Введение

Венозный тромбоэмболизм (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ассоциированная с ним тромбоэмболия легочной артерии) остается актуальной проблемой медицины. Трудно найти медицинскую область, в которой у больных не встречались бы случаи венозного тромбоэмболизма. Основными лекарственными средствами для лечения этого заболевания являются антикоагулянты. Ежегодно в России проводятся форумы по антикоагулянтной терапии с привлечением ведущих специалистов из стран Западной Европы и Северной Америки, на которых ученые различных специальностей обсуждают пути оптимизации лечения венозного тромбоэмболизма. С внедрением в начале XXI века новой генерации пероральных антикоагулянтов в широкую клиническую практику отмечена положительная динамика результатов лечения больных. Так, рецидив тромботического процесса уменьшился с 30 до 15%, развитие посттромботической болезни — с 75—80 до 45—50% [1].

Однако существуют 2 настораживающие тенденции. Во-первых, наблюдается неуклонный рост больных венозным тромбоэмболизмом. Если в XX веке регистрировали 100 человек на 100 тыс. населения, то в начале XXI века — уже 200, а в третьем десятилетии среди лиц пожилого и старческого возраста этот показатель возрос до 300 человек на 100 тыс. населения [2]. Во-вторых, можно констатировать, что новые оральные антикоагулянты достигли пика своих лечебных возможностей и уже не позволяют добиться дополнительных позитивных результатов лечения венозного тромбоэмболизма. Результаты консервативного лечения больных ТГВ в первом десятилетии XXI века статистически достоверно не отличаются от результатов лечения второго десятилетия [3]. Поэтому в последние годы для лечения венозного тромбоэмболизма начали широко применять эндоваскулярные методы лечения: системный и регионарный тромболизис, чрескожную механическую тромбэктомию, фармакомеханическую тромбоэкстракцию, венозное стентирование, катетерную тромбэктомию и имплантацию кава-фильтра. Показаниями для их применения являются проксимальный и тотально-субтотальный ТГВ нижних и верхних конечностей, осложненные развитием острой венозной недостаточности, белой или синей флегмазией.

Системный тромболизис

Первой технологией для лечения ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии был системный тромболизис. В периферическую вену вводили тромболитический препарат, который расщепляет тромботические массы во всех сосудистых бассейнах, где они образовались. Существует две группы тромболитических препаратов: прямые, непосредственно расщепляющие фибрин, и непрямые, механизм действия которых основан на переводе плазминогена в плазмин.

К сожалению, прямые фибринолитики (фибринолизин) малоэффективны и для лечения ТГВ не применяются. Непрямые препараты для проведения тромболитической терапии делятся на 2 класса: фибриннеспецифичные — ФНС (стрептокиназа и урокиназа) и фибринспецифичные — ФС (тканевые активаторы плазминогена (tPA) — алтеплаза и ретеплаза). В России для клинического применения разрешены стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза (коммерческое название «актилизе»), ретеплаза. После трансформации плазминогена в плазмин последний расщепляет фибрин, который является основой кровяного сгустка. После разрушения тромба восстанавливается венозный отток, что уменьшает последствия нарушения кровообращения. Стрептокиназа и урокиназа имеют фибриннеспецифичный механизм действия и активируют не только плагминоген, находящийся на поверхности тромба, но и плазминоген, свободно циркулирующий в крови. При их применении отмечена высокая частота геморрагических осложнений — от 2,2 до 26,7%. Частота геморрагий при введении стрептокиназы на 5—10% выше, чем после применения урокиназы. Стрептокиназу и урокиназу вводят в 2 этапа. Сначала 250—500 тыс. МЕ болюсно в течение 10—20 мин, затем по 40—100 тыс. МЕ/ч в течение 24—48 ч. Суточная доза составляет 1,5—2 млн МЕ [4].

ФС-тромболитики — алтеплаза и ретеплаза — активируют плазминоген, находящийся на нитях фибрина. Введение этих препаратов производится также в 2 этапа. Начальную дозу алтеплазы 10 мг вводят струйно в течение 1—2 мин, а основную дозу 90 мг — в течение 2 ч. Суточная доза составляет 100 мг. Ретеплазу вводят дважды по 10 ЕД в течение 2 мин с 30-минутным интервалом. К сожалению, в гемостатических образованиях происходит и лизис фибрина, что является физиологическим ответом организма на повреждения сосудов, и именно это может служить причиной кровотечения при использовании ФС-агентов. Серьезные нарушения развиваются при проведении тромболизиса в сосудах головного мозга, что может приводить к внутримозговому кровотечению и, как следствие, обусловливать высокую летальность [5].

Внутричерепные кровотечения после тромболитической терапии возникают в 0,5—1,3% случаев. В исследовании ICOPER, в котором проводили анализ общемировых данных, этот показатель составил 3% [6].

Системная активация плазминогена ФС-тромболитическими агентами протекает намного результативнее при участии фибрина, а также комплекса D-димер-E (DDE). После того, как DDE появляется в системе циркуляции, он соединяется с ФС-тромболитическим препаратом и значительно увеличивает его способность активировать плазминоген. Кроме того, DDE блокирует гомеостатическое ингибирование плазмина α-2-антиплазмином. Циркулирующий в сосудистой системе плазмин расщепляет фибриноген с образованием фрагмента X — продукта деградации фибриногена. Фрагмент X встраивается в гемостатический блок, что повышает его чувствительность к лизису. В течение продолжительной инфузии ФС-агентов их литический эффект пролонгируется, даже несмотря на короткий период полувыведения [7].

Анализ частоты геморрагических осложнений при применении ФС- и ФНС-тромболитиков не обнаружил статистически достоверных различий в частоте возникновения кровотечений [8].

Пока не проведено ни одного рандомизированного клинического исследования по сравнению частоты геморрагических осложнений при применении этих групп лекарственных препаратов. При сравнении эффективности ФНС- и ФС-тромболитиков в лечении легочной эмболии последние оказались более эффективными, что связано с их активизацией комплексом D-димера.

Эффективность системного тромболизиса стрептокиназой и урокиназой при лечении ТГВ изучена в 13 исследованиях у 591 пациента. Лизиса тромба достигали в 45% случаев на ранних сроках развития тромбоза. На поздних сроках (6 сут и более) его эффективность резко падала [9]. Системный тромболизис быстро расщепляет венозный тромб, что обусловливает меньшее повреждение клапанного аппарата. Системный тромболизис требует введения больших доз фибринолитического препарата, что увеличивает частоту кровотечений. Поэтому в настоящее время системный тромболизис при венозном тромбоэмболизме применют только для лечения тромбоэмболии легочной артерии с развитием острого легочного сердца при нестабильной гемодинамике пациента.

Регионарный катетеруправляемый тромболизис

Отмеченные недостатки системного тромболизиса привели в конце XX века к созданию методики регионарного катетерного тромболизиса. Технология заключается в установке эндоваскулярного катетера в тромб и селективном введении тромболитических препаратов. Обычно производятся пункция и катетеризация подколенной вены. В нее по гидрофильному проводнику устанавливают катетер, по которому вводят фибринолитический препарат. Опыт первого использования регионарного тромболизиса с введением урокиназы у 21 пациента с ТГВ опубликован в 1994 г. Лизис тромба произошел в 72% случаев, что положило начало внедрению этого метода в широкую клиническую практику [10]. В начале XXI века проведен ряд исследований по сравнению эффективности антикоагулянтной терапии и регионарного катетерного тромболизиса, которые подтвердили высокую эффективность нового метода лечения ТГВ. При проведении тромболизиса отсутствие рефлюкса или обструкции зарегистрировано у 70—75% больных, в группе антикоагулянтной терапии — лишь у 12—15% больных [11]. Согласно Российским клиническим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений, для проведения регионарного тромболизиса можно использовать 3 препарата: стрептокиназу, урокиназу и алтеплазу. Стрептокиназу и урокиназу вводят в 2 этапа. Первую дозу 500 тыс. МЕ вводят болюсно в течение 10 мин. Вторую дозу 2 млн МЕ вводят в течение 24 ч при помощи инфузионного насоса со скоростью 82 000—84 000 МЕ/ч. Через 24 ч проводят контрольную флебографию. Если проходимость просвета тромбированных вен составляет <50% от их диаметра, продолжают тромболитическую терапию еще в течение 24 ч, после чего удаляют катетер.

Алтеплазу в начальной дозе 5 мг вводят в катетер болюсно, затем — с помощью инфузомата в течение 24 ч по 1—2 мг/ч в зависимости от распространенности тромботического процесса в венах нижних конечностей. При поражении одного или двух сегментов глубоких вен достаточно 1 мг/ч, а при тотально-субтотальных формах следует вводить по 2 мг/ч. Общая суточная доза алтеплазы варьирует от 25 до 50 мг. Если при контрольной флебографии просвет тромбированных вен остается <50%, тромболитическую терапию по аналогичной схеме продолжают еще в течение 24 ч. При восстановлении просвета вены консервативное лечение продолжают в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений.

При тромбозе плечевой, подмышечной и подключичной вен алтеплазу вводили также в 2 приема: сначала болюсно 5 мг приготовленного раствора, затем основную дозу 45 мг в течение 45 ч с постоянной инфузией фибринолитика через инфузомат со скоростью 1 мг/ч. Контрольное флебографическое исследование показало полный лизис тромбированных масс у всех больных [12].

Следует подчеркнуть, что эффективность тромболитической терапии зависит от сроков начала лечения. На ранних сроках (до 5 сут) эффективность может достигать 90%, на поздних — не превышает 50%. Через 5 сут от момента развития тромботического процесса возникает воспалительная реакция со стороны венозной стенки и паравазальной клетчатки, которая плотно фиксирует тромб и препятствует его разрушению фибринолитическим препаратом. Поэтому Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозного тромбоэмболизма определяют оптимальными сроками проведения эндоваскулярных способов лечения первые 5 сут заболевания [13].

Вторым фактором, ухудшающим результаты лечения тотально-субтотальных ТГВ нижних конечностей, является выбор сосудистого доступа через подколенную вену. При поражении задних большеберцовых вен они становятся недоступными для фибринолитического препарата. Для лечения тотально-субтотальных тромбозов разработан оригинальный способ регионарного тромболизиса. Его суть заключается в проведении катетера с микроперфорационными отверстиями по всей длине тромбированной венозной магистрали. Под ультразвуковым контролем вначале катетеризируют заднюю большеберцовую вену в медиальной подлодыжечной ямке. Затем эндоваскулярный катетер последовательно проводят через подколенную/бедренную и подвздошную вены. Конец катетера устанавливают в головке тромба. Равномерно и одновременно по всей длине тромба вводят фибринолитический препарат. Применение данной методики лечения позволяет на поздних сроках развития заболевания (от 6 до14 сут) полностью восстановить просвет тромбированных вен у 30% больных с тотально-субтотальными формами ТГВ, частично — у 50%, минимально — у 20% [14].

Третий отрицательный аспект проблемы заключается в выполнении тромболизиса на фоне антикоагулянтной терапии варфарином, что ведет к увеличению частоты геморрагических осложнений. Поэтому в последние годы до, во время и после тромболизиса начали применять новые оральные антикоагулянты, из которых наибольшее распространение получили ингибиторы Ха-фактора свертывания крови — ривароксабан и апиксабан. Тромболизис на фоне варфаринотерапии приводит к развитию кровотечений у 25—30% больных ТГВ, а на фоне ингибиторов Ха-фактора свертывания крови — у 10—12%. Необходимо подчеркнуть, что при применении ингибиторов Ха-фактора свертывания крови большие кровотечения развиваются в единичных случаях, а на фоне варфарина — у 3—5% больных [15].

Чрескожная механическая тромбэктомия

В настоящее время для чрескожной механической тромбэктомии применяют 4 системы: Ангиоджет (Angiojet Thrombectomy system), Треллис-8 (Trellis-8 Peripheral Infusion System), Аспирекс Страуб (AspirexStraub) и Клот Тривер (ClotTriever). В России разрешены к применению 2 системы: Ангиоджет и Аспирекс Страуб.

Первой системой, которую начали применять в клинической практике, является Ангиоджет. Механизм аспирации тромба создается зоной вакуума над тромбом путем высокоскоростного введения физиологического раствора, который расщепляет тромб на мелкие фрагменты. Последние аспирируют и удаляют. Преимуществом применения этой системы является уменьшение повреждения эндотелия и развития дисфункции клапанов. Применение Ангиоджета позволяет полностью или частично лизировать тромбы в 35—65% случаев. Кроме того, при сравнении Angiojet Thrombectomy system с регионарным катетерным тромболизисом отмечено уменьшение времени пребывания пациентов в отделении реанимации, продолжительности госпитализации в стационаре и снижение стоимости лечения. Недостатком метода является введение большого объема жидкости для растворения тромба, что ограничивает его применение у пациентов с заболеваниями почек и хронической сердечной недостаточностью. У больных с хроническими заболеваниями печени за счет гемолиза тромба отмечено повышение содержания билирубина и трансаминаз в плазме [16].

Механизм работы периферической инфузионной системы Trellis-8 (Peripheral Infusion System) основан на изолировании тромбированного венозного сегмента двумя баллонами, расположенными на спиральном проводнике. После раздувания баллонов создают интенсивное вращающее движение проводника, который разрушает тромб. После этого сдувают дистальный баллон и аспирируют тромб. Преимуществом системы является высокая безопасность, обусловленная низким риском развития тромбоэмболии легочной артерии. Восстановление просвета тромбированных вен на 50% и более отмечено в 92% случаев. Данных о серьезных тромбоэмболических или геморрагических осложнениях не опубликовано [17].

Роторная система AspirexStraub представляет собой металлическую спираль с атравматической головкой на конце и двумя отверстиями по бокам для аспирации тромба. После подсоединения спирали к генератору электрического тока частота вращения спирали достигает 40 000 об/мин. Тромбоэкстрактор вводят по предварительно установленному интрадьюссеру в просвет подколенной вены и медленно, со скоростью 1 см в течение 5 с, продвигают в проксимальном направлении сначала в бедренную, затем в подвздошную вену. По окончании тромбоэкстракции выполняют контрольное флебографическое исследование и удаляют катетер. Эффективность и безопасность этой системы изучены недостаточно. Результаты единичных публикаций прямо противоположны — от 80 до 30% эффективности. Геморрагические осложнения развиваются в единичных случаях [18].

Беспроводная система ClotTriever имеет саморасширяющуюся воронку из нитиноловой сетки и плетеный мешок для сбора тромбов. После пункции и катетеризации подколенной вены вводят катетер с воронкой на конце. После захвата тромба открывают запорный кран и аспирируют тромботические массы. Преимуществом этой системы является возможность захвата и удаления больших тромбов. Систему начали внедрять в клинику в конце второго десятилетия XXI века, ее эффективность в больших рандомизированных клинических исследованиях пока не изучена [19].

Мы не обнаружили сообщений, в которых сравнивали бы эффективность и безопасность разных систем для чрескожной механической тромбэктомии. Поэтому чрескожную механическую тромбэктомию выполняют, используя имеющуюся систему.

Данные литературы о сопоставлении эффективности регионарного катетерного тромболизиса и чрескожной механической тромбэктомии в литературе противоречивы. Большинство исследователей считают чрескожную механическую тромбэктомию альтернативой регионарному катетерному тромболизису по эффективности результатов лечения [20]. Другие подчеркивают, что чрескожная механическая тромбэктомия вызывает значительно меньшее количество геморрагических осложнений, чем регионарный катетерный тромболизис, и ее необходимо шире использовать в клинической практике [21].

Фармакомеханическая тромбэктомия

Регионарный катетерный тромболизис и чрескожная механическая тромбэктомия при применении в изолированных вариантах эффективны только на ранних стадиях развития заболевания — до 5 сут. При позднем начале лечения эффективность этих методов не превышает 50%. Поэтому для улучшения результатов лечения предложено сочетанное применение регионарного катетеруправляемого тромболизиса и механической чрескожной тромбэктомии, что получило название «фармакомеханическая тромбэктомия» [22]. После катетеризации тромбированной подколенной вены проводят регионарный катетерный тромболизис, что позволяет фрагментировать и частично лизировать тромб. После этого одной из систем для чрескожной механической тромбэктомии производят удаление тромбированных масс. Сочетанное применение тромболитиков и механического удаления тромба позволило повысить эффективность лечения ТГВ на поздних стадиях развития заболевания до 72—80% [23]. Отрицательным фактором является увеличение количества геморрагических осложнений после введения тромболитиков [24]. Фармакомеханическая тромбэктомия нашла широкое применение в клинической практике. Азиатские эндоваскулярные хирурги отдают ей предпочтение перед изолированным применением регионарного тромболизиса и чрескожной механической тромбэктомии. По их мнению, изолированное применение эндоваскулярных методов лечения не позволяет добиться хороших результатов лечения больных [25].

Венозное стентирование в остром периоде тромбоза глубоких вен

Наименее изученным эндоваскулярным способом лечения в остром периоде ТГВ является венозное стентирование. После проведения регионарного катетерного тромболизиса, чрескожной механической тромбэктомии или их сочетания у 25—30% пациентов выявляют стеноз тромбированных подвздошной или бедренной вен [26]. Остаточное венозное стенозирование является субстратом для рецидива заболевания и развития посттромботической болезни. При выраженном резидуальном гемодинамически значимом стенозе >50%, который выявляется после контрольного флебографического исследования, применяют венозное стентирование. Для этого используют самораскрывающиеся стенты длиной 60—90 мм и диаметром, соответствующим параметрам вены, в которую будут имплантировать стент. В общую подвздошную вену устанавливают стент диаметром 16—18 мм, в наружную подвздошную — 14—16 мм, в общую бедренную — 12—14 мм. После установки стента для его полного раскрытия производят его баллонную дилатацию. Известны единичные публикации о применении венозного стентирования в остром периоде ТГВ [27]. Осторожному применению венозного стентирования в сроки до 14 сут с момента развития заболевания есть два объяснения. Во-первых, большинство эндоваскулярных хирургов считают, что длительная антикоагулянтная терапия при проксимальных ТГВ в течение 6 мес позволит устранить остаточный стеноз после эндоваскуляного лечения. Во-вторых, внедрение стента само по себе может спровоцировать рецидив тромботического процесса в просвете вены. Обычно венозное стентирование применяют через 1—2 года после перенесенного проксимального ТГВ у больных с посттромботической болезнью. На этих сроках рецидива тромбоза не происходит [28].

Имплантация кава-фильтра при эндоваскулярных технологиях лечения тромбоза глубоких вен и катетерная тромбэктомия из нижней полой вены

История применения кава-фильтра для профилактики тромбоэмболии легочной артерии начинается с 1960-х годов. Показаниями к имплантации кава-фильтра согласно Российским клиническим рекомендациям являются: невозможность применения адекватных доз антикоагулянта из-за высоких рисков геморрагических осложнений; возникновение венозных тромбоэмболических осложнений на фоне адекватного лечения антикоагулянтами; распространенный эмболоопасный тромбоз бедренного и/или илиокавального сегмента глубоких вен; рецедивирующая массивная тромбоэмболия легочной артерии со значительным остаточным перфузионным дефицитом.

Американская коллегия специалистов по заболеваниям органов грудной клетки основным показанием для установки кава-фильтра считает риск развития кровотечения во время проведения антикоагулянтной терапии. К факторам риска относят возраст более 65 лет, кровотечение или инсульт в анамнезе, наличие злокачественной опухоли, хронической почечной недостаточности, хронической печеночной недостаточности, тромбоцитопению, сахарный диабет, анемию, сопутствующее лечение антитромбоцитарными препаратами, лабильное значение МНО, коморбидность и снижение подвижности, недавнюю хирургическую операцию, частые падения в анамнезе, алкоголизм. При наборе 2 факторов и более риск кровотечения при проведении антикоагулянтной терапии стандартными дозами считается высоким. Поэтому при флотирующих и рецедивирующих тромбозах проксимальных вен рекомендуется рассмотреть вероятность имплантации кава-фильтра [29].

Рабочая группа по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы легочной артерии Европейского общества кардиологов считает, что венозные фильтры показаны пациентам, у которых есть абсолютные противопоказания к применению антикоагулянтов, и пациентам с подтвержденным рецедивированием легочной эмболии. Несмотря на применение антикоагулянтов, не рекомендовано рутинное использование кава-фильтра у пациентов с флотирующими тромбами в проксимальных венах, которые получают адекватную антикоагулянтную терапию, и у пациентов, которым будут проводить системный тромболизис [30]. Сравнение российских, американских и европейских рекомендаций по этой проблеме позволяет сделать следующее заключение: наиболее широкие показания к постановке кава-фильтра содержатся в американских, а наиболее узкие — в европейских. Российские рекомендации совмещают наиболее важные показания как американских, так и европейских ассоциаций.

Следует подчеркнуть, что установка кава-фильтра может сопровождаться большим количеством осложнений (его миграцией, тромбозом фильтра и венозной системы контралатеральной конечности, травмой нижней полой вены, легочной эмболией), что ограничивает его применение. Поэтому если в конце XX века его устанавливали у большинства больных до проведения эндоваскулярного лечения, то в настоящее время — лишь при наличии жизненных показаний, описанных выше. Противопоказанием для имплантации кава-фильтра является флотирующий венозный тромбоз нижней полой вены, распространяющийся до места впадения почечных вен. В этих случаях применяют катетерную тромбэктомию, целью которой является освобождение от тромботических масс участка нижней полой вены до места впадения почечных вен для имплантации кава-фильтра.

Тромбэктомию производят тромбоэкстрактором ТРЭКС, который представляет собой конусообразный мешок, подсоединенный одним концом к несущему двухпросветному полиуретановому катетеру диаметром 10F. Через меньший его просвет проведена струна из нитинола, заканчивающаяся петлей, которая служит срезывающим элементом. Петля выходит из мешка на 1,5 см от верхушки катетера и пропущена через широкую дистальную часть синтетического мешка по типу кисета. При открытии она располагается перпендикулярно к продольной оси несущего катетера, что делает открытым синтетический мешок. В проксимальной части мешка есть отверстия для обеспечения адекватного кровотока. Основной просвет катетера служит для проведения проводника и введения контраста. Под местной анестезией в положении пациента на спине обнажают правую внутреннюю яремную вену. Через флеботомическое отверстие проводят проводник, который устанавливают в нижней полой вене. По нему через внутреннюю яремную, верхнюю полую вены в нижнюю полую вену проводят устройство ТРЭКС и устанавливают чуть выше верхушки тромба. Затем открывают «капюшон» тромбоэкстрактора путем выведения металлической петли. Открытый «капюшон» надевают на тромб, затягивают петлю, срезают тромб, закрывают «капюшон» и удаляют катетер. В завершение проводят контрольную флебографию. После удаления тромба имплантируют кава-фильтр. Полного удаления тромба достигают в 65—87,5% случаев [31]. Нижняя полая вена была проходима у 83% больных через 1 год после операции.

Заключение

Согласно анализу данных литературы, оптимальным сроком применения эндоваскулярных способов лечения ТГВ являются первые 5 сут заболевания. Системный тромболизис для лечения ТГВ имеет лишь историческое значение, способом выбора является регионарный катетерный тромболизис. При тотально-субтотальных формах заболевания его следует выполнять доступом через тромбированную заднюю большеберцовую вену, проводя катетер с микроперфорационными отверстиями через весь тромбированный венозный сегмент для последующего одновременного введения фибринолитического вещества по всей длине тромба. Целесообразно проведение эндоваскулярного лечения на фоне назначения ингибиторов Ха-фактора свертывания крови — ривароксабана или апиксабана. Механическая чрескожная тромбэктомия как альтернатива регионального катетерного тромболизиса в первые 5 сут заболевания эффективна и сопровождается меньшим развитием геморрагических осложнений, чем регионарный катетерный тромболизис. На поздних сроках (от 6 до 14 сут) развития заболевания изолированное применение эндоваскулярных методик неэффективно, поэтому следует отдавать предпочтение их сочетанному применению. Гемодинамически значимый стеноз после фармакомеханической тромбэктомии является показанием к проведению венозного стентирования. Имплантировать кава-фильтр при проведении эндоваскулярного лечения необходимо в случаях прогрессирования проксимального ТГВ с развитием тромболии легочной артерии. При высоких флотирующих тромбозах нижней полой вены следует применять катетерную тромбэктомию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.