Введение
Медицинская помощь в РФ, за исключением медицинской помощи, оказываемой в рамках клинической апробации, согласно Федеральному закону №323-Ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается на основе клинических рекомендаций, которые лежат в основе стандартизации всей системы здравоохранения [1]. В свою очередь клинические рекомендации (КР) должны разрабатываться на основе принципов доказательной медицины, и принятие решения о применение медицинских технологий необходимо базировать на комплексной оценке всех имеющихся научных доказательств [2].
С учетом того, что доказательная база, в том числе по выбору метода хирургического лечения прободной язвы (ПЯ), динамически обновляется, требуется ее постоянный мониторинг и изучение с целью адаптации лучших мировых достижений в отечественную хирургическую практику.
Цель исследования — провести анализ результатов применения лапароскопических операций у пациентов с прободной язвой с использованием механизмов доказательной медицины.
Материал и методы
В рамках понятийной базы доказательной и трансляционной медицины четко разделяются два определения:
1) действенность (efficacy) — представляет собой результат, полученный в условиях проведения контролируемых протокольных рандомизированных исследований, которые разрабатываются и контролируются специалистами доказательной медицины и экспертами в конкретных направлениях медицины;
2) эффективность (effectiveness) — показывает эффект применения медицинской технологии или метода лечения в реальной клинической практике и демонстрирует результат медицинской помощи, предоставляемой на определенной территории пациентам, отличным от участников рандомизированных исследований [3].
Необходимые сведения о действенности лапароскопических операций были получены в ходе поисково-аналитической научной работы, типологически определяемой как обзор обзоров (umbrella review, или review of reviews) [4, 5]. Эта методология является актуальной для сопоставления результатов и критического анализа уже опубликованных систематических обзоров и метаанализов и позволяет получить цельную картину изучаемого явления, а также выработать рекомендации по направлению дальнейших исследований.
Электронный поиск (на русском и английском языке) систематических обзоров и метаанализов был проведен на сайте библиотеки Кокрейна и eLIBRARY, в базе данных биомедицинских исследований PubMed с использованием ключевых слов: «прободная язва»/«perforated peptic ulcer», «систематический обзор», «метаанализ»/«systematic review», «meta-analysis», — и дополнен ручным поиском с использованием методологии snow balling.
Показатели реальной эффективности применения лапароскопических операций у пациентов с прободной язвой на территории РФ в плане сравнительной оценки уровней послеоперационной летальности и степени их внедрения в практическое здравоохранение обобщены и оценены на основании сведений, извлеченных из ежегодных информационно-аналитических сборников «Хирургическая помощь в Российской Федерации» [6—10].
Метаанализ летальности после лапароскопических и лапаротомных операций у пациентов с прободной язвой проведен в программе Review Manager 5.4. Последовательный экспертный анализ (Trial Sequentional Analysis — TSA) осуществлен с использованием программного обеспечения Copenhagen Trial Unit, Center for Clinical Intervention Research. В соответствии с методологией, используемой Кокрейновскими экспертными группами, при расчете порогового количества наблюдений в метаанализе, обозначаемого как необходимый размер выборки с учетом неоднородности (Diversity-Adjusted Required Information Size — DARIS), исходили из установленной в ходе метаанализа частоты изучаемого события в группе контроля, снижения относительного риска на 10%, α=0,05, β=0,20 и показателя неоднородности D2.
Результаты
В ходе анализа мировой доказательной базы установлены 10 вторичных научных исследований (2004—2023 гг.), в которых проведены систематические обзоры и метаанализы по сравнению лапароскопического и лапаротомного ушивания перфоративной язвы [11—20]. С формализованной точки зрения, учитывающей уровни достоверности доказательств (УДД) [2], 6 научных работ, в которых анализ метаданных проведен по результатам протокольных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), соответствуют УДД 1, а 4 метаанализа, обобщающие сведения как РКИ, так и неРКИ, соответствуют УДД 2 (табл. 1).
Таблица 1. Систематические обзоры и метаанализы по тематике лапароскопических операций у больных с прободной язвой
| № | Исследовательская группа (год публикации) | Число исследований в метаанализе | Общее количество наблюдений в метаанализе (n) | ||
| лапароскопия | лапаротомия | всего | |||
| Систематические обзоры с метаанализами по результатам РКИ | |||||
| 1 | K.M. Khatri и соавт. (2011) | 3 РКИ | 141 | 128 | 269 |
| 2 | A. Sanabria и соавт. (2013) | 3 РКИ | 163 | 152 | 315 |
| 3 | S.A. Antoniou и соавт. (2013) | 4 РКИ | 151 | 138 | 289 |
| 4 | S. Tan и соавт. (2016) | 5 РКИ | 279 | 270 | 549 |
| 5 | R. Cirocchi и соавт. (2018) | 8 РКИ | 307 | 308 | 615 |
| 6 | G.S. Quan и соавт. (2019) | 7 РКИ | 319 | 312 | 631 |
| Систематические обзоры с метаанализами, включающими результаты неРКИ | |||||
| 7 | H. Lau и соавт. (2004) | 2 РКИ, 11 неРКИ | 294 | 364 | 658 |
| 8 | R. Lunevicius, M. Morkevicius (2005) | 2 РКИ, 13 неРКИ | 535 | 578 | 1113 |
| 9 | C. Zhou и соавт. (2015) | 5 РКИ, 24 неРКИ | 1890 | 3378 | 5268 |
| 10 | K.S. Chan и соавт. (2023) | 4 РКИ, 25 неРКИ | 1687 | 3624 | 5311 |
Оценка результатов опубликованных систематических обзоров и метаанализов в рамках методологии обзора обзоров (umbrella review, review of reviews) показала неоднородность проведенных в них сравнений и вариабельность полученных результатов в плане оценок длительности стационарного лечения и выраженности болевого синдрома, частоты послеоперационных осложнений и уровня послеоперационной летальности (табл. 2).
Таблица 2. Основные результаты-критерии метаанализов лапароскопических операций
| Параметры сравнения | Количество метаанализов | Границы вариабельности результатов сравнений в метаанализах | |
| лапароскопия | лапаротомия | ||
| Длительность лечения (койко-день) | 5 | Разница средних от —0,13 до —2,84 (меньше после лапароскопии) | |
| Длительность болевого синдрома (сутки) | 7 | Разница средних от —0,54 до —3,60 (меньше после лапароскопии) | |
| Послеоперационные осложнения (%) | 6 | 6—22,4 | 11—47,3 |
| Раневые осложнения (%) | 6 | 1,8—5,0 | 6,3—13,3 |
| Интраабдоминальные осложнения (%) | 4 | 1—12,3 | 1,7—13,1 |
| Бронхолегочные осложнения (%) | 4 | 1,4—3,7 | 2,7—17,1 |
| Летальность (%) | 10 | 1—5,6 | 1,4—11,3 |
Согласно 3 из 5 метаанализов по сравнению длительности стационарного лечения, койко-день статистически значимо меньше после использования лапароскопических технологий.
В 3 из 7 метаанализов было установлено, что болевой синдром в первые сутки послеоперационного периода менее выражен после лапароскопических операций как по разнице средних (от –2,08 до –2,45), так и по среднему количеству баллов по визуальной аналоговой шкале (3,8 и 5,2 баллов). Еще в 4 показано, что длительность болевого синдрома в сутках также короче после лапароскопического вмешательства.
Общая частота послеоперационных осложнений, в зависимости от дизайна и количества исследований, включенных в метаанализы, варьирует в пределах 6—22,4% после лапароскопии и от 11 до 47,3% после лапаротомии. При этом в 3 из 6 метаанализов осложнений значимо меньше после лапароскопических операций, а еще в 3 различия статистически незначимы. Также необходимо отметить, что по результатам всех 6 метаанализов частота раневых осложнений значимо ниже в группе больных, прооперированных лапароскопически.
В 4 метаанализах проведены сравнительные оценки частоты интраабдоминальных гнойных осложнений и осложнений со стороны органов дыхательной системы. По результатам 3 из них различия между лапароскопическими и лапаротомными операциями несущественны и носят случайный характер.
Детальные сведения о метаанализах летальности (рассчитанные показатели значимости различий представлены в соответствии с первоисточниками) суммированы в табл. 3.
Таблица 3. Показатели послеоперационной летальности в метаанализах лапароскопических операций
| № | Исследовательская группа (год публикации) | Сравнительные показатели летальности | ||
| лапароскопия, % | лапаротомия, % | значимость различий | ||
| Систематические обзоры с метаанализами по результатам РКИ | ||||
| 1 | *K.M. Khatri и соавт. (2011) | Н/д | Н/д | ОР 0,40; 95% ДИ 0,11, 1,36; p=0,14 |
| 2 | S.A. Antoniou и соавт. (2013) | 2 (3/151) | 6 (8/138) | ОШ 0,57; 95% ДИ 0,10, 1,32; p=0,124 |
| 3 | A. Sanabria и соавт. (2013) | 3,0 (5/163) | 5,3 (8/152) | ОШ 0,57; 95% ДИ 0,18, 1,79; p=0,34 |
| 4 | S. Tan и соавт. (2016) | 2,7 (6/221) | 4,2 (9/213) | ОШ 0,66; 95% ДИ 0,25, 1,75; p=0,40 |
| 5 | R. Cirocchi и соавт. (2018) | 1,6 (4/243) | 4,2 (10/238) | ОР 0,66; 95% ДИ 0,16, 1,28; p=0,13 |
| 6 | **G.S. Quan и соавт. (2019) | 1 | 1,4 | ОШ 0,63; 95% ДИ 0,21, 1,9; p=0,41 |
| Систематические обзоры с метаанализами, включающими результаты неРКИ | ||||
| 7 | H. Lau и соавт. (2004) | 5,6 (14/249) | 11,3 (37/327) | ОШ 0,63; 95% ДИ 0,34, 1,15; p=0,13 |
| 8 | **R. Lunevicius, M. Morkevicius (2005) | 3,9 | 11,0 | ОШ 0,40; 95% ДИ 0,24, 0,66; p<0,001 |
| 9† | ***C. Zhou и соавт. (2015) | 2,2 (3/139) | 6,3 (8/128) | ОР 0,39; 95% ДИ 0,17, 1,32; p=0,13 |
| ****C. Zhou и соавт. (2015) | 5,1 (25/489) | 10,7 (63/588) | ОР 0,63; 95% ДИ 0,41, 0,98; p=0,039 | |
| 10 | K.S. Chan и соавт. (2022) | 3,8 (22/580) | 6,8 (72/1052) | ОШ 0,57; 95% ДИ 0,35, 0,92; p=0,02 |
Примечание. ОШ — отношение шансов; ОР — относительный риск; * — в метаанализе представлена только значимость различий; ** — в метаанализе представлены процентные доли летальности и показатели значимости различий; † — подгрупповой анализ с учетом дизайна первичных исследований; *** — метаанализ 3 РКИ; **** — метаанализ 15 неРКИ; н/д — нет данных.
Согласно суммарным сведениям, во всех метаанализах РКИ различия в цифрах послеоперационной летальности хотя и ниже после лапароскопических операций, но носят случайный характер. В то же время при включении в метаанализы результатов и других нерандомизированных исследований летальность после лапароскопических операций становится статистически значимо ниже по сравнению с лапаротомными вмешательствами.
Обобщающие сведения об эффективности лапароскопических технологий при прободной язве у нас в стране, в плане показателей послеоперационной летальности и степени их внедрения в широкую хирургическую практику, сформированы при обобщении первичной информации ежегодных сборников «Хирургическая помощь в Российской Федерации» (табл. 4, рис. 1). Для остальных параметров сравнения по особенностям течения послеоперационного периода после лапароскопических операций обобщающих статистик по РФ не опубликовано.
Таблица 4. Показатели летальности при лапароскопических операциях в популяции больных с прободной язвой в РФ
| Год | Лапароскопия | Лапаротомия | Значимость различий | |||||
| всего | умерло | % | всего | умерло | % | |||
| 2017 | Всего | 1377 | Н/д | Н/д | 19071 | 1725 | 9,05%* | — |
| >24 | Н/д | Н/д | Н/д | Н/д | Н/д | Н/д | — | |
| 2018 | Всего | 1808 | 19 | 1,05 | 17390 | 1727 | 9,93 | ОШ 0,63; 95% ДИ 0,53, 0,77 p<0,0001 |
| >24 | 203 | 10 | 4,93 | 4192 | 1106 | 26,38 | ОШ 0,14; 95% ДИ 0,08, 0,27 p<0,0001 | |
| 2019 | Всего | 1979 | 21 | 1,06 | 15627 | 1876 | 12,00 | ОШ 0,08; 95% ДИ 0,05, 0,12 p<0,0001 |
| >24 | Н/д | Н/д | Н/д | Н/д | Н/д | Н/д | — | |
| 2020 | Всего | 1784 | 27 | 1,51 | 14938 | 1998 | 13,38 | ОШ 0,10; 95% ДИ 0,07, 0,15 p<0,0001 |
| >24 | 171 | 13 | 7,60 | 4532 | 1419 | 31,31 | ОШ 0,18; 95% ДИ 0,10, 0,32 p<0,0001 | |
| 2021 | Всего | 1851 | 29 | 1,57 | 14959 | 2170 | 14,51 | ОШ 0,09; 95% ДИ 0,06, 0,14 p<0,0001 |
| >24 | 201 | 9 | 4,48 | 5040 | 1621 | 32,16 | ОШ 0,10; 95% ДИ 0,05, 0,19 p<0,0001 | |
Примечание. * — показатель в общей популяции оперированных больных в 2017 г.
Рис. 1. Динамика внедрения лапароскопических операций при прободной язве в РФ.
В отличие от результатов метаанализов, в общей популяции больных в РФ в различные периоды наблюдения летальность после лапароскопических операций варьирует от 1,05 до 1,57%, после лапаротомных — в пределах 9,93—14,51%.
Также необходимо отметить, что в 5-летней перспективе только десятая часть больных прободной язвой была прооперирована с использованием лапароскопических технологий. При этом степень внедрения миниинвазивных вмешательств в регионах РФ варьирует в значительной степени: от 55% в Москве до 0% в некоторых регионах. В целом тенденция роста количества лапароскопических операций незначительная (с 7,2% в 2017 г. до 11,01% в 2021 г.).
Обсуждение
Внедрение новых медицинских, в том числе хирургических, технологий в широкую клиническую практику важно как для врачей, так и для пациентов. Для ускорения этого процесса в медицине используются трансляционные исследования (от лат. «translatio» — перенос, перемещение).
Изначально (редакционная статья New England Journal of Medicine 1968 г., Choi 1992 г. и др.) концепция трансляционных исследований («bench-bedside interface», «bench to bedside and back») была предложена для связывания воедино знаний, полученных в ходе фундаментальных исследований с клинической медициной (цит. по Е.В. Шляхто) [21]. Но в настоящее время рамки этой концепции значительно шире, поскольку, несмотря на то, что внедряемое в клинику лечение является безопасным и эффективным для отдельных добровольцев в рандомизированных клинических испытаниях, всегда необходимы дальнейшие исследования потребностей в лечении в условиях обычной практики, и это еще одна форма трансляционных исследований [22].
Согласно академику РАН Е.В. Шляхто (2014), трансляционная медицина представляет собой методологию, позволяющую сократить разрыв и устранить противоречия между доказательными научными работами и изобретениями, с одной стороны, и практическим здравоохранением — с другой [21]. Некоторые авторы также характеризуют трансляционные исследования как естественное продолжение доказательной медицины [23].
Трансляционные исследования имеют два ведущих направления:
1) доведение научно-исследовательских работ и доклинических испытаний до стадии клинических исследований;
2) повышение эффективности различных медицинских технологий и методов лечения в широкой медицинской практике [21, 24].
При изучении методов диагностики и лечения в рамках трансляционной медицины четко различают действенность и эффективность методов лечения.
Сравнительные оценки действенности и эффективности базируются на анализе одинаковых параметров (частота интра- и послеоперационных осложнений, летальность и др.). Однако их результаты могут различаться, в связи с чем применение трансляционных исследований актуально в современной хирургической практике.
Одним методом, используемым в доказательной медицине и дополняющим результаты метаанализа, является последовательный экспертный анализ (TSA), который позволяет избежать переоценки или недооценки результатов сравнений, определить количество необходимых наблюдений и возможное влияние последующих РКИ на полученные в метаанализе результаты. Однако ни в одном из 10 проанализированных в публикуемой статье метаанализах по прободной язве не было дополнения в виде последовательного анализа. В связи с этим в плане обсуждения действенности лапароскопических операций были проведены однофакторный метаанализ послеоперационной летальности и последовательный экспертный анализ.
Мы провели метаанализ послеоперационной летальности на основании 8 завершенных РКИ [25—31], сведения из которых в той или иной степени учитываются в уже опубликованных метаанализах (рис. 2). При этом нами впервые были выделены подгруппы с ушиванием и бесшовным закрытием перфоративного отверстия.
Рис. 2. Метаанализ послеоперационной летальности.
* — сведения опубликованы в одном РКИ с четырьмя группами сравнения [25].
Суммарная выборка (без учета трех РКИ с нулевым уровнем летальности) составила 479 наблюдений (242 — в группе лапароскопических операций, 237 — в группе лапаротомных). После лапароскопических операций умерли 6 (2,5%) пациентов, после лапаротомных — 10 (4,2%) (ОР 0,63; 95% ДИ 0,26—1,56; p=0,32). При этом различия носят случайный характер (1,8% (6/336), 3% (10/330) и при анализе чувствительности, с включением пациентов трех РКИ без летальных исходов [26, 29, 31].
Последовательный экспертный анализ (TSA) показал, что количество пациентов (DARIS) с прободной язвой, которое необходимо пролечить в рамках рандомизации для получения обоснованных выводов о различиях в летальности, составляет 68 181 человек. Расчеты последовательного анализа проведены исходя из установленной в метаанализе летальности в контрольной группе — 4,2%, снижения относительного риска на 10%, ошибки I типа — 5%, II типа — 20% и определенного нулевого значения разнообразия (D2). Поскольку значение DARIS в метаанализе было достигнуто только на 0,70%, на графике последовательного анализа (рис. 3), кроме хода кумулятивной Z-кривой, которая расположена в границах статистической незначимости различий (Z-значение от +1,96 до –1,96), не были отражены линии O’Brein-Fleming и соответствующие зоны, указывающие на преимущества (benefit) или «вред» (harm) лапароскопических операций, отсутствие различий и область «тщетности» (futility) установления различий при наборе результатов дальнейших РКИ.
Рис. 3. Последовательный экспертный анализ (TSA) послеоперационной летальности.
Определение необходимой выборки метаанализа (DARIS) при летальности в группе лапаротомных операций на уровне 3% (с включением еще и результатов 3 РКИ с нулевым уровнем летальности) в тех же заданных условиях снижения относительного риска на 10%, α=0,05, β=0,20, D2=0% показало, что количество наблюдений (DARIS) метаанализа летальности должно составлять 96 586 и достигнуто только на 0,68% (336 лапароскопических и 330 лапаротомных операций).
Таким образом, маловероятно, что рандомизированные исследования, проведенные в ближайшее время, позволят сделать обоснованные выводы о действенности лапароскопических операций у пациентов с прободной язвой в плане летальности. Связано это с большим объемом необходимой выборки пациентов и объективными трудностями проведения РКИ у пациентов с ургентным хирургическим заболеванием.
В то же время количество лапароскопических операций, выполненное у нас в стране (см. табл. 4), позволяет проводить сравнение с лапаротомными вмешательствами в широкой клинической практике с меньшими вероятностями ошибки II типа и недооценки их реальной эффективности.
Проведенные сравнения (см. табл. 3, 4) также показали различия между действенностью и эффективностью лапароскопических операций. Так, в общей популяции больных в РФ, в зависимости от периода наблюдения (см. табл. 4), летальность после лапароскопических операций меньше, чем после лапаротомных в 9—11 раз. Для группы больных, госпитализированных и оперированных позже 24 часов, эта разница несколько меньше и составляет 4—7 раз. Наряду с этим, по данным доказательной медицины (действенность лапароскопических вмешательств по результатам метаанализов РКИ), эти различия не столь существенны (1,4—3,0 раза) и, согласно большинству метаанализов, статистически незначимы (см. табл. 3).
Однако результаты оценки реальной эффективности лапароскопических операций компрометируются несколькими конфаундарами (факторами, которые искажают эффект вмешательства на интересующий результат исследования или искажают очевидную связь между воздействием и результатом). С учетом того, что за последние 5 лет у нас в стране только десятая часть больных прободной язвой была прооперирована лапароскопически (доля ЛСО в 2017—2021 гг. варьирует в пределах 7,2—11,01%), возможная переоценка эффективности ЛСО в плане летальности в практическом здравоохранении может быть связана с тщательным отбором прогностически благоприятных пациентов, а также с тем, что кривая зрелости лапароскопических технологий применительно к прободной язве в большинстве регионов РФ все еще находится на этапах запуска и завышенных ожиданий.
Также необходимо отметить, что на настоящем этапе как действенность, так и эффективность лапароскопических операций у больных прободной язвой в условиях поздней госпитализации остается практически неизученной. Связано это с незначительной степенью внедрения лапароскопических вмешательств в РФ при поступлении больных позже 24 часов (доля ЛСО при поздней госпитализации в последние годы варьирует от 3,64 до 4,62%). В рамках же мировых доказательных исследований прогностически неблагоприятные пациенты с прободной язвой, в том числе поздно поступающие в стационар, как правило, не включаются в процесс рандомизации.
Заключение
Таким образом, доказанными преимуществами лапароскопических операций у больных прободной язвой является ускоренная реабилитация за счет сокращения длительности стационарного лечения, меньшей выраженности болевого синдрома и снижения частоты раневых осложнений. Сравнительные оценки послеоперационной летальности в рамках эффективности и действенности затруднены из-за недостаточного внедрения лапароскопических технологий в широкой клинической практике РФ и установленным пороговым количеством наблюдений метаанализа РКИ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Панин С.И., Сажин В.П.
Сбор и обработка материала — Панин С.И., Сажин В.П.
Статистическая обработка — Панин С.И.
Написание текста — Панин С.И., Сажин В.П.
Редактирование— Сажин В.П.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.