Введение

В условиях дефицита органов посмертных доноров родственная трансплантация фрагментов печени является эффективной и безопасной альтернативой, успешно применяемой в клинической практике, в том числе у взрослых пациентов, у которых наиболее часто применяется методика трансплантации правой доли печени от живого донора (ТПДПЖД). Вариативность анатомии желчных протоков правой доли печени обусловливает технические сложности билиарной реконструкции. Предложено большое число методик реконструкции желчных протоков трансплантата, определяемых их диаметром, количеством, взаимным расположением и характеристиками кровоснабжения, а также анатомией протоков реципиента и этиологией цирроза печени. Эти и другие аспекты требуют тщательного изучения и анализа, так как частота билиарных осложнений, компрометирующих функцию трансплантата и представляющих риск его утраты, остается высокой, осложняя до 18—37% трансплантаций печени от живого донора [1, 2].

Влияние отдельных особенностей билиарной реконструкции и иных факторов на риск развития анастомотической стриктуры (АС) является одной из наиболее актуальных и дискутабельных тем в области трансплантации печени. В связи с этим важным представляется аудит результатов собственной программы трансплантации печени, определение частоты и факторов риска развития АС у реципиентов правой доли печени.

Материал и методы

В период с 1 января 2011 по 31 декабря 2018 г. в ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна последовательно выполнены 245 родственных трансплантаций правой доли печени. Для последующего анализа из данной серии исключены наблюдения, соответствующие следующим критериям: утрата трансплантата или смерть реципиента в раннем посттрансплантационном периоде — ПТП (n=11), повторные трансплантации печени (n=2), срок наблюдения после пересадки менее 10 мес (n=21), отсутствие необходимых для анализа данных (n=4). Таким образом, в анализ включена когорта из 207 реципиентов в возрасте от 19 до 68 лет (медиана 43 года), в том числе 82 мужчины и 125 женщин. Цирроз печени был ведущим показанием к проведению трансплантаций и у 94 (45,4%) пациентов имел вирусную этиологию. Срок наблюдения за реципиентами составил от 10 до 98 мес (медиана 35 мес). Медиана возраста доноров составила 31 год (от 18 до 59 лет), 119 (57,5%) из них были мужчины. За исключением 2 случаев, все доноры были идентичны или совместимы по группе крови с реципиентом.

ТПДПЖД производили по принятым в мире техническим стандартам выполнения данной операции. Из технических особенностей, связанных с желчными протоками, следует дополнительно выделить следующие аспекты. При выделении протоков и диссекции перибилиарных тканей трансплантата электрокоагуляцию или энергетические инструменты не использовали. Диссекцию выполняли максимально прецизионно.

Во время гепатэктомии у реципиента при планируемом формировании гепатикохоледохоанастомоза диссекцию элементов гепатодуоденальной связки осуществляли с сохранением тканей вокруг холедоха и обязательным сохранением артерий на 3 и 9 часах стенки протока. Тип и количество формируемых при билиарной реконструкции анастомозов определяли интраоперационно, исходя из анатомических особенностей желчных протоков трансплантата, исходного заболевания реципиента, а на основании оценки состояния доступных протоков реципиента, в том числе адекватности их кровоснабжения. При множественности протоков, если их устья не имели общую площадку, но при этом располагались рядом друг с другом и их объединение можно было выполнить без натяжения, осуществляли объединительную дуктопластику с целью уменьшения количества формируемых анастомозов.

Анастомоз формировали в двух вариантах: непрерывным или узловым швом длительно рассасывающейся мононитью 6/0 или 7/0 с использованием оптического увеличения. Выбор способа шва билиарного анастомоза определялся структурой стенки желчного протока трансплантата, его диаметром, применением объединительной дуктопластики, локализацией протоков трансплантата на протяжении глиссоновой капсулы.

Диагноз АС устанавливали на основании клинико-лабораторных признаков механической желтухи с последующим подтверждением данными ультразвукового исследования, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии и прямой пункционной холангиографии. Подтекание желчи из линии швов анастомоза диагностировали и классифицировали на основании критериев ISGLS [3], при этом тип А был исключен из анализа. Раннюю дисфункцию трансплантата определяли на основании критериев Olthoff [4].

Статистическую обработку результатов исследования проводили в программной среде RStudio 1.2.5019 (RStudio Inc.). Количественные показатели описывали средним значением с указанием стандартного отклонения и 95% доверительного интервала или медианой и межквартильным интервалом. Качественные данные указывали в виде абсолютных значений и процентных долей. При сравнении количественных показателей двух независимых групп в качестве параметрического метода использовали расчет t-критерия Стьюдента и сравнение его с критическим значением, а в качестве непараметрического метода аналогично применяли U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения качественных переменных употребляли точный критерий Фишера или критерий χ² Пирсона. При корреляционном анализе прибегали к расчету коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Анализ влияния предикторов на исход выполняли путем построения регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса. Отбор предикторов для многофакторной модели осуществляли методом «случайного леса» после исключения из пула предикторов с пропущенными данными и одного из предикторов с сильной статистически значимой корреляционной связью в каждой паре. Альфа-уровень в исследовании принят равным 0,05.

Результаты

За время наблюдения АС диагностированы у 20 (9,7%) реципиентов. Медиана времени, прошедшего после ТПДПЖД до выявления АС, составила 5 мес (от 1 до 44 мес). Большинство АС (17/85%) развилось в течение первого года после пересадки. Кумулятивная инцидентность АС через 1, 2 и 5 лет ПТП составила 8,3, 8,9 и 11% соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Кумулятивная инцидентность билиарных анастомотических стриктур.

Для оценки влияния накопленного в центре опыта и этапа функционирования программы трансплантации на риск возникновения АС анализируемая выборка разделена на три группы: первые 70 операций, следующие 70 и последние 67 трансплантаций. В 1-й группе развитие АС наблюдали у 7, во 2-й — у 5, в 3-й — у 8 реципиентов; статистически значимого различия при сравнении трех групп не выявлено (p=0,6).

Основные предоперационные характеристики доноров и реципиентов, параметры трансплантатов, особенности билиарной реконструкции, а также сведения о начальной функции трансплантатов, осложнениях раннего послеоперационного периода и схемах иммуносупрессивной терапии в зависимости от наличия АС представлены в табл. 1—3.

Таблица 1. Предоперационные данные реципиентов, доноров и трансплантатов

Примечание. * — уровень статистической значимости p<0,2; TELV — общий расчетный объем печени, GRWR — отношение массы трансплантата к массе реципиента, GV/TELV — отношение объема трансплантата к полному расчетному объему печени реципиента.

Таблица 2. Технические особенности билиарной реконструкции при трансплантации правой доли печени от живого донора

Примечание. * — уровень статистической значимости p<0,2.

Таблица 3. Данные посттрансплантационного периода

Примечание. * — уровень статистической значимости p<0,2.

В группах реципиентов с отсутствием и наличием АС статистически значимо различались предоперационный уровень МНО (p=0,001) и оценка по шкале MELD (p=0,03), уровень общего билирубина на 7-е сутки ПТП (p=0,03), частота ранней дисфункции трансплантата (p=0,015), подтекания желчи (p<0,001) или эпизода нарушения артериального кровоснабжения трансплантата (p<0,001).

Построены однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса с предикторами, показавшими уровень статистической значимости p<0,2 при исходном сравнении групп. Результаты моделей показали статистическую значимость следующих предикторов: исходное МНО (ОР 2,5, 95% ДИ 1,27—4,88; p=0,008), исходное количество баллов по шкале MELD (ОР 1,1, 95% ДИ 1—1,16; p=0,045), мужской пол донора (ОР 0,377, 95% ДИ 0,15—0,95; p=0,038), уровень общего билирубина на 7-е сутки ПТП (ОР 1, 95% ДИ 1—1,01; p=0,002), начальная функция графта на 7-е сутки ПТП (ОР) 4,8, 95% ДИ 1,83—12,5; p=0,001), подтекание желчи в ПТП (ОР) 5,1, 95% ДИ 2,03—12,8; p=0,0005), артериальное осложнение в ПТП (ОР 8,2, 95% ДИ 2,94—22,8; p=0,00005). График кумулятивных рисков для наиболее значимых качественных предикторов на основании однофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса представлен на рис. 2.

Рис. 2. График кумулятивных рисков ряда предикторов на основании однофакторных моделей Кокса.

После исключения сильно коррелирующих переменных и выявления пула 10 наиболее значимых переменных по алгоритму «случайного леса» построена исходная множественная модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Для построения описательной модели и выявления причинно-следственных связей из исходной множественной модели Кокса исключены переменные по методике обратного исключения. Параметры итоговой описательной модели Кокса представлены в табл. 4.

Таблица 4. Итоговая модель множественной регрессии Кокса

Исходя из полученной множественной модели пропорциональных рисков Кокса, наибольшие регрессионные коэффициенты отмечены для факторов наличия артериального осложнения и подтекания желчи. Также значимыми факторами в модели явились эпизод ранней дисфункции трансплантата и женский пол реципиента. Тест отношения правдоподобия показал статистическую значимость модели (p<0,001).

Обсуждение

До сих пор сохраняется довольно высокая частота билиарных осложнений в целом и анастомотических стриктур в частности и связанных с ними рисков не только для реципиента, но и для донора; более того, потерю трансплантата реципиентом можно приравнять к потере доли печени донором. По актуальным данным зарубежных исследователей, частота АС после ТПДПЖД составляет 13—31% [1, 2]. Akamatsu и соавт. в одном из наиболее крупных метаанализов, включившем результаты 2812 ТПДПЖД, сообщают о частоте билиарных АС равной 19% [5]. В собственной серии наблюдений частота билиарных АС была существенно ниже — 9,7%. Вероятно, это обусловлено сложившейся прецизионной хирургической техникой билиарных реконструкций, их выполнением наиболее опытными хирургами, а также рутинным использованием ряда известных хирургических приемов, направленных на сохранение адекватного кровоснабжения анастомозируемых протоков (максимальное сохранение перидуктальных тканей с сосудистым сплетением при диссекции, выделение протоков острым путем без использования электрокоагуляции, оценка артериального кровотока в протоке по характеру кровоточивости по линии его рассечения, использование микрохирургической техники) [6—10].

Проблемы с артериальным кровоснабжением трансплантата встречаются у 2—5% реципиентов и чаще манифестируют в раннем ПТП, вызывая без лечения раннюю дисфункцию и/или потерю трансплантата [11]. Многие исследователи считают нарушения артериального кровоснабжения, развивающиеся вследствие тромбоза или гемодинамически значимого стеноза артерии, значимым фактором риска АС [12]. В нашей серии наблюдений, ранние и поздние артериальные проблемы отмечены у 10 (4,8%) пациентов. Во всех случаях эти осложнения успешно излечены хирургически (в основном эндоваскулярно). Несмотря на успешность лечения, наличие артериального осложнения показало себя наиболее значимым фактором риска развития АС: отношение рисков в многофакторной модели пропорциональных рисков Кокса составило 7,76 (95% ДИ 2,32—26,00; p<0,001).

Наличие эпизода желчного подтекания в ПТП является вторым после артериального осложнения широко отмечаемым фактором риска развития АС [5]. Согласно нашим данным, наличие эпизода подтекания желчи типа B или C (по ISGLS) статистически значимо увеличивает риск развития АС: в многофакторной регрессионной модели ОР составило 5,00 (95% ДИ 1,95—12,79; p<0,001).

Первичная дисфункция трансплантата печени, причиной которой является ишемическое и реперфузионное повреждение, может развиваться с частотой до 40% и подразделяется на 2 типа: ранняя дисфункция трансплантата (РДТ) и первично нефункционирующий трансплантат (ПНТ) [13]. ПНТ — крайняя и необратимая форма первичной дисфункции, и единственным вариантом спасения жизни пациента в этом случае служит ретрансплантация. РДТ — обратимая форма, но при этом она влияет на выживаемость пациентов и трансплантатов и потенциально может повышать риск хирургических осложнений, в том числе и АС. Данная гипотеза проверена и подтверждена в настоящем исследовании: РДТ, установленная по общепризнанным и валидированным критериям Olthoff и соавт. [4], показала свою статистическую значимость в качестве фактора риска АС как при однофакторном, так и при многофакторном регрессионном анализе.

ТПДПЖД считается одним из наиболее сложных хирургических вмешательств, и во многом это обусловлено трудностью обеспечения адекватного и надежного отведения желчи от трансплантата. Часто решение о выборе метода билиарной реконструкции принимается непосредственно во время операции на основании множества факторов (исходное заболевание реципиента, состояние и адекватность кровоснабжения желчных протоков, их количество, диаметр, удаленность и взаиморасположение в трансплантате и т.д.). При этом Chok и соавт. показали, что при любых вариантах анатомии желчной системы донора и технически грамотном подходе можно добиться сопоставимых с «классической» билиарной анатомией результатов, в том числе и в отношении билиарных осложнений [14]. То есть хирург, выполняющий ТПДПЖД, должен быть готов к любому варианту билиарной архитектоники трансплантата.

Данные о влиянии технических особенностей билиарной реконструкции на риск развития АС в литературе крайне противоречивы. В качестве факторов риска рассматривают множественность протоков в трансплантате [1, 15], множественность сформированных анастомозов [16], их тип [1, 2, 5], использование объединительной дуктопластики [15], протоков высокого порядка [17] и применение временного трансанастомотического наружного дренирования [18, 19]. В равной мере представлены работы, опровергающие влияние данных факторов на риск развития АС [14, 20—23].

В собственном анализе исследована значимость всех вышеперечисленные факторов риска, однако статистически значимой связи с вероятностью развития АС не выявлено ни для одного из них ни на этапе сравнения групп, ни при регрессионном анализе.

Вопрос о влиянии предоперационной тяжести состояния пациентов, оцениваемой по шкале MELD, на частоту билиарных осложнений спорный. Некоторые авторы отмечают, что исходный MELD пациента является фактором риска развития билиарных стриктур [1, 24], в то время как другие опровергают это утверждение [12]. В нашей серии наблюдений отмечена тенденция к более частому развитию АС у пациентов с более высоким исходным MELD: согласно однофакторной модели пропорциональных рисков Кокса увеличение MELD на 1 балл увеличивает риск развития стриктуры на 8% (p=0,045), однако данный параметр не показал статистической значимости в многофакторной регрессионной модели.

Частота АС не отличалась в группах реципиентов мужского и женского пола (p=0,8). При этом алгоритм «случайного леса» и результаты построения модели множественной регрессии Кокса выявили данный фактор как статистически значимый. Эти данные согласуются с данными Egawa и соавт., которые отметили более высокую частоту билиарных стриктур у реципиентов женского пола (12,8% против 4,1% у мужчин; p=0,015) [25]. Однако, учитывая статистические данные на этапе сравнения групп и однофакторного анализа, вероятно, следует расценить данный факт как конфаундер (мешающий фактор) или искать взаимосвязь пола с прочими переменными. Требуется продолжить исследование на большей выборке пациентов для точной оценки его значимости.

Несоответствие пола донора и реципиента встречается в литературе как фактор риска различных, в том числе и билиарных, осложнений. Более высокая частота осложнения отмечается в паре женщина-донор — мужчина-реципиент [26]. Наш анализ выявил тенденцию к увеличению частоты АС в данной паре при сравнении групп и в модели однофакторной регрессии, однако это не проявилось при множественном регрессионном анализе.

Накопленный в клинике опыт, регулярность и ежегодное количество выполняемых трансплантаций, так называемая кривая обучения, безусловно, отражаются на частоте осложнений [27]. Сопоставляя частоту развития АС в трех группах операций (первые 70, вторые 70 и последние 67), мы не обнаружили статистически значимых различий (p=0,6). Это объясняется тем, что к моменту старта программы родственной трансплантации печени в нашем центре хирурги имели обширный персональный опыт как сложных резекций печени, так и иных обширных вмешательств на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны, рутинно требующих выполнения сложных сосудистых и билиарных реконструкций.

Таким образом, установленные факторы риска АС следует учитывать при ведении пациентов, перенесших родственную трансплантацию правой доли печени, особенно в течение первого года после операции. Вариантная билиарная анатомия потенциального донора изолированно, сама по себе, не должна рассматриваться как противопоказание к донорству и трансплантации правой доли печени. Прецизионная хирургическая техника, высокая трансплантационная активность, а также опыт реконструктивных вмешательств на желчных протоках при других операциях позволяют существенно снизить частоту АС после ТПДПЖД — до 9,7%.

Работа выполнена на базе ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, адрес: 123098, Москва, ул. Маршала Новикова, д. 23, телефон: +7(499)190-9500, e-mail: fmbc-fmba@bk.ru

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.В.

Обзор публикаций по теме статьи — М.П., В.Р.

Сбор и обработка материала — М.П., А.С., А.А., Д.З.

Статистическая обработка данных, анализ и интерпретация результатов — М.П., А.С., А.М., А.Б.

Написание текста рукописи — М.П., И.К.

Критический пересмотр статьи — С.В., А.С., А.А.

Утверждение версии к публикации — С.В., Д.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.