Разработка схем детоксикационной терапии — не стареющая проблема современной хирургии. В настоящее время предпринимаются весомые научные изыскания по поиску эффективных способов коррекции эндогенной интоксикации [1, 2]. Не вызывает сомнений, что основным направлением такого рода поиска является борьба с источником эндотоксикоза [3, 4]. Однако итоговые результаты лечения больных с оптимальным объемом вмешательств на очаге гнойно-воспалительного процесса зачастую свидетельствуют о сохранившемся синдроме эндогенной интоксикации с соответствующими клинико-лабораторными проявлениями [5, 6]. Этот парадокс обусловлен как минимум двумя причинами. Во-первых, источником продукции токсических субстанций после устранения основного источника могут быть катаболические процессы и вне зоны поражения. Во-вторых, высокий титр токсичных веществ, возможно, сохраняется в результате угнетения функциональной способности органов естественной детоксикационной системы организма [7]. В связи с этим очевидна необходимость разработки новых схем детоксикационной терапии. Имеются веские основания для выработки конкретного пути решения проблемы, который, безусловно, должен базироваться на известных данных о значимости одного из универсальных механизмов повреждения — мембранодеструктивных явлений, в генезе которых участвуют окислительный стресс, гипоксия, чрезмерная активность фосфолипаз [8]. Влияние на первопричину такого рода поражений теоретически могут оказывать лекарственные средства, способные уменьшать явления липопероксидации и гипоксии. Таким комплектом действий обладает российский препарат Ремаксол [9].

Цель исследования — установить эффективность ремаксола в коррекции эндогенной интоксикации у больных с острым перитонитом.

В основу работы положены клинико-лабораторные исследования. Для решения поставленных задач пациенты разделены на две группы. В 1-ю группу (n=27, возраст 41,1±2,8 года) вошли больные с острым перитонитом, развившимся вследствие острого деструктивного аппендицита (n=14, 51,9%), прободной язвы двенадцатиперстной кишки или желудка (n=5, 18,5%), острой кишечной непроходимости (n=5, 18,5%), острого деструктивного холецистита (n=3, 11,1%). Время до поступления больных в клинику составило 29,4±3,3 ч. 2-ю группу (n=28, возраст 45,6±3,2 года) составили больные с острым гнойным перитонитом, причинами которого явились острый деструктивный аппендицит (n=13, 46,4%), прободная язва двенадцатиперстной кишки или желудка (n=7, 25%), острая кишечная непроходимость (n=4, 14,3%), острый деструктивный холецистит (n=4, 14,3%). Время до поступления больных в клинику 31,7±3,8 ч.

После предоперационной подготовки больные оперированы. Объем хирургического вмешательства зависел от болезни. В целом оно традиционно состояло из ликвидации очага воспаления и санации брюшной полости. Интраоперационно в 1-й группе диагностирован диффузный (n=14, 51,9%) или распространенный (n=13, 48,1%) гнойно-фибринозный перитонит, во 2-й группе перитонит также был или диффузным (n=15, 53,6%) или распространенным (n=13, 46,4%).

В раннем послеоперационном периоде больным проводили стандартную терапию. Во 2-й группе она включала ежедневные внутривенные введения 400 мл ремаксола. При этом объем инфузий был сокращен на 400 мл. Отметим, что 12 (42,9%) больным этой группы препарат применяли уже во время предоперационной подготовки.

У пациентов до операции и в раннем послеоперационном периоде проводили лабораторно-инструментальные, в том числе рутинные и специальные, исследования.

Синдром эндогенной интоксикации определяли по содержанию в сыворотке крови молекул средней массы (спектрофотометрическим способом на аппарате СФ-46 при длине волны 254 и 280 нм; по общей и эффективной концентрации альбумина флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 Зонд с последующим расчетом резерва связывания альбумина (РСА=ЭКА/ОКА, где ЭКА — эффективная, ОКА — общая концентрация альбумина) и индекса токсичности (ИТ=ОКА/ЭКА – 1). Коэффициент интоксикации определяли по формуле КИ=(СМОП₂₈₀/ЭКА)·1000 (Ю.А. Грызунов, Г.Е. Добрецов, 1994; А.Н. Чемерис, 2005).

Интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантный энзимный потенциал устанавливали по содержанию диеновых конъюгатов спектрофотометрическим методом при длине волны 232 и 275 нм, по концентрации малонового диальдегида в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой и активности супероксиддисмутазы в реакции с нитросиним тетразолием. Активность фосфолипазы А₂ определяли по каталитической деятельности потенциометрическим методом (В.А. Трофимов и соавт., 1999).

Лабораторно-инструментальные показатели, принятые за норму, определены у 15 здоровых лиц в возрасте 44,3±3,4 года.

Цифровые данные оценены с применением вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, корреляционная зависимость — с помощью критерия r.

Степень тяжести заболевания устанавливали при помощи Мангеймского перитонеального индекса (Mannheim Peritonitis Index), предусматривающего оценку многих показателей (источник перитонита, его длительность до операции, распространенность, характер перитонеального экссудата, возраст пациента, пол, наличие органной недостаточности и злокачественного образования). Оценка у пациентов 1-й группы составила 22,8±0,4 балла, во 2-й — 23,3±0,5 балла, что согласно градации по этому коэффициенту соответствует средней степени тяжести.

При поступлении у больных с острым перитонитом зарегистрировано существенное увеличение в крови уровня токсичных продуктов как гидрофильной, так и гидрофобной природы. Так, уровень среднемолекулярных олигопептидов (МСМ) при λ равной 280 и 254 нм был повышен соответственно на 92,18—94,82 и 116,38—120,39% (р<0,05). Отмечено существенное изменение содержания ОКА и ЭКА на 19,41—20,59 и 34,69—37,47% (р<0,05), что свидетельствовало о значительном увеличении количества токсических продуктов гидрофобной природы. При этом РСА снижался на 17,39—18,47% (р<0,05), ИТ возрастал на 175—83,33% (р<0,05). Расчет К.И., который дает интегральную оценку общего содержания токсичных продуктов, показал их увеличение на 208,8—212,09% (р<0,05) (табл. 1).

В раннем послеоперационном периоде высокий уровень токсичных продуктов в крови сохранялся. Так, у пациентов с острым перитонитом уровень гидрофильных токсичных продуктов в течение 5 сут после операции был повышен на 54,03—125,90% (p<0,05). Подчеркнем, что в 1-е сутки после хирургического вмешательства их содержание было максимально высоким — выше, чем до операции на 15,95% (p<0,05).

В ходе лабораторных исследований в плазме крови выявлено высокое содержание продуктов эндогенной интоксикации и гидрофобной природы. В раннем послеоперационном периоде отмечено уменьшение эффективной концентрации альбумина на 38,33—48,82% (p<0,05), резерва связывающей способности альбумина на 20,65—30,43% (p<0,05). При этом ИТ плазмы по альбумину возрастал в 3—5 раз (p<0,05), а КИ — в 2,53—4,47 раза (p<0,05). Отметим, что наибольшим прирост (на 66,67%; p<0,05) не растворимых в воде токсичных продуктов был в 1-е сутки после операции.

Установлено, что синдром эндогенной интоксикации у больных с острым перитонитом сопровождался существенным ростом перекисного окисления мембранных липидов, снижением антиоксидантной защиты и увеличением активности фосфолипаз (на примере фосфолипазы А₂).

У больных с острым перитонитом уже при поступлении диагностировано существенное увеличение содержания первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов. Так, уровень диеновых конъюгатов был повышен на 52,85% (p<0,05), малонового диальдегида — на 76,11% (p<0,05). Активизация перекисного окисления мембранных липидов происходила при снижении активности энзимного антиоксидантного потенциала, о чем свидетельствовало снижение активности супероксиддисмутазы на 21,84% (p<0,05). Выявлено значительное повышение (на 283,78%; p<0,05) активности фосфолипазы А₂ (табл. 2).

В раннем послеоперационном периоде явления оксидативного стресса были ярко выражены. Содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в плазме крови было повышено на 44,11—81,36 и 65,92—95,57% (p<0,05). Антиоксидантная способность энзимного компонента снижена на 11,85—30,29% (p<0,05). Фосфолипазная активность в плазме крови была выше нормы на 258,96—389,19% (p<0,05).

Подчеркнем, что изменения триггерных агентов мембранодестабилизирующих явлений максимальной степени выраженности наблюдались в первые 2 сут после операции.

Анализ данных 1-й группы показывает, что синдром эндогенной интоксикации при остром перитоните сопровождается чрезмерной активностью процесса липопероксидации и фосфолипаз. Такая закономерность позволяет определить алгоритм возможной патогенетической коррекции эндотоксикоза, поскольку катаболические явления, обусловленные мембранодеструктивными процессами вследствие активности перекисного окисления мембранных липидов и фосфолипазных систем, вносят определенный вклад в насыщение организма токсичными веществами. В комплекс терапии предлагается включать препараты, способные купировать указанные патофизиологические явления. Мы использовали ремаксол, который обладает антиоксидантным и антигипоксантным свойствами и, что немаловажно, производится в России.

При поступлении больных с острым перитонитом, вошедших во 2-ю группу, установлены во многом аналогичные явления синдрома эндогенной интоксикации, активность перекисного окисления мембранных липидов и фосфолипазы А₂. Включение ремаксола в терапию больных с острым перитонитом в раннем послеоперационном периоде позволило существенно уменьшить в плазме крови содержание токсичных веществ. Причем положительный эффект зарегистрирован в отношении как гидрофильных, так и гидрофобных продуктов эндотоксикоза. Так, содержание гидрофильных токсичных продуктов в течение 5 сут после операции было снижено по сравнению с контролем на 7,55—29,34% (p<0,05).

Установлено и уменьшение уровня продуктов эндогенной интоксикации и гидрофобной природы. Так, в раннем послеоперационном периоде на фоне применения ремаксола отмечено увеличение ЭКА альбумина на 7,11—27,08% (p<0,05), резерва связывающей способности альбумина на 7,81—17,74% (p<0,05), снижение ИТ плазмы по альбумину на 10,9—41,66% (p<0,05), а КИ — на 22,87—40,70% (p<0,05) (рис. 1).

Несмотря на эффективность комплексной терапии, в раннем послеоперационном периоде уровень токсичных продуктов в плазме крови был выше нормы. При этом сохранялась довольно высокая степень интенсивности перекисного окисления мембранных липидов и фосфолипазной активности. Однако ряд показателей этих процессов к концу периода наблюдения (5-е сутки) приблизился к физиологическому уровню (см. табл. 2).

В целом в раннем послеоперационном периоде содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в плазме крови снижалось на 20,13—24,27 и 9,95—28,27% (p<0,05) соответственно, антиоксидантная способность повышалась на 16,71—20,49% (p<0,05), а фосфолипазная активность снижалась на 21,44—36,69% (p<0,05) (рис. 2).

Нами установлен весьма интересный факт как с научной, так и практической точки зрения. В исследуемой группе у 12 больных ремаксол введен на этапе предоперационной подготовки, и у этих пациентов статистически значимо уменьшалась выраженность синдрома эндогенной интоксикации на фоне достоверного уменьшения активности триггерных агентов мембранодестабилизирующих явлений. Подчеркнем, что в положительном эффекте ремаксола по уменьшению выраженности эндогенной интоксикации, безусловно, имеет и доказанная в других исследованиях его гепатопротекторная активность [4].

Развитие синдрома эндогенной интоксикации у больных с острым перитонитом сопряжено с активизацией оксидативного стресса и фосфолипаз, активность которых сохраняется и после устранения источника перитонита с манифестацией в 1-е сутки после хирургического вмешательства. Применение ремаксола значительно уменьшает выраженность эндоинтоксикации у больных с острым перитонитом, окислительный стресс, а также существенно снижает активность фосфолипаз. Наибольший детоксикационный эффект препарата регистрируется при его применении уже на этапе предоперационной подготовки, когда его способность уменьшать активность триггерных агентов катаболических процессов реализуется в наибольшей степени.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Власов А.П. – https://orcid.org/0000-0003-4731-2952; e-mail: vap.61@yandex.ru

Болотских В.А. – http://orcid.org/0000-0001-6097-6361

Власова Т.И. – http://orcid.org/0000-0002-2624-6450

Шейранов Н.С. – http://orcid.org/0000-0001-8153-1660

Васильев В.В. – https://orcid.org/0000-0003-2539-0159

Синявина К.М. – https://orcid.org/0000-0002-7908-984X

Болушев П.О. – https://orcid.org/0000-0002-5594-4071

Автор, ответственный за переписку: Власов А.П — e-mail: vap.61@yandex.ru