Введение

Нейрофиброматоз типа 1 (НФ-1) — это преимущественно наследуемое генетическое заболевание с возрастной пенетрантностью и сильно вариабельной экспрессивностью [1]. Причинный ген NF1, расположенный на коротком плече 17-й хромосомы (17q11.2), представляет собой ген-супрессор опухоли, кодирующий нейрофибромин. Нейрофибромин отрицательно регулирует протоонкоген RAS, превращая его из активной формы, связанной с гуанозинтрифосфорной кислотой, в неактивную форму, связанную с бигуанозитрифосфорной кислотой [2]. Потеря нейрофибромина приводит к гиперактивации протоонкогена RAS, который является ключевой сигнальной молекулой клеточного роста. Таким образом, НФ-1 в настоящее время признан формой RAS-патии, при которой нарушение регуляции сигнального пути RAS-MARK вызывает предрасположенность к раку [3]. Феохромоцитома/параганглиома — одна из наиболее частых эндокринных неоплазий, связанных с НФ-1, наблюдается у 0,1—14% пациентов с НФ-1 [4—7]. В то же время о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) ранее редко сообщалось — как о единичных случаях, и в большинстве случаев он был связан с наличием солитарной аденомы паращитовидной железы [8]. Сосуществование феохромоцитомы и ПГПТ было исключительным и могло быть ошибочно принято за множественную эндокринную неоплазию 2-го типа (МЭН-2А). Поэтому клиницисты должны сохранять бдительность в отношении этих эндокринных проявлений и исследовать их, особенно у пациентов с данными симптомами.

Клинический случай

Пациентка П., 52 года, поступила в отделение эндокринной хирургии №2 Краевой клинический больницы №2 (Краснодар) с жалобами на кризовое повышение АД до 240/130 мм рт.ст. с тенденцией к самокупированию криза, внутреннюю дрожь и ощущение жара в теле, головные боли, чувство страха смерти во время криза, сердцебиение (пульс до 140 уд/мин), боль в костях, суставах, жажду, сухость во рту, кожный зуд периодически. С 2004 г. пациентка отмечает эпизоды повышения АД до 160/90 мм рт.ст., сопровождающиеся ощущением жара в теле, потливостью. За медицинской помощью ранее не обращалась.

В 2013 г. впервые отметила кризовое повышение АД до 240/130 мм рт.ст. с тенденцией к самокупированию криза, покраснением лица, внутренней дрожью, ощущением жара в теле, потливостью. Пациентка не обследовалась, постоянно гипотензивные препараты не принимала. Периодически при повышении АД принимала лизиноприл 10 мг. В 2017 г. при УЗИ почек выявлены объемные образования обоих надпочечников, гормональный фон не исследовали, препаратов не назначали. В 2019 г. кризы участились до 3—4 в месяц, чаще в вечернее время. С детских лет на коже появляются пятна цвета кофе с молоком, опухолевые разрастания на коже с молодого возраста (рис. 1). В декабре 2019 г. проведено гистологическое исследование этого образования. Заключение: нейрофиброма.

Рис. 1. Множественные кожные нейрофибромы на шее и груди (а), спине (б) пациентки П.

По данным УЗИ щитовидной железы патологических изменений не выявлено, при гормональном исследовании гипертиреоз не установлен. Содержание ТТГ и свободного Т4 в норме (таблица). Рядовые респираторные и неврологические обследования ничем не примечательны. Обычный уровень АД до 2004 г. в пределах 130—145 мм рт.ст. для систолического АД и 75—90 мм рт.ст. для диастолического АД. Исходная ЭКГ показала нормальный синусовый ритм. Между тем у пациентки случайно выявили гиперкальциемию (см. таблицу), что привлекло внимание. Дальнейшее обследование показало повышенный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) — до 222,0 пг/мл (референсный диапазон 16—87 пг/мл), что свидетельствовало о ПГПТ на фоне гиперкальциемии.

Биохимические показатели крови

УЗИ щитовидной и паращитовидных желез. Общий объем щитовидной железы 13,9 мл, в правой доле несколько изоэхогенных узловых образований с ровными контурами размерами 4,6 мм, 7×5×8 мм, 5×5×5,7 мм, в передних отделах гипоэхогенное кистозное образование с четкими контурами размером 6×3×7 мм. У нижнего полюса девой доли гипоэхогенное солидное образование в паратрахеальной зоне с четкими ровными контурами размером 11×21×27 мм. В левой доле, в нижних отделах, изоэхогенное узловое образование с ровными контурами диаметром до 4 мм. Васкуляризация ткани железы обычная. По ходу основных сосудов шеи измененных лимфатических узлов не выявлено.

Сцинтиграфия паращитовидных желез с технецием (Тс^99m): на отсроченных сцинтиграммах через 2 ч определяется очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата в проекции срединно-нижнего отдела правой доли щитовидной железы. Признаки аденомы паращитовидной железы в проекции левой доли щитовидной железы (рис. 2).

Рис. 2. Результаты сцинтиграфии паращитовидных желез.

По поводу феохромоцитомы проведен ряд диагностических исследований. При обследовании: метанефрины свободные мочи 339,37 мкг/сут (референсный диапазон 7,69—33,33 мкг/сут), норметанефрины свободные мочи 341,61 мкг/сут (референсный диапазон 7,91—35,18 мкг/сут). Содержание альдостерона, кортизола, адренокортикотропного гормона в крови, активность ренина плазмы в норме. Электролиты (калий, натрий, хлор) — норма. УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: в проекции правого надпочечника умеренно повышенной эхогенности солидное образование с четкими контурами размером 33×28×24 мм; левый надпочечник без особенностей. Проведена мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием (рис. 3). В теле правого надпочечника определяется округлое образование размером 34×27×27 мм, плотностью +30 HU в нативе, +78 HU в венозную фазу и +59 HU в отсроченную фазу контрастирования. Коэффициент абсолютного вымывания ‒40%, относительного вымывания ‒24%. В левом надпочечнике объемное образование размером 16×18×13 мм, плотностью +30 HU в нативе, +58 HU в венозную фазу и +47 HU в отсроченную фазу контрастирования. Коэффициент абсолютного вымывания ‒39%, относительного вымывания ‒19%.

Рис. 3. Компьютерня томограмма органов живота, аксиальная реконструкция.

Двустороннее вовлечение надпочечников требует подтверждения секреторной природы каждого из образований. Фактически наличие типичной клинической картины феохромоцитомы с двусторонними образованиями надпочечников может указывать либо на двустороннюю феохромоцитому, либо на комбинацию феохромоцитомы и инциденталомы. Для дифференциальной диагностики произведен сравнительный селективный забор крови из вен надпочечников, выявлена правосторонняя локализация феохромоцитомы. Дополнительно проведены следующие исследования: эзофагогастродуоденоскопия (выявлена эритематозная гастропатия), рентгеновская денситометрия — L_I—L_IV, Т-score ‒2,8, все бедро Т-score ‒0,9. Выявлен остеопороз поясничного отдела позвоночника.

После предоперационной подготовки, которая включала назначение альфа-адреноблокатора (доксазозин 2 мг/сут с титрацией до 4 мг/сут) и инфузионную терапию в объеме 1,5 л/сут, выполнено оперативное лечение. Гиповолемия при феохромоцитоме является одним из ведущих синдромов, определяющих тяжесть состояния больного. Оказывая маскирующее влияние на результаты измерения периферического АД, это зачастую приводит к диагностическим ошибкам и неправильным решениям относительно лечения больного. Синдром гиповолемии в значительной степени ответствен за нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах. Произведено симультантное оперативное вмешательство: ретроперитонеоскопическая адреналэктомия справа и паратиреоидэктомия слева. С учетом преобладающего увеличения правого надпочечника решено ограничиться адреналэктомией справа. Методом выбора хирургического лечения является ретроперитонеоскопическая адреналэктомия, так как она имеет ряд преимуществ: прямой доступ к надпочечникам, отсутствие манипуляций с органами брюшины, меньшие кровопотеря, время операции, менее выраженный послеоперационный болевой синдром, более короткий срок пребывания в стационаре и улучшенный косметический эффект. Интраоперационно систолическое АД составило 130—160 мм рт.ст. Гистологическое исследование подтвердило феохромоцитому правого надпочечника и аденому паращитовидной железы (рис. 4, 5).

Рис. 4. Макропрепарат, удаленная паращитовидная железа.

Рис. 5. Макропрепарат, удаленный правый надпочечник с опухолью.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Уже на следующий день после операции нормализовался уровень кальция в крови: общий 2,3 ммоль/л (референсный диапазон 2,1—2,55 ммоль/л), ионизированный 1,09 ммоль/л (референсный диапазон 1—1,25 ммоль/л), ПТГ 61 пг/мл (референсный диапазон 16—87 пг/мл). В раннем послеоперационном периоде стабилизировались АД и частота сердечных сокращений. Через 14 дней после оперативного вмешательства выполнен лабораторный контроль мочи и крови: метанефрин свободный мочи 31,53 мкг/сут (референсный диапазон 7,69—33,33 мкг/сут), норметанефрин свободный мочи 31,38 мкг/сут (референсный диапазон 7,91—35,18 мкг/сут). Уровни кортизола, АКТГ, кальция и электролитов крови в норме. Кальцитонин крови повторно менее 2,0 мл. Явлений надпочечниковой недостаточности и склонности к гипотонии не отмечено. При выписке из стационара пациентке рекомендовано молекулярно-генетическое исследование амбулаторно. При контрольном осмотре в январе 2021 г. рецидива заболевания не было. Выполнены КТ надпочечников, УЗИ щитовидной и паращитовидных желез, рецидива не выявлено. Уровни кальция и паратгормона, норметанефрина и метанефрина мочи оставались в норме.

Результат послеоперационного гистологичечкого исследования материала позволил выставить окончательный диагноз: аденома паращитовидной железы, феохромоцитома правого надпочечника.

Обсуждение

НФ-1 представляет собой преимущественно наследуемое генетическое заболевание с частотой 1 случай на 2500—3000 новорожденных [1, 9] и диагностируется на основании установленных клинических критериев [9, 10]. Помимо часто встречающихся нейрофибром и глиом зрительного пути пациенты с НФ-1 подвержены повышенному риску развития различных доброкачественных и злокачественных опухолей на протяжении всей жизни, включая опухоли центральной нервной системы, оболочек периферических нервов, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта и лейкемию [1, 9]. Эндокринные заболевания и новообразования также встречаются у пациентов с НФ-1 и могут включать вненадпочечниковую параганглиому, первичный гиперпаратиреоз, гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли, опухоли щитовидной железы и другие опухоли надпочечников [1, 2, 5, 11, 12]. По оценкам [1, 4, 6, 13], феохромоцитома имеет распространенность 0,1—14% при НФ-1 и может достигать 20—50% у пациентов с артериальной гипертензией. Вненадпочечниковая параганглиома встречается редко, в то время как злокачественная опухоль может встречаться примерно в 10% случаев [4, 14]. L.M. Gruber и соавт. сообщили, используя информацию о пациентах в базе данных, что распространенность феохромоцитомы составила 2,9% у 1415 пациентов с НФ-1 [7]. Между тем 2 проспективных исследования, в которых последовательно обследовали пациентов с НФ-1 на феохромоцитому, показали гораздо более высокую распространенность — 7,7% [13] и 14,6% [6, 13]. Большое расхождение объясняется тем фактом, что современные клинические рекомендации не советуют использовать рутинный скрининг у бессимптомных или нормотензивных пациентов, поэтому зарегистрированные показатели распространенности различались в ретроспективных исследованиях, основанных в основном на выявлении случаев, и проспективных, основанных на скрининге заболеваний. Действительно, феохромоцитома при НФ-1 может протекать совершенно бессимптомно и нередко проявляться в виде инциденталомы надпочечников. Типичные симптомы, такие как сердцебиение, головная боль, гипергидроз и пароксизмальная гипертензия, L.M. Gruber и соавт. обнаружили у 58% пациентов [7]. L. Képénékian и соавт. сообщили об их наличии только у 33% (4 из 12) пациентов [13]. В то же время, согласно данным L.M. Gruber и соавт. [7], M.C. Shinall и C.C. Solórzano [15], J. Mormarco и соавт. [16], у 100% пациентов наблюдали инциденталому надпочечников. Тем не менее наличие симптомов артериальной гипертензии и/или инциденталомы надпочечников должно насторожить клинициста в отношении необходимости тестирования на наличие феохромоцитомы у всех субъектов с НФ-1.

Характеристики феохромоцитомы при НФ-1 также различаются в разных исследованиях. В исследовательских работах M.C. Shinall проведен сравнительный анализ двух групп пациентов с данной патологией. В первую группу вошли 56 пациентов с НФ-1 в сочетании с феохромоцитомой размером до 6 см и менее выраженной артериальной гипертензией по сравнению с пациентами второй группы, описанной в исследованиях J. Mormarco и соавт. [16], которая включила 565 пациентов со спорадической феохромоцитомой [14, 15]. Было обнаружено, что клинические характеристики феохромоцитомы при НФ-1 не отличались от таковых у их спорадических аналогов. Выявлено также, что клинические проявления НФ-1 обычно манифестируют в более старшем возрасте (в среднем 45 лет) по сравнению с началом клинических проявлений у больных с другими генетически обусловленными синдромами (средний возраст 30 лет) [14, 16]. Кроме того, секреторное поведение феохромоцитомы при НФ-1 может быть более изменчивым, как и считалось ранее. В то время как G. Eisenhofer и соавт. [17] предположили, что феохромоцитома при НФ-1 в основном секретирует адреналин, метанефрин, L.M. Gruber, L. Képénékian и J. Mormarco и соавт. наблюдали, что феохромоцитома при НФ-1 может быть преимущественно или частично секретирующей метанефрин и норметанефрин, а в некоторых случаях опухоль проявляет себя как гормонально неактивная (уровень метанефрина/норметанефрина менее чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы) [7, 13, 16]. Уровень метанефринов может плохо коррелировать с симптомами, хотя более высокий уровень метанефринов обычно наблюдали у пациентов с большими опухолями [7, 13]. Сцинтиграфия эффективно выявляла феохромоцитому при НФ-1 с чувствительностью около 90%, ПЭТ-КТ — почти 100% [13, 16]. Таким образом, даже умеренное повышение уровня метанефринов у любого пациента с НФ-1 следует тщательно оценивать на предмет наличия первичной параганглиомы, поскольку небольшие опухоли могут давать лишь незначительный избыток метанефринов. Кроме того, рекомендуется проводить измерение метанефринов (в плазме или моче), а не катехоламинов в качестве начального биохимического исследования первичной параганглиномы из-за их повышенной чувствительности [18]. Хотя общий консенсус в отношении скрининга феохромоцитомы у бессимптомных и нормотензивных пациентов с НФ-1 отсутствует, новые данные свидетельствуют о пользе рутинного скрининга первичной параганглиомы у всех людей с НФ-1. Группа Mayo Clinic рекомендовала рутинное определение уровня катехоламинов, метанефрина и норметанефрина плазмы, мочи каждые 3 года начиная с 10—14-летнего возраста для выявления случаев заболевания НФ-1 [7]. Это основано на наблюдении, что не у всех пациентов есть симптомы, в то время как 3-летний график считается достаточным по сравнению с ежегодным графиком при других синдромах семейной параганглиомы, при которых распространенность феохромоцитомы выше. Напротив, связь между феохромоцитомой и НФ-1 менее ясна. С 1970-х гг. в литературе зарегистрировано около 20 случаев первичного гиперпаратиреоза при НФ-1 [5, 8, 19—22]. Средний возраст пациентов составил 45 лет. У большинства пациентов обнаруживали одиночную аденому паращитовидной железы или гиперплазию одной железы [8, 19]. В единственном популяционном онкологическом реестре, где доступны данные о патологии паращитовидных желез, только у 1 из 71 пациента с НФ-1 отмечена аденома паращитовидной железы [5]. Таким образом, с учетом отсутствия эпидемиологических или функциональных исследований связь между ПГПТ и НФ-1 остается необоснованной. Тем не менее сообщается о высокой распространенности заболеваний скелета и метаболических дефектов костей у пациентов с НФ-1 [1, 23, 24]. Наличие ПГПТ может еще больше усугубить заболевание костей у этих пациентов, и при его распознавании следует рассмотреть вопрос о лечении в соответствии с текущими рекомендациями [25]. Интересно, что в нескольких случаях сообщалось о сочетании феохромоцитомы и ПГПТ [21, 22, 26—28]. K.K. Behera и соавт. сообщили о 33-летнем пациенте с НФ-1 с феохромоцитомой правого надпочечника и аденомой нижней левой паращитовидной железы [21]. B. Al-Wahhabi [22] и A.E. Altinova и соавт. [26] сообщили о двух похожих пациентах с НФ-1, имеющих двустороннюю феохромоцитому и аденому паращитовидной железы. E. Gkaliagkousi и соавт. [27] и D. Cotesta и соавт. [28] доложили о наличии феохромоцитомы, аденомы паращитовидной железы и медуллярной карциномы щитовидной железы у пациентов с НФ-1, подтвержденным генетическим тестированием, имитирующим полномасштабную картину МЭН-2A. Сообщалось также о пациентах с перекрывающимися признаками НФ-1 и МЭН-2А, несущих обе зародышевые мутации на генах NF1 и RET [29, 30]. C. Diazzi и соавт. [31] сообщили о гиперплазии С-клеток щитовидной железы и аномальном ответе кальцитонина на пентагастральную стимуляцию у 7 из 17 пациентов с НФ-1, предполагая связь НФ-1 с поражением С-клеток щитовидной железы. Высказано предположение, что НФ-1 в сочетании с ПГПТ и параганглиномой может быть вариантом МЭН-2 [20]. Несмотря на вышеуказанные наблюдения, необходимы дополнительные системные исследования, чтобы установить, существует ли истинная связь между НФ-1 и МЭН-2.

Заключение

Редкое сочетании феохромоцитомы и аденомы паращитовидной железы у пациента с НФ-1 расширяет спектр эндокринных заболеваний, с которыми можно столкнуться при лечении пациентов с НФ-1. Все пациенты с НФ-1 с артериальной гипертензией или симптомами, указывающими на опухоль надпочечника, должны быть обследованы для определения уровня фракционированных метанефринов в плазме или в моче. Любые повышенные значения следует тщательно отслеживать с целью дальнейшей диагностики заболевания. Связь между первичным гиперпаратиреозом и НФ-1, а также между НФ-1 и МЭН-2 остается в лучшем случае правдоподобной и нуждается в дальнейшем выяснении с помощью системных и функциональных исследований. При генетически обусловленных формах феохромоцитомы каждая нейроэндокринная клетка обладает потенциалом для развития опухоли. Это диктует необходимость обследования пациентов после первичной операции по поводу феохромоцитомы. В качестве рутинного исследования рекомендовано ежегодное определение экскреции метилированных катехоламинов. Выявление феохромоцитомы в рамках наследственных синдромов может быть поводом для своевременной диагностики и лечения других членов семьи пробанда.

Финансирование. Работа выполнялась в соответствии с планом научных исследований ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» г. Краснодара. Финансовой поддержки со стороны компаний — производителей лекарственных препаратов авторы не получали.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Согласие. Пациент дал согласие на публикацию сообщения и размещение в Интернете информации о характере его заболевания, проведенном лечении и его результатах с научной и образовательной целями.

Этические аспекты. Исследование одобрено этическим комитетом Межтерриториального центра эндокринной хирургии ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» г. Краснодара.