиодигестивные анастомозы у 3.

У всех пациентов был диагностирован технически нерезектабельный МРРПЖ. Пациенты с искусственным водителем ритма, аритмией, требующей применения антиаритмической терапии, а также больные с врастанием опухоли в полые органы с инфильтрацией слизистой оболочки не рассматривались в качестве кандидатов на НЭП. Морфологическое подтверждение получено во всех случаях (протоковая аденокарцинома). Нерезектабельность, а также отсутствие отдаленных метастазов установлены после КТ/МРТ с внутривенным контрастированием, в сомнительных случаях 5 пациентам выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Чаще всего (n=22) причиной нерезектабельности послужили признаки артериальной инвазии — верхней брыжеечной артерии (ВБА), чревного ствола (ЧС), общей печеночной артерии (ОПА). У 1 пациентки выявлен полный блок верхней брыжеечной и воротной (ВБВ/ВВ) вен с переходом инфильтрата на кишечные вены без технической возможности сосудистой реконструкции. Всем пациентам проведена индукционная химиотерапия. Двум пациентам — стереотаксическая лучевая терапия. Преобладающей схемой первой линии химиотерапии была FOLFIRINOX. Нежелательные явления на фоне индукционной химиотерапии отмечены у 16 (69,6%) пациентов, осложнения 3-й степени — у 6 (21,1%). Противоопухолевый ответ по критериям RECIST в виде стабилизации отмечен у 18 (78,3%) пациентов, частичный ответ — у 5 (21,7%). Более подробная характеристика пациентов до начала индукционной химиотерапии представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов перед индукционной химиотерапией

Медиана уровня маркера CA-199 перед электропорацией составила 59 МЕ/мл (5—1123 МЕ/мл), медиана размера опухоли — 40 мм. Стоит отметить, что пациенты с вовлечением чревного ствола >180^о, но без поражения гастродуоденальной артерии расценивались как технически резектабельные, в этом случае выполняли операцию в объеме дистальной резекции поджелудочной железы с резекцией чревного ствола без сосудистой реконструкции.

Процедуру выполняли с использованием аппарата nanoknife фирмы «AngioDynamics» с обязательной кардиосинхронизацией. Для этого выполнялась срединная лапаротомия под сочетанной анестезией с обязательной миорелаксацией у 22 пациентов, в 1 случае процедура выполнена чрескожно. НЭП выполнена в самостоятельном варианте 22 пациентам, 1 пациентке — паллиативная панкреатодуоденальная резекция в сочетании с НЭП инфильтрата вокруг ВБА. Четырем пациентам осуществлена лимфодиссекция или лимфаденэктомия, 2 — иссечение вовлеченной в опухоль серозно-мышечной оболочки желудка.

Для установки электродов и измерения расстояния между ними использовали ультразвуковую навигацию, в 2 случаях электроды устанавливали в каудально-краниальном положении (рис. 1, а), в остальных (n=21), включая чрескожную процедуру, — в переднезаднем (рис. 1, б).

Рис. 1. Размещение электродов в опухоли поджелудочной железы.

Каудально-краниальное (а) и переднезаднее расположение электродов (б). Т — опухоль.

Как правило, использовали четыре электрода (от трех до пяти). Длина активной части электродов составляла 10—20 мм, напряжение — 1200—1500 В/см, длина импульса — 90 мкс. На раннем этапе мы рутинно использовали электроды с активной частью 20 мм, напряжение 1200 В/см. В последнее время (n=16) используем электроды с активной частью в 15 мм, напряжение 1500 В/см. В 2 случаях после электропорации центральной части узла потребовалось уменьшать длину рабочей части электродов до 10 мм для воздействия на периферическую часть опухоли. После серии тестовых импульсов с заданными параметрами (десять разрядов между каждой парой электродов) изучали показатель силы тока. При удовлетворительных параметрах (20—40 А) выполняли запланированный объем электропорации (суммарно 90 импульсов между каждой парой электродов). При необходимости осуществляли коррекцию с помощью изменения напряжения или длительности импульса. С одного поля НЭП осуществлена 5 пациентам. В остальных случаях (n=18) электроды переустанавливали и/или подтягивали под контролем ультразвуковой навигации. У 1 пациента потребовалось выполнить локальную деструкцию с пяти зон. Эффективным воздействие между каждой парой электродов считали в случае достижения силы тока в 20 А на начальном этапе с последующей эскалацией этого показателя по мере увеличения количества импульсов. В 2 случаях не отмечено роста силы тока в течение процедуры между какой-либо парой электродов — осуществляли повторное воздействие — между парами, где не было эскалации силы тока (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов в периоперационном периоде

Примечание. ПДР — панкреатодуоденальная резекция

В послеоперационном периоде 19 (86/3%) пациентов получили системную адъювантную химиотерапию. Чаще проводилась химиотерапия по схеме гемцитабин±капецитабин (73,9%, n=17, 1 из них — в сочетании с лучевой терапией), капецитабин (23,5%, n=4), FOLFIRINOX (8,7%, n=2). Три (13,4%) пациента до прогрессирования дополнительного лечения не получали.

Рутинное контрольное обследование включало КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, рентгенографию легких, изучение уровня опухолевого маркера CA-199, а также общего, биохимического анализа крови и коагулограммы. При необходимости проводились дополнительные обследования: позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ, РКТ органов грудной клетки. Контрольное обследование осуществляли спустя 1 мес после вмешательства, чтобы оценить, удалось ли полностью воздействовать на всю определяемую опухоль. Затем обследование повторяли каждые 3 мес для исключения рецидива и метастазирования.

Для статистической обработки данных использовалась программа GraphPad Prism 6. Отдаленные результаты определяли как от даты начала индукционной терапии, так и от даты электропорации. Датой прогрессирования считали дату выявления появления признаков прогрессирования по данным объективного обследования (РКТ, МРТ, ПЭТ) или последней датой обращения при выбывании пациента.

Результаты

Были исключены как операбельные случаи, так и пациенты с отдаленными метастазами. В первом случае выполнялась резекция, при выявлении метастазов операция завершалась. Медиана времени операции достигла 250 мин. Высокую длительность операции связываем с интраоперационной ревизией и мобилизацией для окончательного определения резектабельности: часто на фоне рубцово-спаечного процесса после предшествующих операций (эксплоративные лапаротомии, билиодигестивные анастомозы). Медиана времени выполнения собственно электропорации, т.е. длительность установки электродов и осуществления процедуры, составила 90 мин. Остальное время требовалось для лапаротомии, разделения спаек, ревизии. Длительность операции пациентки, которой выполнена паллиативная панкреатодуоденальная резекция с предварительной электропорацией инфильтрата в области ВБА, составила 600 мин. Медиана кровопотери 50 (50—1200) мл. На основании интраоперационных данных, эффективно воздействовать на весь инфильтрат удалось в 21 (91,3%) случае.

Осложнения отмечены у 5 (21,7%) пациентов, 3-й степени и выше — у 3 (13,0%).

У 3 (13,0%) больных развилась аритмия, у 1 из них — с нарушением гемодинамики. У 2 (8,7%) пациентов развился панкреонекроз, у 1 — со смертельным исходом (летальность 4,3%). При аутопсии умершей после НЭП пациентки опухолевых клеток в области воздействия не выявлено, однако обнаружены комплексы аденокарциномы в брыжейке толстой кишки.

По данным первого после НЭП контрольного обследования с применением лучевых методов исследования (КТ/МРТ), полный ответ на локальное воздействие отмечено у 21 больного. По данным РКТ, плотность образования снижалась, контрастирование инфильтрата после воздействия отсутствовало. По данным МРТ, не отмечалось накопления контрастного препарата, кроме того, отсутствовало ограничение диффузии (рис. 2).

Рис. 2. На МР-изображениях в области ранее определяемой опухоли в теле поджелудочной железы отмечается кистозное образование, которое остается аваскулярным при внутривенном усилении в артериальную (рис. 2, а) и венозную (рис. 2, б) фазы исследования (тонкие стрелки).

Вдоль сосудов чревного ствола отмечается уплотнение клетчатки (рис. 2, в, толстая стрелка). При диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ МРТ) (b-фактор=800 с/мм²) (рис. 2, г) опухоль отчетливо не определяется, область НЭП отмечена тонкими стрелками.

У 1 пациентки по данным КТ отмечено, что 25% опухоли не подверглось воздействию — ей была проведена стереотаксическая лучевая терапия.

Медиана времени наблюдения составила 19 мес, в настоящий момент живы 8 пациентов, 4 из них с прогрессированием. Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес от момента вмешательства и 14 мес от начала лечения — системной индукционной химиотерапии (рис. 3).

Рис. 3. ВДП от даты выполнения НЭП (рис. 3, а) и от начала индукционной химиотерапии (рис. 3, б).

Изолированный локальный рецидив выявлен у 7 пациентов, 3 из них выполнена стереотаксическая лучевая терапия, 1 — повторная НЭП (через 10 мес после первой процедуры). Последняя упомянутая пациентка умерла от тромбоэмболии легочной артерии через 16 мес после второго сеанса НЭП, за 1 мес до смерти выявлены метастазы в печени, была назначена химиотерапия.

У 11 пациентов отмечено прогрессирование в виде отдаленного метастазирования — возобновлена системная терапия.

В настоящее время живы 8 пациентов в сроки от 7 до 67 мес. Медиана ОВ составила 16 мес от момента электропорации и 25 мес от начала индукционной химиотерапии (рис. 4, б). Пациентка, которой выполнена НЭП в сочетании с паллиативной гастропанкреатодуоденальной резекцией, жива более 5 лет.

Рис. 4. ОВ с момента выполнения НЭП (рис. 4, а) и от начала индукционной химиотерапии (рис. 4, б).

Обсуждение

На момент установки диагноза у ¹/₂ пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы выявляются отдаленные метастазы — в таком случае проводится системная терапия [1, 10]. У пациентов в удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1) предпочтение отдается трехкомпонентной схеме FOLFIRINOX. Химиотерапия гемцитабином с добавлением nab-паклитаксела является альтернативой у пожилых или ослабленных пациентов [11]. Еще у 10—15% пациентов может быть выполнена потенциально курабельная операция: панкреатодуоденальная резекция, дистальная резекция поджелудочной железы или тотальная дуоденопанкреатэктомия. Химиотерапия, как правило, дополняет хирургическое вмешательство. У остальных 30—50% пациентов опухоль расценивается как погранично-резектабельная или местно-распространенная нерезектабельная [1, 10]. Вовлечение воротной вены, верхних брыжеечных сосудов, чревного ствола, печеночной артерии ставит под сомнение вероятность выполнения R0 резекции или делает ее заведомо невозможной. Стандартом лечения в таких случаях является системная терапия. В случае положительного ответа и конверсии опухоли в резектабельное состояние выполняется хирургическое вмешательство [12—14].

Использование трехкомпонентной схемы химиотерапии FOLFIRINOX у пациентов с локализованной нерезектабельной опухолью поджелудочной железы оказалось эффективным. В метаанализе, в котором 11 исследований было использовано для оценки отдаленных результатов (315 пациентов), медиана ОВ составила 24,2 (10—32,7) мес. На первый взгляд, такие высокие результаты ставят под сомнение целесообразность локального воздействия, которое при увеличении риска развития побочных эффектов не может гарантированно превзойти, как будет показано ниже, такой успех. С другой стороны, стоит учесть, что ¹/₂ пациентов в исследовании получили лучевую терапию, а резекция осуществлена ¹/₄ больных [2].

Если резекция после индукционной терапии все еще невозможна, а отдаленные метастазы отсутствуют, необходимо учитывать возможность применения методов локальной деструкции опухоли и лучевой терапии [15].

Роль лучевой терапии при МРРПЖ в рандомизированных исследованиях не доказана [16]. Тем не менее именно она наиболее часто используется с целью локального контроля заболевания. В работе J. Herman и соавт. на небольшой (n=49) группе пациентов с МРРПЖ показано, что добавление к химиотерапии стереотаксической лучевой терапии (СОД 33 Гр) позволило достичь 1-годичного локального контроля у большинства (78%) пациентов, медиана ОВ составила 13,9 мес [17]. В проспективной работе M. Reyngold и соавт. медиана ОВ превысила 2 года при добавлении в план лечения лучевой терапии у пациентов с МРРПЖ [18]. Возможность применения стереотаксической лучевой терапии при развитии локального или регионарного рецидива показана в работе X. Zeng [19]. Несмотря на противоречивые результаты нерандомизированных исследований и отрицательные — рандомизированных, более ¹/₂ больных МРНРПЖ в процессе лечения, согласно уже упомянутому систематическому обзору M. Suker и соавт., получают лучевую терапию [2].

Реже находят применение другие методы локального контроля, так как их безопасность и эффективность ограничены [4].

Один из таких методов — НЭП. В ее основе лежит применение энергии ограниченных между электродами ультракоротких (порядка 90 мкс) электрических полей высокого напряжения (порядка 1500 В/см), что вызывает образование в клеточной мембране нанопор, это приводит к нарушению внутриклеточного и внеклеточного гомеостаза, что в свою очередь приводит к гибели клеток [3].

У НЭП есть ряд преимуществ перед термическими методами локального воздействия в виде отсутствия значительного теплового повреждения, с одной стороны, и прогнозируемой и четкой зоны влияния — с другой, что в меньшей степени ограничивает возможности метода из-за близости полых органов. Кроме того, НЭП эффективно воздействует в случае опухолевой инфильтрации крупных сосудов, когда термические методы ограничены потерей тепла или холода из-за близости сосудов со значительным кровотоком. Также по причине отсутствия термического эффекта у метода и преобладания стромы у трубчатых структур существенно ниже риск повреждения стенки сосуда, желчного или панкреатического протока [4].

Метод применим во время лапаротомии, лапаросокпии, а также чрескожно. Описаны паллиативные резекции поджелудочной железы с применением НЭП по линии резекции [20].

Наибольший единоличный опыт принадлежит R. Martin, который уже в 2015 г. обладал опытом в осуществлении 200 электропораций при МРРПЖ. Медиана общей выживаемости превысила 2 года (24,9 мес) при приемлемых непосредственных результатах — осложнения развились в 37% случаев, летальность составила 1,5% [5].

Любопытны результаты применения НЭП, представленные A. Ruarus и соавт. [7]. В исследование включены 50 пациентов (40 — с МРРПЖ и 10 — с локальным рецидивом), которым выполнена чрескожная НЭП. В группе МРРПЖ 18 пациентов получили предоперационную химиотерапию с использованием гемцитабина, 22 — FOLFIRINOX. Осложнения отмечены у 52% пациентов, 2 — умерли в 90-дневный период (1 из них — от перфорации двенадцатиперстной кишки). Несмотря на то что авторы достигли первичной конечной точки — медиана составила 17 мес от постановки диагноза в группе МРРПЖ, смущают такие скромные отдаленные результаты. Выявлено три неблагоприятных прогностических фактора: высокий уровень CA 19-9, отсутствие его двукратного снижения в течение 3 мес после электропорации, объем опухоли 37 см³ и более.

Согласно многоцентровому азиатскому исследованию P. Yang и соавт. [6], уровень опухолевого маркера не оказал независимого влияния на прогноз. В исследование включены 74 пациента с опухолью диаметром <4 см с вовлечением чревного ствола или верхней брыжеечной артерии при отсутствии прогрессирования на фоне предоперационной химиотерапии. Чаще использовали лапаротомный доступ (93,8%) и каудально-краниальное расположение электродов (83,8%). Осложнения отмечены у 17 больных, 9 из них — 3-й степени по Clavien—Dindo. Преобладали скопления жидкости (n=8) и парез кишечника (n=11). У 7 пациентов выявлено желудочно-кишечное кровотечение. Вовлечение полых органов (p=0,002) и передне-заднее расположение электродов во время процедуры (p=0,004) оказались независимыми факторами риска развития осложнений. Пятилетнее время до прогрессирования составило 28,8%, 5-летняя общая выживаемость — 31,2%. Адъювантная терапия препаратом TS-1 (тегафур/гимерацил/отарацил) оказалась предпочтительнее схем на основе гемцитабина.

Опубликованы результаты исследования IMPALA, в которое включены 59 пациентов с МРРПЖ, у которых не отмечено прогрессирования по критериям RECIST в течение 3 мес от начала заболевания. Резекция выполнена 14 больным, электропорация — 15. Результаты в группе НЭП не отличались от результатов в группе пациентов без резекции и без электропорации. В случае выполнения резекции медиана ОВ составила 34 мес против 16 мес в группе НЭП. Высокую частоту осложнений в группе электропораций — 53% 3—5-й степени по Clavien—Dindo — авторы объясняют тем, что в этой группе у 2 пациентов потребовалось удалить металлический стент, еще 2 — до проведения процедуры осуществлена существенная диссекция при попытке выполнить резекцию. Летальность достигла 13% [8].

В метаанализе S. Lafrancescina и соавт. отмечено, что наличие рисков осложнений до 59% и летальности до 13% после НЭП не позволяет ее делать рутинно, однако возможно ее выполнение у тщательно отобранных пациентов в специализированных центрах. Авторы отметили, что отдаленные результаты НЭП сопоставимы с результатами в случае успешной системной химиотерапии — медиана ОВ, согласно обзору, может составлять от 15 до 27 мес [21]. В систематическом обзоре D. Moris и соавт. также указано на отсутствие значимого преимущества в применении НЭП при МРРПЖ, а наличие рисков требует инициации крупных проспективных исследований [9].

В настоящей работе изучены результаты лечения с использованием НЭП 23 пациентов с МРРПЖ. Вмешательство проводили после успешной индукционной терапии в виде стабилизации (n=18) или частичного ответа (n=5), в процессе предоперационной терапии отмечено снижение уровня маркера CA-199 (медиана) со 121 до 59 МЕ/мл. По интраоперационным данным у 2 (8,6%) пациентов не удалось включить весь инфильтрат в зону электропорации. Осложнения 3-й степени и выше отмечены у 3 (13,0%) пациентов. Летальность составила 4,3% (n=1). Данные обследования через 1 мес после вмешательства выглядят успешными: почти у всех (n=21) пациентов выявлено значительное снижение васкуляризации всего инфильтрата по данным КТ/МРТ. Медиана уровня маркера CA 19-9 снизилась до 24,5 МЕ/мл.

Также можно отметить неплохие отдаленные результаты — медиана ВДП составила 14 мес после старта терапии и 7 мес после электропорации. При развитии локального рецидива стоит рассмотреть возможность повторной электропорации. В 1 случае нам это удалось — пациентка прожила еще 16 мес. Еще 3 пациентам с локальным рецидивом проведена лучевая терапия.

Одна пациентка прожила более 5 лет, 5-летняя ОВ составила 11,1%. Медиана общей выживаемости достигла 2 лет от начала терапии.

Отдаленные результаты аналогичны результатам исследования M. Suker и соавт. [2]. Учитывая сходство результатов в нашей работе с результатами системной терапии по схеме FOLFIRINOX, может сложиться впечатление, что применение НЭП при МРРПЖ нецелесообразно. Однако следует отметить, что более ¹/₂ пациентов в исследовании M. Suker получали лучевую терапию, а ¹/₄ — подверглись резекции поджелудочной железы, т.е. локальному лечению.

С другой стороны, идет поиск усовершенствования как доступа, так и методики метода. G. Narojan и соавт. считают, что необходимо оценить безопасность и эффективность высокочастотной НЭП, при которой могут не потребоваться глубокая миелорелаксация, кардиосинхронизатор и даже общая анестезия [4].

Также стоит учитывать влияние кривой обучения как на непосредственные, так и на долгосрочные результаты. Промежуточные результаты были показаны в проспективном исследовании AHPBA, в которое были включены 152 пациента из шести центров. Участвующие центры преодолели кривую обучения в освоении НЭП. Летальность составила 2%, частота осложнений — 18%. Отдаленные результаты впечатляют — медиана общей выживаемости составила 30,7 мес с момента постановки диагноза [22].

Ожидаются результаты проспективных работ (NCT02674100, NCT02791503, NCT03257150) по обоснованию НЭП у пациентов с МРРПЖ. Ожидаются также результаты работ первой фазы, например работы по исследованию сочетания НЭП с иммунотерапией [23].

Заключение

Таким образом, несмотря на противоречивые результаты, многие авторы склоняются к перспективности необратимой электропорации при МРРПЖ. При таком диагнозе НЭП нередко является единственной эффективной опцией локального воздействия на опухоль. Возможно осуществление паллиативной резекции поджелудочной железы в сочетании с НЭП резидуальной опухоли. Исходя из нашего опыта лечения больных МРРПЖ с применением НЭП, медиана ОВ составила 25 мес от начала индукционной терапии и 16 мес от электропорации. Один пациент жив более 5 лет. Необходимо комбинировать НЭП опухоли с периоперационным лечением с целью попытки улучшения отдаленных результатов. В случае развития местного рецидива после НЭП стоит рассмотреть варианты локального контроля заболевания, в том числе повторную электропорацию. В этом случае можно надеяться на приемлемые результаты лечения.

В то же время не стоит забывать о возможных осложнениях, в том числе фатальных. В нашем исследовании умер 1 (4,3%) пациент. По данным литературы, летальность составила 3,4% (0—13%). Учитывая возможность осложнений, в том числе с летальным исходом, влияние на отдаленные результаты и целесообразность рутинного применения этого метода должны быть определены в рандомизированных исследованиях.

Соблюдение этических прав. В статье не указываются личные данные пациентов. Подписаны информированные согласия на применение метода off-label.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.