Введение
Увеальная меланома (УМ) относится к редким злокачественным новообразованиям, имея плохой прогноз и высокий потенциал метастазирования. Так, у 25—31% пациентов развиваются метастазы в течение 5 лет, у 34—45% и 49% в течение 10—15 и 25 лет соответственно [1, 2]. При этом, особенностью этой опухоли является высокая частота метастазирования в печень, которая достигает — 60% [3]. В случае изолированного метастатического поражения печени основным методом лечения является — резекция органа, что подтверждается улучшенными отдаленными результатами [4]. Однако лишь 20% таких больных на момент верификации метастатического поражения печени являются операбельными. Биологические особенности печеночных метастазов, таковы, что существующая стандартная химиотерапия малоэффективна. Частота ответа на первую линию химиотерапии — менее 25%, а выживаемость составляет лишь 6—8 мес [5].
Изолированная химиоперфузия печени (ИХП) — это метод локального воздействия, суть которого заключается в формировании на первом этапе обходного вено-венозного шунта от бедренной вены и мезентерико-портального сегмента к наружной яремной вене. Затем осуществляется сосудистая изоляция печени с позиционированием «подающей» канюли в собственной печеночной артерии и «забирающий» канюли в ретропеченочном отделе нижней полой вены. После сосудистой изоляции печени эти канюли подключают к аппарату искусственного кровообращения с добавлением высокой дозы химиотерапевтического агента в условиях гипертермии [6]. В качестве цитостатика при ИХП наиболее часто используют мелфалан отдельно, или в сочетании с фактором некроза опухоли (TNFa).
Многочисленные работы, посвященные изучению эффективности химиоперфузии печени, доказали обоснованную значимость методики, отражающуюся в объективном ответе на лечение и увеличению общей выживаемости у этой категории пациентов.
ИХП является перспективным методом лечения метастазов увеальной меланомы, но до настоящего момента имеются высокие риски осложнений «открытой» химиоперфузии печени. Так, 11% достигает частота послеоперационного кровотечения, требующего релапаротомии, частота тромбоза печеночной артерии после «открытой» канюляции составляет 6,4%, пневмония, сепсис и инфекция области хирургического вмешательства составляют 11, 10 и 15,5% соответственно [14—17]. Именно по этой причине предприняты попытки усовершенствовать имеющуюся методику ИХП. Этот факт заставил искать новые пути проведения ИХП в более щадящем и воспроизводимом режиме, что нашло подтверждение в представленном клиническом наблюдении.
Цель настоящей статьи — способ эндоваскулярной химиоперфузии печени при метастазах увеальной меланомы в печень.
Описание способа с клиническим примером
Пациентка А., 39 лет, считает себя больной с декабря 2018 г. когда появились жалобы на снижение остроты зрения левого глаза. Обратилась в офтальмологическую клинику в городе Москва. 05.12.18 была проведена — брахитерапия хориоидеи левого глаза. Гистологическое заключение: вереноклеточная меланома. Далее пациентка находилась на динамическом наблюдении. После проведенного комплексного обследования в мае 2020 г. констатировано прогрессирование заболевания в виде появления 2 метастазов в печени по данным магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости. На основании мультидисциплинарного консилиума с 06.2020 г. по 08.2020 г. получала комбинированную иммунотерапию (ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг 1 раз в 21 день). При контрольной позитронно-эмиссионной томографии через 3 мес — продолженный рост в печени и появление новых очагов.
С учетом локального расположения метастазов в печени 09.2020 г. и 10.2020 г. последовательно проведены операции артериальной химиоэмболизации (липиодол 10,0 + карбоплатин 450 мг). При контроле по данным МРТ органов брюшной полости — положительная динамика. По оценки RECIST отмечается — стабилизация. С 10.2020 г. по 01.2021 г. специального противоопухолевого лечения не получала. Выполнен контроль МРТ органов брюшной полости, от 03 2021 г. отмечается рост количества и размеров очагов в печени. 04.2021 г. выполнена артериальная химиоэмболизация сосудов (липиодол 10,0 + карбоплатин 450 мг). По данным МРТ органов брюшной полости от 15.08.21 — стабилизация процесса. Продолжено динамическое наблюдение. 09.2021 г. по данным компьютерной томографии органов живота отмечается прогрессирование в виде увеличения размеров и количества объемных образований печени.
Клиническая ситуация обсуждена на расширенном междисциплинарном консилиуме с участием сотрудников НМИЦ «Радиологии» и НМИЦ «Онкологии» им Н.Н. Блохина, на котором, принимая во внимание удовлетворительное состояние пациентки, исчерпанные возможности стандартного лечения, отсутствие экстрапеченочного метастазирования, учитывая международные клинические рекомендации, было рекомендовано проведение изолированной химиоперфузии печени препаратом Мелфалан, что и было выполнено 03.09.21. Выписана 12.09.21 в удовлетворительном состоянии. Далее находилась на динамическом наблюдении. Через 2 мес после ИПП по данным МРТ органов брюшной полости — стабильная картина. По оценке RECIST отмечается стабилизация.
С учетом наличия объективного ответа на ранее проведенную ИХП, отсутствие стандартных вариантов лечения пациентка была включена в протокол клинического исследования. 9 ноября 2021 г. проведена эндоваскулярная изолированная химиоперфузия печени мелфаланом. Ниже приводим подробное описание технологии (рис. 1).
Рис. 1. Схема изолированной эндоваскулярной химиоперфузии печени.
Стрелки — направление тока жидкости, серые — шунтирующий контур, черные — перфузионный контур; ¢ — центрифужный насос окольного кровообращения; — роликовый насос подачи перфузата; § — оксигенатор, совмещенный с теплообменником; 
— общая печеночная артерия (кровоток перекрыт); 
— воротная вена.
Под эндотрахельным наркозом в правую яремную вену устанавливается канюля 16 Fr 3/8 дюйма. Венозная канюля 18 Fr 3/8 дюйма устанавливается в правую бедренную вену пункционным способом до уровня почечных вен.
Пункционным способом катетеризируется левая бедренная вена с установкой и заведением «трехходового» катетера, состоящего из двух баллонов с возможностью забора крови через отдельный канал в пространстве между ранее позиционированными баллонами диаметром 16 Fr. Пункционным способом катетеризируется левая бедренная артерия с заведением катетера в абдоминальную часть аорты. Выполняется ангиография. После определения ангиоархитектоники печени, ранее установленный катетер позиционируется в собственной печеночной артерии. Однако в данном клиническом наблюдении отмечалось редукция артериального кровотока (последствия ранее проведенных ТАХЭ), что потребовало транспеченочной катетеризация левой бранши воротной вены «подающей» канюлей 10 Fr. Далее транспеченочно катетеризируется правая бранша воротной вены через долевые вены с установкой катетера с баллоном в устье воротной вены.
Внутривенно системно вводится гепарин натрия из расчета 100 Ед/кг. Осуществляется соединение магистралей яремной и бедренной канюль, кровь из подпеченочного отдела нижней полой вены подается в яремную вену с запуском параллельного кровообращения по этому контуру со скоростью 1,5 л в минуту при помощи центрифужного насоса.
Осуществляется сосудистая изоляция печени путем раздувания баллона в воротной вене, раздувания баллона в нижней полой вене в подпеченочном отделе, но выше почечных вен. Рентгенограмма сосудистой изоляции печени представлена на рис. 2.
Рис. 2. Рентгенограмма позиционирования баллонов и канюль во время изолированной перфузии печени (контраст введен в ретропеченочный отдел нижней полой вены).
— баллоны эндоваскулярного катетера в нижней полой вене, — баллонный катетер в воротной вене, установленный через правую ветвь воротной вены, * — контраст в печеночном отделе нижней полой вены, распространение контраста ограничено раздутыми баллонами в нижней полой вене. § — канал в баллонном катетере для забора крови из печеночного отдела нижней полой вены, заполнен контрастом. ▼ — канюля подачи перфузионного раствора, установлена в левую ветвь воротной вены. † — канюля возврата кава-кавального шунта. ‡ — канюля забора кава-кавального шунта.
Старт изолированной перфузии печени путем направления заборной крови из ретропеченочного сегмента нижней полой вены по сформированным магистралям 1/4 дюйма в резервуар (кардиотом) далее в оксигенатор с теплообменником (39 °C) и затем через магистраль 1/4 дюйма в венозную канюлю, установленную в левой браше воротной вены объемной скоростью 800 л в минуту по сформированному временному контуру раствором, состоящим из 700 мл физиологического раствора хлорида натрия и мелфалана 100 мг в течении 30 мин. Далее печень отмывали от перфузата изотоническим раствором хлорида натрия 1500 и 300 мл эритроцитарной массы. Стоп перфузия. Снимается сосудистая изоляция печени. Производится нейтрализация гепарина натрия раствором протамина сульфата из расчета 1,5 мг протамина сульфата на каждые 100 ME гепарина натрия. После достижения нормокоагуляции производится деканюляция и ушивание места канюляции сосудов.
Время операции составило — 375 мин. Послеоперационный период протекал без осложнений, по данным лабораторных тестов признаки снижения функции почек отсутствовали, отмечалась субклиническая элевация печеночных трансаминаз. Выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 3 сутки после операции (см. таблицу).
Непосредственные результаты изолированной химиоперфузии печени мелфаланом
| Параметр | Значение |
| Длительность операции | 375 мин |
| Интраоперационная кровопотеря | 750 мл |
| Длительность нахождения в реанимации | 3 дня |
| Сроки госпитализации | 13 дней |
| Максимальный подъем АЛТ | 235 ммоль/л |
| Минемальный показатель нейтрофилов | 1,12·109 л |
| Почечная дисфункция | Отсутствовала |
Как отмечалось выше, ИХП в открытом исполнении сочетается с достаточно высокой частотой серьезных осложнений для плановой хирургии, а также не может быть проведена повторно без значительного увеличения рисков осложнений повторного вмешательства. Описанная методика проведения эндоваскулярной ИХП лишена большей части этих недостатков. В то же время существует другой известный способ снижения травматичности химиоперфузии печени — чрескожная перфузия печени (ЧПП, percutaneous hepatic perfusion, PHP), так же более верно именуемая «хемосатурация» (chemosaturation). Суть процедуры заключается в том, что печень относительно изолируется путем раздувания баллонов эндоваскулярного катетера в нижнем атриокавальном соединении и выше почечных вен, после чего эндоваскулярно в течение нескольких минут вводится раствор химиопрепарата в собственную печеночную артерию в печень, кровь от печени дренируемая в печеночный отдел нижней полой вены поступает по фенестрам двубаллонного эндоваскулярного катетера в яремную вену предварительно проходя экстракорпоральную фильтрацию от химиопрепарата (рис. 3). Процедура обычно длится 30 мин, доза мелфалана составляет от 1 до 3 мг/кг массы тела [7, 8].
Рис. 3. Схема чрескожной перфузии печени (хемосатурации).
Жирная стрелка — направление тока жидкости; ¢ — центрифужный насос; ¥ — подача химиопрепарата в собственную печеночную артерию; £ — двухбаллоный эндоваскулярный катетер с каналом забора крови от печени; § — экстракорпоральный фильтр.
Хемосатурация не является строго изолированной перфузией, поскольку не перекрыты притоки печеночного отдела нижней полой вены, воротная вена и сообщение собственной печеночной артерии с системным кровотоком. Отсутствие кава-порто-кавального шунтирования в обход печени вызывет сильный гемодинамический ответ [13]. Это ограничивает длительность процедуры по времени, а данные о том, что быстрое введение суммарной расчетной дозы химиопрепарата эквивалентно по лечебному эффекту длительному введению такой же дозы — неоднозначны [11, 12]. Отсутствие замкнутого перфузионного контура не позволяет добиться гипертермии, которая является так же лечебным фактором [9, 10]. Необходимость экстракорпорального фильтра, разработанного специально для хемосатурации ограничивает применимость данной технологии его низкой доступностью. Предложенная нами технология позволяет выполнить полную изоляцию печени, поскольку выполняется после открытой ИХП, во время которой все притоки печеночного отдела нижней полой вены необратимо перекрываются, а также чрескожно-чреспеченочно обтурируется воротная вена. Наличие изоляции позволяет проводить химиоперфузию с гипертермией и без применения экстракорпоральной фильтрации. Наличие кава-кавального шунта и оксигенации перфузионного контура позволяет провести ИХП с той длительностью, которая признана оптимальной для открытой ИХП [11]. Важным преимуществом эндоваскулярной ИХП над открытой, помимо меньшей травматичности, является возможность повторного проведения без увеличения риска осложнений, хотя в то же время эндоваскулярная ИХП не может быть полноценно проведена без предшествующей «открытой» изоляции печени во время ИХП.
Заключение
Таким образом, эндоваскулярная изолированная химиоперфузия печени мелфаланом является перспективным методом лечения метастазов увеальной меланомы в печень, обладая минимальной травматичностью, удовлетворительной переносимостью и возможностью воспроизведения в сравнении с открытой химиоперфузией. Об эффективности процедуры следует сообщить после окончания протокола клинических исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.