Введение

Успехи современной торакальной онкологии пока не могут считаться удовлетворительными, несмотря на определенный прогресс. В связи с развитием анестезиологической и хирургической тактики, усовершенствованием медицинского оборудования для диагностики и лечения подобные операции стали достаточно безопасными. Они в комбинации с лучевой и химиотерапией позволяют добиться выздоровления определенной категории пациентов с раком легкого, новообразованиями средостения и др. Отдельную группу больных, требующих индивидуального персонифицированного подхода, составляют пациенты со злокачественными опухолями средостения. Ограниченное пространство в грудной клетке, соседство новообразований с жизненно важными органами и структурами обусловливают сохранение актуальности лечения таких пациентов. Не всегда удается диагностировать эти заболевания на ранних стадиях. Компрессионный и/или интоксикационный синдромы возникают на поздних стадиях заболевания и не могут считаться первым ранним проявлением онкологического процесса. Опухоли средостения небольших размеров, как правило, недоступны для визуализации при флюорографии и рентгенографии органов грудной клетки. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) позволяет получить более обширную информацию и должна быть методом выбора диагностики. Однако она пока не входит в перечень методов, используемых для профилактической диагностики, и применяется при появлении симптомов или в зависимости от данных предшествующего рентгенологического обследования.

Однако в более редких случаях опухоли могут проявлять себя различными паранеопластическими синдромами, такими, например, как синдром Доге—Поттера, характерный для солитарной фиброзной опухоли. В средостении опухоли могут достигать больших размеров и приводить к так называемому синдрому потребления, когда возникают эпизоды снижения содержания глюкозы в крови, вплоть до развития гипогликемической комы. Эти больные на первых порах могут быть пациентами эндокринологов. Подобные ситуации бывают редко, и описание конкретного примера представляется интересным как для торакальных хирургов, так и для специалистов в диагностике эндокринных заболеваний.

Определение возможности ранней диагностики, момента оперативного вмешательства, его объема при гигантской опухоли средостения, осложненной гипогликемическими кризами, представляется актуальной проблемой современной торакальной онкологии и эндокринологии.

Материал и методы

Пациентка Н., 76 лет, поступила в клинику с жалобами на периодические эпизоды потери сознания, сопровождающиеся снижением уровня глюкозы в периферической крови. Появление подобных состояний вынуждали пациентку до 12—15 раз в сутки измерять концентрацию сахара в крови при помощи глюкометра, каждые 2 ч употреблять большие дозы сахара, а также конфеты и шоколад. Помимо основной жалобы, в течение последних 2 мес стала отмечать прогрессирующую одышку, усиливающуюся при минимальной физической нагрузке и в меньшей степени в горизонтальном положении тела. Минимальная нагрузка подразумевала чистку зубов, переодевание и т.п. Появление и нарастание одышки первое время больная связывала с гипогликемией.

Считает себя больной с декабря 2020 г., когда при профилактической флюорографии обнаружили патологическую тень в заднем средостении. Каких-либо жалоб у пациентки не было, и от предложенного детального обследования она отказалась. Спустя 4—5 мес появились головокружение, полуобморочные состояния, которые первое время больная связывала с проявлениями вегетососудистой дистонии. При этом высокого или низкого артериального давления не отмечали. При обзорной рентгенографии органов грудной клетки диагностировали увеличение опухоли заднего средостения, что явилось показанием к выполнению МСКТ. Наличие новобразования заднего средостения подтвердилось. Планировалась трансторакальная биопсия опухоли. Однако в этот момент возник первый эпизод потери сознания, что первоначально было расценено как острое нарушение мозгового кровообращения. При стационарном обследовании по месту жительства диагноз острого нарушения мозгового кровообращения не подтвердили, но выявили низкий уровень глюкозы в периферической крови. Эпизоды потери сознания рецидивировали, участились и купировались введением глюкозы, приемом сахара или конфет. При детальном обследовании наличие инсулиномы исключили, и диагноз оставался неясным. Данная ситуация вынудила пациентку и ее родственников до 12—15 раз в сутки измерять уровень глюкозы и соответственно корректировать эти изменения. Родственники организовали дежурство рядом с пациенткой и эти исследования и соответствующее лечение выполняли независимо от времени суток. Частота эпизодов гипогликемии возросла, вновь появились эпизоды потери сознания. Резкое ухудшение образа жизни, отсутствие полноценного сна, не отступающий страх перед развитием гипогликемической комы вынудили пациентку и ее родственников обращаться в различные медицинские учреждения для уточнения диагноза и лечения. В августе 2021 г. пациентке выполнили видеоторакоскопическую биопсию новообразования заднего средостения. При морфологическом исследовании биоптата (согласно представленным документам) выявлена картина, более всего соответствующая тимоме. При этом предположений о возможной связи гипогликемии и размеров опухоли средостения не высказано. Не совсем характерной была и локализация новообразования — большей частью она располагалась в заднем средостении, что нехарактерно для данного варианта опухоли. За последние полгода масса тела больной снизилась.

В клинику торакальной хирургии Сеченовского Университета больная поступила 21.09.21 в состоянии средней тяжести. При объективном осмотре отмечена одышка, усиливающаяся при минимальной физической активности. Обращало на себя внимание паническое чувство страха из-за возможной потери сознания в любое время суток, что обусловливало и нарушение сна. Для предотвращения развития тяжелой гипогликемии в клинике пациентка постоянно получала углеводы.

При суточном мониторинге уровня глюкозы в крови диагностировали транзиторную гипогликемию, требующую немедикаментозной и медикаментозной коррекции — приема сахара, конфет или внутривенного введения 40% глюкозы. На высоте гипогликемии исследовали уровень инсулина, который оказался <2 мкМЕ/мл (норма 2—29 мкМЕ/мл), и C-пептида — <33 нг/мл (норма 298—2350 нг/мл). Таким образом, органический гиперинсулинизм был исключен.

При компьютерной томографии (рис. 1) подтвердили наличие объемного образования в заднем средостении размером 136×80×140 мм с четкими неровными контурами. Структура образования была достаточно однородной, с плотностью около 45 ед. H при нативном исследовании. При внутривенном контрастировании образование слабо и равномерно накапливало контрастный препарат (до 55—60 ед. H). Опухоль смещала пищевод кзади и влево без признаков прорастания последнего. Однако в краниальной части просвет пищевода был расширен, что определялось и без его контрастирования за счет наличия большого количества воздуха. Трахея и главные бронхи были смещены за счет давления опухоли кпереди без сужения их просветов. Сердце также было умерено смещено. При этом отмечалось сдавление опухолью левого предсердия и обеих полых вен. Увеличенных лимфатических узлов в средостении и корнях легких не выявили.

Рис. 1. Компьютерная томограмма органов грудной клетки, корональная реконструкция.

В заднем средостении определяется опухоль, смещающая органы средостения и сердце.

За время нахождения в стационаре у пациентки возникло несколько эпизодов критической гипогликемии (до 1,1 ммоль/л) с нарушением сознания, что потребовало оперативной работы медицинского персонала и экстренного внутривенного введения 40% раствора глюкозы для купирования патологического состояния.

Проведен консилиум в составе торакального хирурга, анестезиолога, реаниматолога, эндокринолога и онколога. Клинический диагноз: гигантская опухоль средостения, распространяющаяся на все медиастинальные отделы, обе плевральные полости, осложненная компрессионным синдромом. Высказано предположение и о наличии синдрома потребления, синдрома Доге—Поттера при гигантской опухоли средостения. Достоверность результатов биопсии опухоли в виде предполагаемой тимомы сомнительна. Однако отсутствие гистологических препаратов не позволяло произвести повторное морфологическое исследование. Принято решение о хирургическом лечении по жизненным показаниям в связи с бесперспективностью консервативной терапии, высоким риском развития прогрессирующей вентиляционной дыхательной недостаточности и гипогликемической комы.

30.09.21 больная оперирована. Под комбинированным наркозом с раздельной интубацией главных бронхов выполнена боковая торакотомия справа в пятом межреберье. При ревизии в заднем средостении, распространяясь практически от купола гемиторакса до диафрагмы, обнаружена бугристая опухоль мягкоэластической консистенции. Опухоль через заднее средостение, оттесняя сердце кпереди и располагаясь между ним и позвоночником, распространялась и в левую плевральную полость. Размер новообразования составил около 30×18×15 см. Пищевод был распластан на опухоли и значительно смещен вправо. Под медиастинальной плеврой определялась сдавленная непарная вена (рис. 2).

Рис. 2. Фотография этапа операции.

Определяется больших размеров опухоль средостения (маркирована цветом). На ней распластаны и сдавлены непарная вена, а также пищевод.

После вскрытия медиастинальной плевры выделили данную вену. Ее прошили, пересекли и перевязали. С использованием электрокоагуляции, не вскрывая капсулу, выделили опухоль, части которой располагались как в правой, так и в левой плевральной полости. Однако даже в этом случае через заднее средостение в пространстве между сердцем и позвоночником вывихнуть левую порцию опухоли в правую плевральную полость не удалось. В связи с этим опухоль разделили на 2 части — правую и левую, которые последовательно удалили. Произвели лимфаденэктомию вместе с клетчаткой средостения. При срочном морфологическом исследовании фрагмента новообразования выявили картину опухоли неопределенного злокачественного потенциала. Ложе опухоли в левой плевральной полости тампонировали гемостатической губкой (рис. 3). В результате достигнут стойкий гемостаз. Рана дренирована двумя дренажами. Один из них установили традиционно в правую плевральную полость, а другой провели в левую — через заднее средостение.

Рис. 3. Фотография этапа операции.

Опухоль удалена, определяется ее ложе.

При плановом гистологическом исследовании отмечены затруднения, связанные со сложной интерпретацией микроскопической картины. Выявлены равнонаправленные пучки веретеновидных клеток с овальными и округлыми просветленными ядрами. Складывалось впечатление, что данная картина соответствует шванноме. Однако морфологический диагноз до конца не укладывался в клиническую картину. Принято решение о проведении иммуногистохимического исследования, по результатам которого диагностирована злокачественная мезенхимальная веретеноклеточная опухоль. Визуализировались короткие мелкие хаотично переплетающиеся пучки из веретеновидных клеток со скудной эозинофильной цитоплазмой с вытянутыми овальными гиперхромными ядрами. Наряду с этим, в опухоли отмечены солидные поля из округлых мелких мономорфных клеток с округлыми ядрами и скудной цитоплазмой (рис. 4). Митотическая активность опухоли была высокой — 12 митозов на 10 полей зрения, ×400. Все клетки опухоли экспрессировали STAT6, в части их выявили положительную реакцию с CD34. Реакция с S100 и SMA отрицательная. Таким образом, морфологическая картина с учетом данных иммуногистохимического исследования соответствовала злокачественной солитарной фиброзной опухоли с высоким риском метастазирования по балльной системе оценки WHO.

Рис. 4. Микрофотография.

Гистологическая картина опухоли. Окраска гематоксилином и эозином. ×400.

Послеоперационный период протекал гладко. Дренажи удалили на 3-и сутки. Рана зажила первичным натяжением. Эпизоды гипогликемий прекратились сразу после удаления опухоли. Более того, в ближайшем послеоперационном периоде наблюдалась гипергликемия, а также гипокалиемия (рис. 5). Клинически это проявлялось периодическими эпизодами спутанного сознания, сонливости. Это происходило на фоне электролитных нарушений. Пациентку повторно консультировал эндокринолог. Предложен алгоритм ее коррекции на основании Национальных клинических рекомендаций по лечению сахарного диабета с поправкой на клиническую ситуацию [10]. Проводимая терапия была основана на результатах показателей электролитов плазмы крови и мочи (K⁺, Na⁺, Ca2⁺) со своевременной коррекцией электролитных нарушений.

Рис. 5. Динамика показателей уровня глюкозы в крови (в ммоль/л) в ближайшем послеоперационном периоде на этапах мониторирования.

В последующем данные нарушения купировались, а состояние пациентки значительно улучшилось. Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана под динамическое наблюдение онколога и эндокринолога по месту жительства на 9-е сутки после операции. Больной разъяснили характер заболевания и перспективы применения дополнительных методов противоопухолевой терапии. От предложенного химиолучевого лечения пациентка категорически отказалась. При контрольной МСКТ в декабре 2021 г. и марте 2022 г. (через 3 и 6 мес после операции) данных, свидетельствующих о прогрессировании опухолевого процесса не выявлено, как и нарушений углеводного обмена, электролитного статуса. Клинически пациентка чувствует себя здоровым человеком.

Обсуждение

Несмотря на ограниченные размеры грудной клетки, в средостении могут формироваться новообразования различного генеза больших размеров. Наиболее часто бывают различные лимфомы или опухоли вилочковой железы. Их диагностика основана либо на случайном выявлении при профилактическом рентгенологическом обследовании, либо на появлении компрессионного синдрома — синдрома верхней полой вены, одышки, нарушения ритма сердечной деятельности или прохождения пищи по пищеводу. Другие синдромы в качестве манифестации заболевания встречаются реже. Их относят к паранеопластическим симптомам.

Солитарная фиброзная опухоль представляет собой редкий вариант новообразований мезенхимального происхождения. Наиболее часто ее выявляют в грудной клетке — исходит из париетальной или висцеральной плевры. Помимо внутригрудной локализации, существуют варианты экстраторакального расположения: поджелудочная железа [1], печень [2], таз [3], лицо [4], а также почки, кишечник, нижняя челюсть, мочевой пузырь и матка [5].

Как правило, солитарная фиброзная опухоль растет медленно, что затрудняет раннюю диагностику. Этим же объясняется и достаточно длительное бессимптомное течение, поэтому на ранних этапах опухоль выявляют редко. Компрессионный синдром может нивелироваться за счет сосудистых коллатералей и компенсаторными механизмами со стороны сердца и легких. По этой причине при первичной рентгенологической диагностике размер опухоли в средостении уже может быть большим. Клинически болезнь проявляет себя лишь при появлении осложнений в виде сдавления жизненно важных структур [6]. Кроме того, причиной для обращения к врачу могут стать проявления паранеопластических синдромов, среди которых отмечают и синдром Доге—Поттера. Впервые этот редкий паранеопластический синдром, ассоциированный с солитарной фиброзной опухолью, описали независимо друг от друга Карл Доге (K. Doege) и Рой Поттер (P. Pottera) в 1930 г. [7, 8]. Характерными для него признаками являются гиперинсулинемия, гипогликемия и гипокалиемия. Данный синдром встречается менее чем у 5% пациентов с солитарной фиброзной опухолью [9]. Обращает внимание достаточно скромный мировой опыт, а также отсутствие единого подхода и алгоритма лечения подобных пациентов. Синдром Доге—Поттера является редким проявлением солитарной фиброзной опухоли. В основе онкогенеза лежат ген NAB2-STAT6 и сигнальный преобразователь. Активация его транскрипции приводит к синтезу химерного ядерного белка, который вызывает конститутивную активацию транскрипции и аномальную пролиферацию клеток, приводящую к онкогенезу [11]. Синдром Доге—Поттера характеризуется постоянной гипогликемией, подавлением сывороточного инсулина, C-пептида, соматотропного гормона, а также низким уровнем сывороточного инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) на фоне нормальных или повышенных уровней ИФР-2 [12]. В основе данного процесса лежит образование лишенного нормального O-связанного гликозилирования проИФР-2, что приводит к образованию его более высокомолекулярной формы [13]. При его связывании с рецепторами инсулина наблюдаются ускоренный транспорт глюкозы в мышцы, ингибирование глюконеогенеза в печени и липолиза в жировых тканях, что приводит к развитию гипогликемии. Подобные подробные эндокринологические исследования у нашей пациентки мы выполнить не могли, так как она находилась в отделении торакальной хирургии в условиях лимита времени, что было связано с угрожающим состоянием — частыми гипогликемическими кризами с потерей сознания.

Для коррекции гипогликемии в настоящий момент используют глюкокортикоиды, показавшие хорошие результаты ремиссии гипогликемии в долгосрочной перспективе. В основе механизма действия лежит подавление опухолеспецифической секреции высокомолекулярного ИФР-2 [17, 18]. Однако при исследовании эффектов глюкокортикоидов их действие оказалось дозозависимым, что требовало постоянного повышения дозы для достижения ремиссии гипогликемии [19]. У неоперабельных больных эту проблему возможно решить применением глюкокортикоидов в комбинации с гормоном роста. Проведенные исследования показывают, что такой подход оказался более эффективным, чем высокодозная монотерапия одним из препаратов в контексте восстановления системы ИФР [20]. Наша пациентка была операбельной, и глюкокортикотерапию ей не проводили.

Солитарные фиброзные опухоли часто оказываются химиорезистентными. Лекарственную противоопухолевую терапию целесообразно использовать лишь при метастатическом поражении или при неоперабельном статусе пациента. Эмболизация и лучевая терапия также не показали своей эффективности. Прогрессирующая одышка и повторные гипогликемические кризы из-за прогрессирования заболеваний в условиях бесперспективности консервативной терапии являются абсолютными показаниями к хирургическому вмешательству [21]. С учетом тяжелого соматического статуса пациентов на фоне электролитных нарушений, местной инвазии или влияния опухоли на жизненно важные структуры средостения при подготовке к хирургическому вмешательству требуется совместная работа разных специалистов: торакального хирурга, анестезиолога, реаниматолога, эндокринолога и онколога. Хирургическое вмешательство оказывается единственным радикальным способом излечения таких пациентов. В ряде публикаций также сообщается о возможности проведения интраоперационной химиотерапии препаратами платины, антрациклинами [22] и системным применением ингибиторов тирозинкиназы, таких как сорафениб [23]. Однако такие сообщения крайне редки, что не позволяет сформулировать на их основе рекомендации для применения в широкой клинической практике.

Большой интерес представляют послеоперационная гипергликемия и способы ее коррекции. Лишь некоторые авторы сообщают о подобном явлении и возможной коррекции последнего инфузией инсулина. Однако о виде инсулина, дозе, способах его введения не сообщается [24]. Разработанный нами алгоритм показал хороший результат коррекции гипогликемии и довольно быстрое восстановление гликемического профиля пациентки.

После хирургического лечения, как правило, пациенты в дополнительном лечении не нуждаются. В настоящий момент из-за отсутствия опухолеспецифичных препаратов алгоритмов адъювантной химиотерапии не существует. Судить о прогнозе при данном виде опухоли из-за ее редкости и отсутствия достоверной информации о результатах различных вариантов лечения в зависимости от различных факторов не представляется возможным. Однако есть сообщения, что гипогликемия, опухоль больших размеров, а также некротический компонент с большим количеством митотических фигур и признаков клеточной атипии являются маркерами плохого прогноза и увеличивают вероятность рецидива в будущем. Пациенты с такими особенностями часто нуждаются в длительном наблюдении для мониторинга рецидива заболевания [25]. Прогресс торакальной хирургии позволяет сегодня неоднократно оперировать пациентов по поводу рецидива опухоли средостения, что в недавнем прошлом считалось крайне редкой ситуацией.

Таким образом, солитарная фиброзная опухоль относится к редким новообразованиям средостения. Она может иметь медленный рост и достигать гигантских размеров, в том числе при локализации в средостении. Кроме компрессионного синдрома, в редких случаях при этом заболевании наблюдаются паранеопластические синдромы, среди которых не исключен синдром Доге—Поттера, характеризующийся гипогликемическими кризами. Ранняя диагностика и лечение подобных пациентов представляются трудной задачей и требуют мультидисциплинарного подхода с привлечением торакального хирурга, онколога, эндокринолога, анестезиолога и врача интенсивной терапии. В приведенном примере с хирургической точки зрения расположение гигантской опухоли в заднем средостении как справа, так и слева от позвоночного столба создавало технические трудности. Фрагментация опухоли на 2 части и радикальное ее удаление через одну плевральную полость в позвоночно-кардиальном пространстве позволило выполнить радикальную операцию из одного доступа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Д., В.В.

Сбор и обработка материала — А.В., Г.Е.

Статистическая обработка — А.В., М.А.

Написание текста — В.Д.,М.А., Г.Е.

Редактирование — В.Д., В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.