Введение
Протоковая аденокарцинома (ПАК) поджелудочнойжелезы (ПЖ) — наиболее часто встречающаяся опухоль, происходящая из эпителиальных клеток панкреатических протоков [1]. Эта опухоль занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости, а 5-летняя выживаемость не превышает 5% [2, 3]. Исходя из материалов, опубликованных в книге «Состояние онкологической помощи населению России в 2017 г.», злокачественные опухоли головки ПЖ в 2017 г. были впервые зарегистрированы у 16 188 человек, при этом IV стадия заболевания констатирована в 58,3% случаев; летальность на первом году с момента установления диагноза составила 68,2% [4].
Биологическая агрессивность, определяющаяся дифференцировкой ПАК ПЖ, — важный прогностический фактор выживаемости пациентов [5]. При высокой степени дифференцировки ПАК показатели общей выживаемости улучшаются [6]. Возможность рентгенологической оценки степени дифференцировки опухоли без привлечения пункционной биопсии позволяет избежать осложнений, связанных с этой манипуляцией, и прогнозировать отдаленные результаты лечения [5].
Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных использованию КТ для определения степени дифференцировки опухоли на основании плотностных показателей и размеров опухоли, единого мнения по данной проблеме нет.
Цель исследования — предоперационная оценка гиперваскулярного ободка, размеров опухоли и значений плотностных показателей, выявляемых при КТ, как прогностических показателей степени дифференцировки ПАК головки ПЖ.
Материал и методы
В абдоминальном отделении НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского в 2013—2019 гг. панкреатодуоденальная резекция (ПДР) по поводу ПАК головки ПЖ выполнена 311 пациентам. В настоящее ретроспективное исследование включены результаты объективных данных обследования 81 больного, чьи данные находились в базе данных в виде цифровых изображений о 4 фазах КТ-исследования: нативной, артериальной (сканирование на 10-й секунде с момента достижения порогового значению плотности на аорте), портально-венозной (сканирование на 40-й секунде) и отсроченной (на 5-й минуте) — с толщиной среза 3 мм и менее, полученных при напряжении на трубке 120 кВ. Кроме того, учитывали результаты патоморфологического исследования, включавшие данные иммуногистологического исследования опухоли с указанием степени дифференцировки опухоли от Grade 1 до Grade 3.
Среди больных было 38 мужчин в возрасте 39—77 лет (средний возраст 58 лет) и 43 женщины в возрасте 45—78 лет (средний возраст 63 года). Опухолевую инвазию в магистральные сосуды выявили у 20 пациентов, при этом согласно критериям NCCN ПАК ПЖ расценена как погранично-резектабельная [7]. Этим пациентам выполнили сосудистую реконструкцию.
У всех пациентов оценили следующие параметры: размер ПАК ПЖ в трех плоскостях, плотность железы по фазам контрастного усиления на уровне хвоста, плотность опухоли и плотность брюшной аорты по фазам контрастного усиления, а также рассчитали коэффициент относительного накопления контрастного вещества (КОН КВ). Для каждой ПАК ПЖ вычислили объем (в мм³) в виде произведения полученных измерений в трех плоскостях. Оценку значения плотности осуществляли с помощью круглого ROI (region of interest) минимальной площадью ~1 см2, устанавливаемого на исследуемую зону, согласно описанным выше критериям. Кроме того, при измерении плотностных показателей для каждого значения, измеренного в единицах Хаунсфилда (HU), оценивали стандартное отклонение (SD). КОН КВ вычисляли с использованием значений плотности (Dn) по формуле:
(Dn ПАК ПЖ в портально-венозную фазу — Dn ПАК ПЖ в артериальную фазу)
(Dn интактной паренхимы в портально-венозную фазу — Dn интактной паренхимы в артериальную фазу).
В артериальную и портально-венозную фазы контрастного усиления оценивали наличие периопухолевого гиперваскулярного ободка, визуализирующегося в виде тонкого гиперконтрастного ободка — кольца по периферии образования. Выраженность визуализации кольца отмечали в виде числового кода, где 0 — отсутствие ободка (рис. 1, а), 1 — ободок хорошо визуализируется (см. рис. 1, б), 2 — нельзя однозначно высказаться в пользу отсутствия или наличия ободка (см. рис. 1, в).
Рис. 1. Компьютерные томограммы поджелудочной железы с контрастным усилением.
а — гиперваскулярный ободок протоковой аденокарциномы отсутствует; б — наличие гиперваскулярного ободка; в — нельзя однозначно высказаться в пользу отсутствия или наличия ободка.
У 15 из 81 проанализированного нами пациента выполнена МРТ с динамическим внутривенным контрастным усилением. Данные изображения также оценили на наличие гиперваскулярного ободка и при его наличии сравнили выраженность данного признака с КТ-изображениями. Оценку полученных изображений производили в модуле просмотра Dicom-изображений медицинского аппаратно-программного комплекса АрхиМед («Med-Ray», Россия, 2004). Для оценки связи дифференцировки опухоли с наличием или отсутствием ободка и с плотностными показателями использовали программы пакета для статистического анализа данных Statistica — таблицы сопряженности с процентами по строке и столбцу (критерий χ2 Пирсона и сравнение двух пропорций (долей), двусторонний критерий). Для анализа структуры корреляционной матрицы плотностей применяли один из методов многомерного разведочного анализа — факторный анализ (Statistica for Windows, Copyringht©by Stat Soft, 1994 лицензионный).
Результаты
Результаты гистологического и иммуногистохимического исследований у 81 больного, перенесшего ПДР, показали наличие высокодифференцированной опухоли (Grade 1) в 11 (13,58%) случаях, умеренно дифференцированной (Grade 2) в 47 (58%) случаях и низкодифференцированной (Grade 3) в 23 (28,4%) случаях.
При анализе средних значений плотностных показателей низкодифференцированные ПАК ПЖ больше накапливали контрастный препарат в артериальную фазу (Grade 3 — 55,7±3,57 HU) по сравнению с высоко- и умеренно дифференцированными опухолями (Grade 1 — 48,82±5,5 HU и Grade 2 — 49,47±2,6 HU). При этом плотность аорты в артериальную фазу сканирования у пациентов данной группы была также выше (Grade 1 — 296,73±14,76 HU, Grade 2 — 310,36±14,45 HU, Grade 3 — 344,26±17,2 HU). В портально-венозную фазу больше накапливали контрастный препарат высокодифференцированные ПАК ПЖ (Grade 1 — 68,09±7,69 HU, Grade 2 — 61,11±2,71 HU, Grade 3 — 64,39±3,32 HU). Плотности опухолей в нативную и отсроченную фазу при различных дифференцировках практически не различались. В целом различия показателей плотности по фазам исследования при разных дифференцировках оказались статистически незначимыми (p>0,05). Результаты факторного анализа показали, что значения плотностей опухоли связаны друг с другом во все фазы, но они почти не связаны с плотностями паренхимы ПЖ и аорты. При этом значения плотности ПЖ и аорты связаны друг с другом почти во всех фазах, но они не связаны с плотностью опухоли.
КОН КВ более 1 отмечен в 7 (63,64%) случаях высокодифференцированных ПАК ПЖ. Среди умеренно дифференцированных опухолей в 40 (85,11%) случаях КОН КВ был равен 1 и менее, при этом в 18 (38,30%) случаях КОН КВ был меньше 0 и в 22 (46,81%) случаях — от 0 до 1. У 82,6% низкодифференцированных ПАК ПЖ данный показатель составил 1 и менее, при этом в 12 (52,17%) случаях он был менее 0 (табл. 1).
Таблица 1. Коэффициент относительного накопления контрастного препарата (p=0,005)
| Grade | <0 | 0—1 | >1 | Всего |
| 1 | 1 (9,09%) | 3 (27,27%) | 7 (63,64%) | 11 |
| 2 | 18 (38,30%) | 22 (46,81%) | 7 (14,89%) | 47 |
| 3 | 12 (52,17%) | 7 (30,43%) | 4 (17,39%) | 23 |
| Итого | 31 | 32 | 18 | 81 |
Гиперваскулярный ободок по периферии опухоли визуализировали в 28 (34,57%) случаях, в 39 (48,15%) случаях он отсутствовал, а в 14 (17,28%) случаях однозначно высказаться в пользу отсутствия или наличия ободка не представлялось возможным. В 9 (81,82%) из 11 случаев высокодифференцированных опухолей гиперваскулярный ободок не выявлен. В 1 (9%) случае нельзя было однозначно определить наличие или отсутствие ободка и в 1 (9%) случае гиперваскулярный ободок присутствовал. Наличие и отсутствие ободка среди 47 умеренно дифференцированных ПАК ПЖ отмечено примерно в равном количестве случаев — 17 (36,17%) и 18 (38,30%) соответственно. В 12 (25,53%) случаях умеренно дифференцированных ПАК ПЖ нельзя было однозначно высказаться в пользу наличия или отсутствия ободка. В 12 (52,17%) из 23 низкодифференцированных опухолей гиперваскулярный ободок отсутствовал, в 10 (43,48%) — определялся. В 1 (4,35%) случае нельзя было однозначно высказаться в пользу наличия или отсутствия ободка (табл. 2). По критерию χ2 связь между дифференцировкой опухоли и ободком вокруг нее существует (p=0,03).
Таблица 2. Гиперваскулярный ободок при различных степенях дифференцировки
| Наличие ободка | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 |
| Нет | 9 (81,81%) | 18 (38,29%) | 12 (52,17%) |
| Есть | 1 (9,09%) | 17 (36,17%) | 10 (43,47%) |
| Нельзя достоверно оценить наличие или отсутствие ободка | 1 (9,09%) | 12 (25,53%) | 1 (4,34) |
| Всего | 11 | 47 | 23 |
Чувствительность и специфичность признака «отсутствие гиперваскулярного ободка» при высокодифференцированных ПАК ПЖ составила 81,82 и 57,14% соответственно. Чувствительность и специфичность признаков «наличие гиперваскулярного ободка или случаи, когда нельзя достоверно оценить отсутствие или наличие ободка в определении умеренной или низкой дифференцировки опухоли, составили 57,14 и 81,82% соответственно.
В 10 (35,71%) из 28 случаев, при которых отмечено наличие гиперваскулярного ободка, опухоль была низкодифференцированной, в 17 (60,71%) — умеренно дифференцированной и в 1 (3,57%) — высокодифференцированной. Таким образом, при наличии гиперваскулярного ободка вокруг опухоли в 96,42% случаев опухоль была низко- или умеренно дифференцированной, но в большинстве (60,71%) случаев умеренно дифференцированной.
Сравнение двух пропорций (долей) показывает, что при наличии ободка p<0,0001 (Grade 1, 2), p=0,004 (Grade 1, 3), p<0,000001 (Grade 1, 2 и 3) достоверной разницы между пропорциями при умеренной и низкой дифференцировке опухоли не выявлено. Когда нельзя было однозначно высказаться в пользу отсутствия или наличия периопухолевого ободка, низкодифференцированная ПАК ПЖ отмечена в 1 (7,14%) случае, высокодифференцированная — также в 1 случае (7,14%) случае, умеренно дифференцированная — в 12 (85,71%). При отсутствии гиперваскулярного ободка в 9 (23,08%) случаях ПАК ПЖ была высокодифференцированной, в 18 (46,15%) — умеренно дифференцированной и в 12 (30,77%) — низкодифференцированной (табл. 3). Если ободка не выявляли, то p=0,04 (Grade 1, 2), p=0,4 (Grade 1, 3), p<0,01 (Grade 1, 2 и 3), т. е. при отсутствии ободка в 77% случаев дифференцировка была умеренная или низкая, но в большинстве (46%) случаев умеренная. В данном случае высокое (0,4) значение p (Grade 1, 3) обусловлено небольшим количеством наблюдений пациентов с высокодифференцированной ПАК ПЖ.
Таблица 3. Дифференцировка опухоли в зависимости от наличия гиперваскулярного ободка
| Grade | Ободок отсутствует | Ободок определяется | Нельзя достоверно оценить отсутствие или наличие ободка |
| 1 | 9 (23,08%) | 1 (3,57%) | 1 (7,14%) |
| 2 | 18 (46,15%) | 17 (60,71%) | 12 (85,71%) |
| 3 | 12 (30,77%) | 10 (35,71%) | 1 (7,14%) |
| Всего | 39 | 28 | 14 |
При анализе данных МРТ у 6 из 15 пациентов гиперваскулярный ободок определялся, при этом визуализировался более отчетливо по сравнению с КТ (рис. 2 и рис. 3).
Рис. 2. Гиперваскулярный ободок протоковой аденокарциномы поджелудочной железы на МР-изображениях в артериальную и портально-венозную фазы.
Рис. 3. Гиперваскулярный ободок протоковой аденокарциномы поджелудочной железы на КТ-изображениях в артериальную и портально-венозную фазы.
При сравнении средних значений объемов ПАК ПЖ при низкой дифференцировке объем опухоли был больше, чем при умеренной — 21 и 15 мм3 соответственно, однако данные различия оказались статистически незначимыми (p=0,058). Различия между высокой и умеренной дифференцировкой (p=0,17) и между высокой и низкой дифференцировкой (p=0,87) также оказались недостоверными (табл. 4). При этом при анализе диаграммы рассеяния в группе высокодифференцированных ПАК ПЖ отмечено 3 случая с очень большим объемом ПАК ПЖ, 2 случая с объемом более 30 мм3 и 1 случай с объемом более 50 мм3.
Таблица 4. Средние значения примерных значений объемов опухоли, мм3
| Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 |
| 20,21600+4,32469 | 14,62838+1,68095 | 21,19226+3,473.83 |
При анализе распределения значений объема ПАК ПЖ (табл. 5) наибольшие (≥20 мм3) значения определены в группе низкодифференцированных ПАК ПЖ — 47,83% случаев, случаев со значениями менее 6 мм3 не выявлено. Значения объема 20 мм3 и более позволяли достоверно различить низко- и умеренно дифференцированные ПАК ПЖ (p=0,01). Доля средних значений от 6 до 19,9 мм3 при различных дифференцировках была примерно одинакова: 63,64% при высокодифференцированных, 63,83% при умеренно дифференцированных и 52,17% при низкодифференцированных ПАК ПЖ.
Таблица 5. Объем опухоли, мм3
| Grade | <6 | 6—19,9 | ≥20 |
| 1 | 1 (9,09%) | 7 (63,64%) | 3 (27,27%) |
| 2 | 8 (17,02%) | 30 (63,83%) | 9 (19,15%) |
| 3 | 0 | 12 (52,17%) | 11 (47,83%) |
| Всего | 9 | 49 | 23 |
Обсуждение
КТ с динамическим внутривенным контрастным усилением по-прежнему является методом выбора при диагностике и стадировании ПАК ПЖ [7, 8]. Данное исследование включает оценку самого новообразования, его размеров и распространенности на прилежащие органы и сосуды, а также выявление метастазов [9].
Kim и соавт. [6], проанализировав данные КТ 644 пациентов, установили, что ПАК ПЖ, изоденсные паренхиме ПЖ (вне границ опухоли) в артериальную и венозную фазы, характеризуются более высокой дифференцировкой, меньшей частотой развития центрального некроза и лучшими показателями выживаемости по сравнению с гиподенсными ПАК ПЖ.
Fukukura и соавт. [7], проанализировав данные КТ 92 пациентов, продемонстрировали схожие результаты. Согласно их исследованию, ПАК ПЖ низкой плотности на КТ с контрастным усилением во все фазы исследования были связаны с более низкими показателями выживаемости по сравнению с образованиями высокой плотности.
В то же время в литературе встречаются противоположные данные. Согласно результатам S. Vyas и соавт. [10], у пациентов с высокодифференцированными опухолями значительно более низкая плотность опухоли по сравнению с умеренно дифференцированными. При этом разница между высоко- и низкодифференцированными ПАК ПЖ статистически незначима.
Исходя из полученных данных, различия показателей плотности по фазам исследования при разных дифференцировках опухоли оказались статистически незначимыми. При этом при низкодифференцированных ПАК ПЖ отмечены более высокие средние значения плотности в артериальную фазу исследования вопреки данным литературы [11, 12], которые свидетельствуют о том, что, чем ниже дифференцировка опухоли, тем ниже накопление контрастного препарата в обе фазы.
Zhu и соавт. [13], проанализировав данные КТ 79 пациентов, показали, что абсолютные значения накопления контрастного препарата не всегда надежны, и предложили использовать относительное накопление контрастного препарата для прогнозирования показателей выживаемости. Авторы продемонстрировали, что КОН <0,9 связан с более низкими показателями выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости [8].
Наше исследование показало схожие результаты: более чем в половине случаев высокодифференцированных опухолей КОН КВ составил более 1, а в большинстве умеренно и низкодифференцированных ПАК ПЖ данный показатель был менее 1. Снижение значений КОН КВ у умеренно и низкодифференцированных опухолей может быть обусловлено наличием центральной зоны некроза и более развитой фиброзной стромой [14]. Предположение о том, что высокие значения плотности в артериальную фазу среди низкодифференцированных новообразований могут быть связаны с тем, что в артериальную фазу плотность контрастирования аорты у них также выше, опровергнуто результатами факторного анализа корреляционной матрицы.
Данные литературы относительно гиперваскулярного ободка противоречивы: ряд авторов приводят данные, в которых при ПАК ПЖ он хорошо визуализируется и свидетельствует в пользу более низкой дифференцировки опухоли [15, 16]. Другие же считают, что данный признак не характерен для ПАК ПЖ и даже предлагают использовать его отсутствие в качестве дифференциально-диагностического признака ПАК ПЖ [17—19].
В 2018 г. опубликовано крупное исследование, в ходе которого проанализировали результаты МРТ 143 пациентов, 84 из которых была выполнена радикальная резекция. У 32 больных визуализировали гиперваскулярный ободок по контуру образования, который, согласно результатам данного исследования, свидетельствовал о более низкой степени дифференцировки опухоли и худших показателях выживаемости [15].
H. Imaoka и соавт. в своем исследовании отмечают, что наличие гиперваскулярного ободка является наиболее полезным признаком при определении аденосквамозной аденокарциномы — чувствительность и специфичность составляют соответственно 65,2 и 89,6% [16]. Аденосквамозная аденокарцинома является гистологическим подтипом ПАК, для которой характерен наиболее неблагоприятный прогноз [20].
Galia и соавт. в исследовании сравнили МРТ- и КТ-признаки ПАК ПЖ и вторичных очагов в ПЖ. При этом гиперваскулярный ободок на КТ-изображениях отмечался в 22 (41%) из 54 случаев вторичного поражения ПЖ, и только в 1 (3%) из 30 случаев ПАК ПЖ [17].
При сравнении КТ-признаков ПАК ПЖ с другими солидными образованиями периампуллярной зоны (нейроэндокринные опухоли, гастроинтестинальная стромальная опухоль и солидная псевдопапиллярная опухоль) Jang и соавт. ни в одном из 98 случаев ПАК ПЖ и 14 случаев солидной псевдопапиллярной опухоли гиперваскулярного ободка не выявили, притом данный признак определялся в 21 из 31 случая гастроинтестинальной стромальной опухоли и в 5 из 52 случаев нейроэндокринные опухоли [18].
Гиперваскулярный ободок также не выявили ни в одном из 28 случаев ПАК ПЖ в исследовании Hur и соавт. при сравнении МРТ-признаков ПАК ПЖ и аутоиммунного панкреатита. При аутоиммунном панкреатите данный признак установили в 4 (28,6%) из 14 случаев [19].
Напротив, данные российской литературы свидетельствуют, что при ПАК ПЖ гиперваскулярный ободок выявлен в 11,6% случаев, в то время как отличительной чертой аутоиммунного панкреатита являлся гиподенсный ободок равномерный шириной не более 5—7 мм по периферии железы [21].
Согласно полученным нами данным, среди высокодифференцированных ПАК ПЖ в 81,8% гиперваскулярный ободок не отмечался. При наличии гиперваскулярного ободка в 96,4% случаев опухоль была низко- или умеренно дифференцированной. Когда нельзя было однозначно высказаться в пользу отсутствия или наличия ободка, умеренно дифференцированная ПАК ПЖ отмечена в 85,7% случаев.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что отсутствие гиперваскулярного ободка говорит в пользу высокой дифференцировки опухоли. По нашим данным, достоверной разницы между умеренной и низкой дифференцировкой опухоли не выявлено.
Наши результаты не противоречат данным Lee и соавт., но следует отметить, что на КТ-изображениях данный признак отмечался в виде более тонкого кольца, чем приводили авторы в примерах МР-изображений в своей статье [15]. Данные различия могут быть связаны с более высокой контрастностью МР-изображений при диагностике мягких тканей [22].
У 15 из 81 пациента также выполнена МРТ с динамическим внутривенным контрастным усилением, при этом гиперваскулярный ободок в случае его наличия визуализировался более отчетливо, нежели на КТ, однако мы не установили ни одного случая столь интенсивного и соизмеримого по толщине ободка, как это отмечают Lee и соавт. [15].
Более высокие показатели плотности ПАК ПЖ в артериальную фазу и наличие гиперваскулярного ободка среди низкодифференцированных опухолей могут быть обусловлены более активным процессом неоангиогенеза по сравнению с высокодифференцированными опухолями. Детальное патоморфологическое исследование опухолей с наличием гиперваскулярного ободка при КТ, а также проспективный анализ данных КТ с целью прогнозирования дифференцировки ПАК ПЖ станут предметом наших дальнейших исследований.
Значения чувствительности и специфичности, которые мы получили, могут быть обусловлены небольшим количеством высокодифференцированных ПАК ПЖ по сравнению с умеренно и низкодифференцированными опухолями в нашем исследовании. Причиной тому может быть тот факт, что при высокодифференцированной ПАК ПЖ опухоль реже распространяется на прилегающие структуры и не вызывает клинических симптомов, например, желтуху вследствие инвазии холедоха, что зачастую и служит причиной обращения за медицинской помощью и выполнения диагностических исследований. Данные литературы говорят о том, что при морфологическом исследовании чаще (в 85% случаев) отмечаются умеренно и низкодифференцированные опухоли [23].
При анализе публикаций, посвященных связи размера ПАК ПЖ и ее дифференцировки, результаты Macı’as и соавт. показали, что у пациентов с ПАК ПЖ Grade 2 и 3 средний размер опухоли был больше (30 мм) по сравнению с пациентами с Grade 1 (25 мм) (p=0,009) [24]. По данным Jun Yu и соавт., у пациентов с высоко- и умеренно дифференцированными ПАК ПЖ отмечены меньшие средние размеры опухоли (3,7 и 3,6 см соответственно) по сравнению с низкодифференцированными ПАК ПЖ (4 см) (p=0,0001) [25]. В отличие от вышеупомянутых авторов мы оценивали размер опухоли в трех плоскостях, и наши данные не показали достоверной разницы между средними значениями объема ПАК ПЖ и дифференцировкой. Однако наибольшие значения объема ПАК ПЖ достоверно чаще определяли в группе низкодифференцированных ПАК ПЖ по сравнению с умеренно дифференцированными опухолями. При этом обращают на себя внимание 3 наблюдения с очень большим объемом опухоли при высокодифференцированной ПАК ПЖ, которые показывают, что делать выводы о дифференцировке ПАК ПЖ, опираясь только на ее размер, а также рассматривать развитие ПАК ПЖ как эволюцию от высокодифференцированной опухоли к низкодифференцированной с увеличением ее размеров не представляется возможным.
Ограничением нашего исследования явилось небольшое количество случаев высокодифференцированных ПАК ПЖ, при этом диагностика именно высокодифференцированной опухоли является приоритетной задачей, так как позволяет достичь наиболее высоких показателей выживаемости [6]. Кроме того, в нашем исследовании рассмотрены только опухоли головки ПЖ. ПАК данной локализации встречается наиболее часто и при прочих равных условиях реже оказывается резектабельной по сравнению с ПАК тела и хвоста ПЖ [26].
Таким образом, оценка наличия гиперваскулярного периопухолевого ободка и КОН КВ по данным КТ позволяет на дооперационном этапе предположить степень дифференцировки ПАК ПЖ, не прибегая к инвазивным диагностическим вмешательствам, и может стать полезным инструментом при прогнозировании показателей выживаемости.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Г.Г.
Сбор и обработка материала — М.Ю., А.Б., Д.В., В.И., А.Г.
Статистическая обработка — А.И.
Написание текста — М.Ю.
Редактирование — Г.Г., Д.В., А.Г.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.