В настоящее время большинством исследователей синдром энтеральной недостаточности (СЭН) рассматривается в качестве ведущего патологического симптомокомплекса, возникающего при распространенном перитоните (РП) и сопровождающегося нарушением всех функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), когда кишечник становится основным источником эндотоксикоза и главным пусковым механизмом в развитии абдоминального сепсиса и тяжелых органных расстройств [1-4].

В условиях формирования и клинической реализации СЭН у больных с РП прежде всего нарушается моторная функция кишечника с развитием пареза ЖКТ, что приводит к расширению кишечных петель и переполнению их содержимым, резкому снижению регионарного кровотока, гипоксическому повреждению кишечной стенки и ее интрамурального метасимпатического нервного аппарата [1-3]. Эти нарушения сопряжены со снижением биологической активности клеток APUD-системы, что проявляется уменьшением выработки энтерохромаффинными клетками тонкой кишки нейромедиатора серотонина, играющего ключевую роль в работе гладкой мускулатуры и обеспечении нормальной моторики кишечника [2, 5, 6]. При дефиците содержания серотонина и нарушении его взаимодействия со своими рецепторами развивается синдром серотониновой недостаточности, при котором интрамуральный метасимпатический нервный аппарат кишечной стенки утрачивает способность передавать импульсы, а затем и сами мышечные клетки становятся неспособны их воспринимать в связи с глубокими нарушениями клеточного метаболизма [2, 6-8].

Вместе с тем до настоящего времени не изучена детально динамика содержания серотонина в крови у больных с РП в зависимости от фазы клинического течения заболевания. При этом не установлен характер корреляционной взаимосвязи дефицита содержания этого нейромедиатора в крови с выраженностью проявлений СЭН у больных с Р.П. Также не до конца изученным остается вопрос о возможности экзогенной медикаментозной коррекции серотониновой недостаточности у больных с РП в условиях СЭН.

Цель исследования - обосновать патогенетическую целесообразность и оценить клиническую эффективность использования препарата серотонина адипинат (динатон) в комплексной коррекции СЭН у больных РП.

Исследование проведено на клинической базе Ростовского государственного медицинского университета (городская больница № 1 им. Н.А. Семашко, Ростов-на-Дону) за период с 2010 по 2015 г. В исследование включены 182 больных с РП в возрасте 19-75 лет, у которых в раннем послеоперационном периоде отмечали выраженный парез кишечника и отчетливые проявления СЭН. Оперативное вмешательство предусматривало ликвидацию источника перитонита, санацию и дренирование брюшной полости, назоинтестинальную интубацию тонкой кишки. В послеоперационном периоде у всех больных в полном объеме осуществляли комплексную интенсивную терапию, а также длительное дренирование тонкой кишки.

При определении течения РП у больных использовали клинико-патогенетическую классификацию В.Н. Чернова и соавт. [4], согласно которой выделяют 3 фазы: I - реактивную; II - острой энтеральной недостаточности; III - инфекционно-токсического шока и полиорганной недостаточности.

Тяжесть состояния пациентов оценивали по шкале APACHE II, а выраженность системной воспалительной реакции (СВР) - с помощью соответствующих биомаркеров: количество лейкоцитов, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), концентрация в сыворотке крови прокальцитонина и С-реактивного белка. Концентрацию серотонина в сыворотке крови исследовали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Измерение внутрибрюшного давления (ВБД) осуществляли по методу I. Kron и соавт. [9] с перерасчетом показаний в мм рт.ст. Брюшное перфузионное давление (БПД) определяли как разницу между средним артериальным давлением (АД) и ВБД [10-12].

Объемный кровоток в сосудах спланхнического русла (воротной вене, печеночной и верхней брыжеечной артериях) исследовали методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) на аппарате Philips HD11XE по общепринятой методике. Величину общего печеночного кровотока рассчитывали путем суммирования его портальной и печеночной артериальных фракций.

По принципу подхода к коррекции СЭН в послеоперационном периоде все больные были разделены на 2 группы. Обе группы больных сопоставимы по полу, возрасту, причинам, срокам развития и тяжести РП. 1-ю (группу сравнения) составили 92 больных, которые получали стандартную послеоперационную интенсивную терапию с использованием общепринятых методов стимуляции перистальтики кишечника, включая традиционную медикаментозную терапию (прозерин, метоклопрамид) и продленную эпидуральную блокаду. Во 2-ю (основную) группу включены 90 пациентов, у которых в раннем послеоперационном периоде на фоне стандартной интенсивной терапии дополнительно осуществляли медикаментозную стимуляцию кишечной перистальтики препаратом серотонина адипинат (динатон).

Препарат разводился в 200-400 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводился внутривенно капельно. Режим дозирования вводимого препарата определялся фазой развития патологического процесса и тяжестью состояния пациента, составляя от 20-30 до 40-60 мг/сут.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, у которых указанные показатели исследовали аналогично.

Проведен сравнительный анализ результатов лечения в 1-й и 2-й группах больных.

Результаты исследований обработаны при помощи пакета программ MS Excel 2007 и Statistica 6.0 for Windows.

Проведенными исследованиями установлено, что у всех больных РП развитие гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости сопровождается резким уменьшением содержания серотонина в сыворотке крови. При этом степень дефицита содержания серотонина в крови у больных прямо коррелировала с фазой клинического течения перитонита, достигая максимальной выраженности в фазе инфекционно-токсического шока и полиорганной недостаточности. Так, у больных, госпитализированных в I фазе РП, концентрация серотонина в сыворотке крови была снижена в 1,5 раза (89,6±3,8 нг/мл) по сравнению с контрольной величиной (132,4±5,9 нг/мл). На момент госпитализации больных во II фазе РП содержание серотонина в крови уменьшалось в 3,1 раза по сравнению с контрольным показателем и составляло 42,7±2,3 нг/мл. У наиболее тяжелых больных, поступивших в клинику в III фазе РП, концентрация серотонина в сыворотке крови была снижена в 4,7 раза по сравнению с контрольным значением и не превышала 28,1±1,2 нг/мл, что свидетельствовало о значительном нарушении его синтеза энтерохромаффинными клетками тонкой кишки.

Таким образом, развитие абдоминального инфекционного процесса с формированием СЭН у больных РП приводило к глубокому угнетению функциональной активности клеток APUD-системы тонкой кишки и снижению продукции серотонина, то есть развитию серотониновой недостаточности, что на клиническом уровне проявлялось выраженным парезом кишечника и признаками эндотоксикоза. Это явилось основанием для проведения у больных с РП в раннем послеоперационном периоде патогенетической заместительной терапии препаратом серотонина адипинат (динатон). При этом, учитывая существенные различия содержания серотонина в крови у больных РП в зависимости от фазы клинического течения, в ходе дальнейшего исследования изучена эффективность заместительной терапии с использованием разных режимов дозирования препарата при коррекции моторно-эвакуаторных нарушений ЖКТ в условиях СЭН.

Фармакокинетика серотонина адипината исследована у 18 больных с РП, оперированных в разных фазах клинического течения заболевания. Начиная с 1-х суток после операции, всем данным больным однократно внутривенно вводился серотонина адипина (динатон) в количестве от 10 до 20 мг в зависимости от клинической фазы перитонита. После введения препарата у этих больных определяли уровень серотонина в сыворотке крови через 1, 8 и 24 ч (табл. 1).

Полученные результаты свидетельствовали, что после однократного внутривенного введения серотонина адипината в дозе от 10 до 20 мг в зависимости от фазы перитонита имело место отчетливое повышение уровня серотонина в сыворотке крови у всех исследованных больных уже через 1 ч после введения препарата. При этом концентрация серотонина в крови у всех данных пациентов достигала нормальных значений. Через 8 ч после однократной инфузии препарата содержание серотонина в сыворотке крови у всех больных, независимо от режима дозирования, имело тенденцию к снижению по сравнению с предыдущим сроком наблюдения. При этом уровень серотонина в крови у больных отличался в зависимости от фазы клинического течения перитонита, но во всех случаях был снижен по сравнению с контрольной величиной. Через 24 ч после однократного внутривенного введения серотонина адипината концентрация серотонина в сыворотке крови у всех данных больных в зависимости от фазы течения перитонита была снижена в 1,4, 2,3 и 3,4 раза соответственно по сравнению с контрольным показателем.

Полученные нами результаты позволили установить следующее. У пациентов, оперированных в I (реактивной) фазе РП, для поддержания оптимальной концентрации серотонина в сыворотке крови, профилактики развития и прогрессирования СЭН достаточным является внутривенное введение препарата 2-3 раза в сутки по 10 мг (суточная доза 20-30 мг). У более тяжелых больных, оперированных во II и III фазах РП в условиях сформировавшегося СЭН, развития абдоминального сепсиса и органных дисфункций, для поддержания необходимого уровня серотонина в сыворотке крови требуются внутривенные инфузии серотонина адипината (динатон) по 20 мг 3 раза в сутки (суточная доза 60 мг). Результаты этих исследований явились основанием для выбора наиболее оптимального режима дозирования серотонина адипината у пациентов с РП во 2-й группе.

В табл. 2 представлена сравнительная оценка динамики содержания серотонина в сыворотке крови у больных с РП в 1-й и 2-й группах.

Из представленных данных следует, что на момент поступления у пациентов в обеих группах отмечалось уменьшение концентрации серотонина в сыворотке крови более чем в 2 раза по сравнению с контрольным показателем. В условиях внутривенных инфузий серотонина адипината у больных 2-й группы уже на 2-3-и сутки после операции уровень серотонина в сыворотке крови достоверно не отличался от контрольной величины, тогда как у пациентов 1-й группы в эти сроки он был снижен в 1,5 раза по сравнению с контролем. На 4-5-е послеоперационные сутки у пациентов 2-й группы на фоне разрешенного пареза кишечника содержание серотонина в сыворотке крови даже несколько превышало контрольный показатель и составило 196,5±6,9 нг/мл, что свидетельствовало о восстановлении секреторной активности энтерохромаффинных клеток тонкой кишки. У больных 1-й группы в эти же сроки концентрация серотонина в сыворотке крови оставалась сниженной в 1,4 раза по сравнению с контрольным значением и составила 92,1±4,0 нг/мл.

Сравнительный анализ клинических наблюдений показал, что у пациентов 2-й группы в послеоперационном периоде в значительно более ранние сроки отмечали восстановление двигательной активности кишечника и разрешение СЭН по сравнению с больными 1-й группы (табл. 3). В абсолютном большинстве (95,5±1,2%) наблюдений клинические признаки СЭН у пациентов 2-й группы исчезли уже к исходу 3-4-х суток после операции, тогда как в эти же сроки в 1-й группе больных СЭН имел тенденцию к разрешению лишь в 59,8±1,7% наблюдений, а у 40,2±1,3% пациентов кишечная перистальтика не определялась и сохранялись признаки стойкого пареза кишечника. Устойчивое восстановление моторно-эвакуаторной функции тонкой кишки и разрешение пареза кишечника у пациентов 1-й группы отмечали, как правило, лишь к исходу 5-6-х суток после операции.

Сравнительная оценка динамики показателей ИАГ у больных с РП в 1-й и 2-й группах (табл. 4) свидетельствует, что на момент поступления у пациентов обеих групп уровни ВБД достоверно не различались и соответствовали внутрибрюшной гипертензии 2-й степени. Также у больных в обеих группах при поступлении отсутствовали достоверные различия величин БПД, которое было снижено по сравнению с контрольной величиной и составляло 72,9±2,4 и 72,6±2,3 мм рт.ст. соответственно.

В послеоперационном периоде, начиная с 1-х суток, у больных 2-й группы на фоне применения серотонина адипината отмечались более быстрая ликвидация ИАГ и нормализация БПД по сравнению с пациентами 1-й группы. К 4-5-м послеоперационным суткам у больных 1-й группы уровень ВБД превышал на 40,9±3,6% аналогичный показатель у пациентов 2-й группы. В эти же сроки у больных 1-й группы БПД оставалось сниженным на 10,6±1,8% по сравнению с нормальным значением, тогда как у пациентов 2-й группы данный показатель достоверно не отличался от контрольной величины.

Сравнительная оценка динамики изменений объемного кровотока в сосудах спланхнического бассейна у больных с РП в 1-й и 2-й группах представлена в табл. 5.

Из данных, представленных в табл. 5, следует, что на момент поступления больных в обеих группах имели место значительные нарушения со стороны висцерального кровотока. Так, у больных с РП при поступлении общий печеночный кровоток (ОПК) был снижен в 1,5 раза, а портальный кровоток - в 1,8 раза по сравнению с контрольными величинами, что сопровождалось развитием гипоксии печени. Объем перфузии крови через верхнюю брыжеечную артерию (ВБА) был снижен на 34,9±1,7-33,9±1,6% по сравнению с контролем и составил 432,30±11,49 и 439,10±12,71 мл/мин соответственно.

В 1-е сутки после операции у больных с РП в обеих группах сохранялись значительные нарушения спланхнического кровообращения. Однако, начиная со 2-3-х суток после операции, у пациентов 2-й группы на фоне внутривенных инфузий серотонина адипината (динатон) появлялись отчетливые различия в динамике восстановления кровотока по сосудам спланхнического русла по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе. Так, в эти сроки у пациентов 2-й группы ОПК был увеличен на 16,8±1,5% и портальный кровоток - на 22,3±1,8% по сравнению с аналогичными значениями в 1-й группе больных. В эти же сроки у пациентов 2-й группы объемный кровоток в ВБА был увеличен на 18,0±1,7% по сравнению с аналогичной величиной в 1-й группе и составлял 578,30±16,30 мл/мин.

На 4-5-е сутки после операции у пациентов 2-й группы на фоне отчетливой положительной клинической динамики отмечалось увеличение ОПК до 1495,10±35,48 мл/мин, уровень которого достоверно не отличался от контроля и на 15,3±1,9% превышал аналогичный показатель в 1-й группе. В эти же сроки у пациентов 2-й группы портальный кровоток был больше на 18,8±2,1%, а кровоток в ВБА - на 17,0±1,6% по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе. При этом у пациентов 2-й группы кровоток в ВБА достоверно не отличался от контроля и достигал 629,90±18,36 мл/мин.

В табл. 6 представлена сравнительная оценка динамики показателей тяжести состояния и выраженности системной воспалительной реакции у больных РП в 1-й и 2-й группах.

Из представленных данных следует, что на момент поступления исходная тяжесть состояния пациентов по шкале APACHE II в обеих группах достоверно не отличалась и составила соответственно 14,7±1,6 и 14,9±1,5 балла. При этом в обеих группах больных с РП имелись отчетливые признаки выраженной СВР: высокие значения лейкоцитоза и ЛИИ, увеличение содержания в сыворотке крови С-реактивного белка более чем в 50 раз и прокальцитонина в 12,8-13,2 раза соответственно по сравнению с контрольными показателями, что свидетельствовало о развитии у данных пациентов абдоминального сепсиса и тяжелого эндотоксикоза.

Начиная со 2-3-х послеоперационных суток, у больных 2-й группы тяжесть состояния по шкале APACHE II составила 13,2±1,2 балла и была достоверно ниже по сравнению с пациентами 1-й группы (16,7±1,4 балла). К 5-м суткам после операции тяжесть состояния пациентов 2-й группы по шкале APACHE II снижалась до 11,1±1,3 балла, тогда как у больных 1-й группы этот показатель достигал 14,6±1,2 балла.

Указанные различия между группами в раннем послеоперационном периоде имели такую же направленность и по отношению к показателям выраженности СВР. Начиная со 2-3-х послеоперационных суток, у больных 2-й группы на фоне постепенного регресса клинических признаков СВР и эндотоксикоза наблюдались достоверно более низкие значения лейкоцитоза, ЛИИ и содержания С-реактивного белка в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе. При этом у пациентов 2-й группы к 5-м суткам после операции лейкоцитоз был ниже на 44,6%±7,5%, величина ЛИИ была снижена в 2,1 раза, а содержание С-реактивного белка в сыворотке крови было меньше на 33,5±7,0% по сравнению с аналогичными значениями в 1-й группе больных. Кроме того, в отличие от больных 1-й группы, у пациентов 2-й группы уже со 2-3-х послеоперационных суток уровень прокальцитонина в сыворотке крови был ниже 2 нг/мл, что свидетельствовало о купировании генерализованной абдоминальной инфекции и ликвидации проявлений сепсиса.

В 1-й группе из 92 больных у 33 (35,9%) пациентов выявлены послеоперационные инфекционные осложнения в области хирургического вмешательства. Послеоперационная летальность в 1-й группе составила 28,3% (умерли 26 больных).

Во 2-й группе из 90 больных послеоперационные инфекционные осложнения в области хирургического вмешательства имели место у 24 (26,7%) пациентов, а послеоперационная летальность составила 20,0% (умерли 18 больных).

Таким образом, у больных 2-й группы частота развития послеоперационных инфекционных осложнений в области хирургического вмешательства была ниже на 9,2%, а уровень послеоперационной летальности был меньше на 8,3% по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе больных.

Одним из патогенетически значимых механизмов развития пареза кишечника и формирования СЭН у больных с РП является истощение серотонин-продуцирующих энтерохромаффинных структур тонкой кишки, что приводит к резкому уменьшению содержания серотонина в сыворотке крови и развитию серотониновой недостаточности. При этом степень дефицита содержания серотонина в крови у больных отчетливо коррелирует с фазой клинического течения перитонита, достигая наибольшей выраженности в фазе инфекционно-токсического шока и полиорганной недостаточности. Включение препарата серотонина адипинат (динатон) в стандарт комплексной корригирующей терапии в послеоперационном периоде у пациентов с РП является патогенетически обоснованным, так как это способствует раннему восстановлению двигательной активности кишечника и разрешению СЭН, ликвидации ИАГ и нарушений спланхнического кровотока, а также быстрому регрессу проявлений СВР и эндотоксикоза, что приводит к улучшению результатов хирургического лечения этой категории больных.