Введение

Резекция печени — основной вид лечения операбельных больных с внутрипеченочной холангиокарциномой (ВПХК). Возможны как обширные, так и экономные вмешательства на печени, при этом доля операбельных пациентов невелика и редко превышает 25% [1—4]. Пятилетняя общая выживаемость после резекции колеблется в пределах от 15 до 45% [3]. У большей части больных внутрипеченочное прогрессирование развивается в течение первых двух лет после резекции [5]. Регионарные метастазы, нерадикальное вмешательство, большие размеры опухоли, наличие нескольких узлов в печени, периневральная инвазия ухудшают прогноз [6, 7]. Наиболее часто местом рецидива заболевания является паренхима печени, изолированный внутрипеченочный рецидив диагностируется в 60—80% случаев [6, 8]. Такие пациенты являются кандидатами на повторную резекцию печени (ПРП) [9].

По мнению A. Mabilia и соавт., ПРП возможны у 24% больных при изолированном внутрипеченочном рецидиве, но только если первая операция была осуществлена в радикальном варианте [10]. В работе G. Spolverato и соавт. было показано, что возможность ПРП составляет 9% [11]. Операция не исключена даже при внепеченочном рецидиве [12, 13]. При невозможности ПРП следует рассмотреть вариант локального воздействия [14].

ПРП при ВПХК выполняются крайне редко, в одноцентровых исследованиях число включенных пациентов нечасто достигает 10. Только многоцентровые исследования [11] или публикации, основанные на использовании национальных баз данных, позволяют включить в исследование более представительное число больных [15]. В связи с этим результаты 10 ПРП при рецидиве ВПХК, выполненных в одном центре, могут вызвать определенный интерес.

Материал и методы

Ретроспективно изучены результаты хирургического лечения пациентов с ВПХК, которым выполнены резекции в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 1999 по 2023 г. В основную группу включены пациенты, которым осуществлены ПРП по поводу внутрипеченочного рецидива ВПХК. Группа сравнения — больные с первичной резекцией. Анализ проведен с использованием программ GraphpudPrism 6 и SPSS 21. Показатели ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) рассчитаны по методу Каплан—Мейера, для сравнения применялся Log-Rank-тест. Критерий Манна—Уитни применен для сравнения количественных признаков. Качественные признаки сравнены построением таблиц сопряжения и расчетом статистической значимости различий с помощью критерия χ² с поправкой Йейтса для таблиц 2×2.

Результаты

Всего выполнено 205 резекций печени по поводу ВПХК. Первичная резекция печени осуществлена 195 пациентам, медиана возраста — 58 лет (23—80). В основную группу включены 10 пациентов с ПРП. Медиана возраста составила 56,5 лет (37—74), мужчин было 4 (40%). Девять из них ранее оперированы в нашем же отделении, в одном случае первичная резекция осуществлена в ином центре. У 5 (50,0%) пациентов первое вмешательство носило обширный характер (гемигепатэктомия и больше). Изолировано правая доля поражена в 3 (30,0%) случаях, левая — также в 3 (30,0%). У 2 (20,0%) пациентов опухоль занимала центральную локализацию с поражением IV—V сегментов печени, еще у 2 (20,0%) выявлено множественное билобарное поражение печени. Низкая степень дифференцировки отмечена у 2 (20,0%) больных, умеренная — у 6 (60,0%). В двух случаях дифференцировка неизвестна. Лимфатические узлы были поражены у 1 (10,0%) пациента. Радикальная резекция выполнена у 80,0% больных (n=8).

Химиотерапия после первого вмешательства в адъювантом режиме проведена 3 (30,0%) пациентам. В одном случае проведено 6 курсов по схеме GEMCAP без осложнений, еще в одном — GEMCIS, в последнем случае — с нейтропенией II степени. Один пациент получил капецитабин в монорежиме без осложнений. Медиана времени от первой резекции печени до выявления рецидива составила 16 мес (9—35 мес).

Одному пациенту после выявления рецидива перед ПРП проведено 4 курса неоадъювантной терапии по схеме Gemox, лечение переносил с явлениями тромбоцитопении I степени, отмечена стабилизация.

Еще в одном случае проведено 8 курсов химиотерапии по схеме Gemcis по поводу технически нерезектабельного узла в SII печени (ранее была выполнена правосторонняя гемигепатэктомия с резекций SIVB), из осложнений отмечена тромбоцитопения I степени, нейтропения III степени, дозы препаратов редуцированы на 25%. Кроме того, осуществлена стереотаксическая лучевая терапии (54 Гр), без осложнений. В результате проведенной сочетанной терапии получен частичный ответ в виде уменьшения размеров узла с 2,4×1,9 до 1,3×1,0 см по итогам химиотерапии и до 1,0×1,0 см после лучевой терапии, ответ сохранялся в течение года, через год выявлено прогрессирование в виде появления нового узла в области SIVA печени, пациент оперирован в объеме резекции SIVA (R0) и резекции SII (R1). Через 17 мес после ПРП проведена стереотаксическая лучевая терапия на вновь выявленный нерезектабельный рецидив в SII, пациент жив через 27 мес после повторной операции и 10 мес после лучевой терапии.

ПРП без какой-либо терапии после выявления рецидива выполнена остальным 8 (80,0%) пациентам. Среди ПРП преобладали экономные вмешательства (90%; n=9), что значимо выше, чем в группе первичных операций (24,6%; n=48 из 195; p<0,0001). Медиана времени выполнения ПРП составила 125 мин (110—210 мл), медиана интраоперационной кровопотери — 600,0 мл (300—1600 мл). Медиана длительности первичной операции (190 мин; 90—490 мин; p=0,001) и медиана кровопотери (1000,0 мл; 50—16000,0 мл; p=0,038) были значимо выше.

Гемотрансфузий в группе ПРП не было, после первичных резекций гемотрансфузии потребовались 62 (31,8%; p=0,034) больным. 90-дневной летальности после ПРП не отмечено, после первичной резекции 90-дневная летальность достигла 3,2% (n=6; p=1,0). Осложнения после ПРП отмечены у 3 (30,0%) больных, после первого вмешательства — в 89 (45,6%) случаях, разница незначима (p=0,517). Осложнения ≥III степени зафиксированы у 2 (20,0%) больных (печеночная недостаточность и катетер-ассоциированный сепсис) после ПРП, что не отличается от риска развития осложнений ≥III степени при первичной резекции (17,9%; p=1,0).

После ПРП при морфологическом исследовании удаленного препарата солитарный узел выявлен в 4 (40,0%) случаях, несколько чаще встречалось два узла и более (60,0%; n=6). Отметим, что при ПРП в сравнении с первичными резекциями (n=74 из 195) в рамках погрешности несколько чаще поражение печени было в виде нескольких узлов (60 против 37,9%; p=0,193). С другой стороны, в группе ПРП отсутствовали такие негативные факторы, как поражение лимфатических узлов во время вмешательства (0 против 34,4%; p=0,032) и вовлечение окружающих тканей и структур (0 против 38,5%; p=0,015). Медиана размера наибольшего узла при ПРП была также меньше — 2 см (1,2—3 см) против 8 см (2—23 см) в группе первичных резекций, разница статистически значима (p<0,0001). Только у одного пациента из группы ПРП установлен статус N+ за счет пораженных регионарных лимфатических узлов, выявленных во время первой резекции, что в рамках погрешности оказалось ниже при сравнении с группой больных, которым выполнена первичная резекция (10 против 34,4%; p=0,170). После ПРП в одном случае дифференцировка не указана, низкая степень отмечена у 3 (30,0%), умеренная — у 6 (60,0%). В группе ПРП частота радикальных операций (80,0%; n=8) оказалась сопоставима с частотой R0-вмешательств при первичной резекции (82,1%; p=1,0).

У обоих пациентов в группе ПРП, которым проведена терапия после выявленного рецидива, выявлен патоморфологический ответ III степени (выраженный) по Г.А. Лавниковой. Стоит отметить, что только в одном случае патоморфологический ответ был вследствие химиотерапии. В другом случае патоморфологический ответ отмечен только в зоне проведения лучевой терапии в области SII печени, в узле SIVA печени признаков патоморфологического ответа выявлено не было, что, впрочем, вполне объяснимо отсутствием терапии после выявления узла в SIVA.

После ПРП адъювантная терапия проведена 4 (40,0%) пациентам. В 1 (10,0%) случае назначен капецитабин, лечение прекращено после 6-го курса в связи с кожной токсичностью III степени. Трем (30,0%) больным выполнена терапия по схеме Gemcis, в одном случае лечение прекращено после трех курсов ввиду прогрессирования, в перерыве отмечена нейтропения II степени. Два других пациента получили запланированные 6 курсов терапии по вышеуказанной схеме, в одном случае развилась нейтропения I степени.

При сопоставлении отдаленных результатов после первичных (n=195) и повторных (n=10) резекций печени, выполненных по поводу ВПХК, не выявлено достоверного отличия между группами. Пятилетняя ОВ после ПРП составила 17,2 против 32,0% (p=0,634), 3-летняя БРВ достигла 20,0 против 23,5% (p=0,988). Поскольку в основной группе не было 90-дневной летальности, R2-резекций и пациентов с отдаленными метастазами, дополнительно проанализирована выживаемость после исключения из группы сравнения пациентов с указанными параметрами (n=25). В анализ включены больные, которые перенесли первичную R0/R1-резекцию печени по поводу ВПХК I—III стадии и пережили 90-дневный период после вмешательства (n=170). Отдаленные результаты в этих более сбалансированных группах представлены на рис. 1 и рис. 2. Пятилетняя ОВ (см. рис. 1) в группе ПРП составила 17,2%, медиана ОВ достигла 53 мес (против 34,7% и 36 мес соответственно; p=0,912).

Рис. 1. ОВ после повторных (n=10) и первичных резекций (n=170).

Рис. 2. БРВ после повторных (n=10) и первичных резекций (n=170).

Кроме того, не выявлено разницы в БРВ между группами (см. рис. 2), 3-летняя БРВ после ПРП достигла 20,0 против 26,5%, медиана БРВ составила 14 мес в обеих группах, p=0,421. Частота развития рецидива в течение полугода после операции составила 20,0% в группе ПРП против 19,1%.

Два пациента из группы повторных вмешательств в последующем были еще раз оперированы в объеме атипичной резекции печени по поводу повторного внутрипеченочного рецидива в сроки 10 и 6 мес после предыдущего (второго) вмешательства. В одном случае выявлен солитарный узел в SIII печени до 2 см (ранее была осуществлена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия на первой операции и атипичные резекции SII и SIII печени на второй). Отметим нерадикальный характер самого первого вмешательства, но при этом длительный срок до диагностики первого рецидива — 23 мес. Длительность третьей операции составила 120 мин, кровопотеря — 200 мл, послеоперационный период — без осложнений. При гистологическом исследовании выявлен узел холангиокарциномы, до края резекции — 3 мм. Послеоперационная терапия не проводилась. Рецидив в печени (не в зоне резекции) выявлен через 4 мес после третьей резекции печени, проведена радиочастотная абляция узла. Смерть наступила от прогрессирования заболевания, пациент прожил 82 мес после первой операции, 58 мес после второй и 48 мес после третьей резекции и 44 — после абляции.

В другом случае при втором рецидиве выявлено два узла с максимальным размером до 3 см с поражением SI и SIV печени. На первой операции выполнена резекция SIV печени, на второй — бисегментэктомия SII—III печени, оба вмешательства имели радикальных характер, но ширина края резекции, свободного от опухоли, на второй операции составила 1 мм. На третьей операции потребовалась резекция SI и SIVB печени, длительность операции — 150 мин, кровопотеря — 800 мл, в послеоперационном периоде развилась билиарная фистула (Clavien—Dindo II). При морфологическом исследовании удаленного препарата минимальное расстояние до края резекции составило 1 мм, проведено 8 курсов терапии капецитабином в монорежиме, через 6 мес, по завершению терапии выявлено множественное поражение печени. Пациент прожил 30 мес после первичной резекции печени, 20 мес — после второй, и 14 мес — после третьего вмешательства.

Обсуждение

Резекция печени — основной вид лечения при резектабельной ВПХК [2]. Возможны как обширные, так и экономные вмешательства [3, 4]. Прогноз при ВПХК неблагоприятный, резекция позволяет достичь 5-летней общей выживаемости лишь у 15—45% больных, а рецидив развивается у большинства [3, 5, 16]. По данным X.F. Zhang и соавт., рецидив в 78,8% случаев диагностируется в течение первых двух лет после вмешательства [17]. В течение 6 мес рецидив диагностируется у 22% пациентов — возврат болезни в такие сроки трактуется как очень раннее прогрессирование [18]. Согласно нашим данным, после резекции печени по поводу ВПХК медиана ОВ составила 36 мес, медиана БРВ достигла 14 мес, а частота развития рецидива в течение полугода — 19,1%.

R1-резекция и регионарные метастазы ухудшают прогноз [6]. По данным S.H. Kang и соавт., опубликованным в 2020 г., наличие периневральной инвазии (p=0,004), большие размеры опухоли (p=0,009) и мультифокальное поражение печени (p=0,018) являются независимыми негативными факторами прогноза [7]. Согласно данным L.S. Hu, среди 607 больных, у которых диагностировано прогрессирование после резекции печени по поводу ВПХК, в 23,9% случаев отмечен внутрипеченочной рецидив в зоне резекции, еще у 29,3% больных выявлены метастазы в печени вне зоны предыдущей резекции. У остальных пациентов (46,8%) диагностированы внепеченочные метастазы или в изолированном (14,8%) варианте, или в сочетании с внутрипеченочным рецидивом (32,0%) [19].

ПРП может быть опцией при изолированном внутрипеченочном рецидиве ВПХК. Ререзекция, согласно метаанализу 2022 г., позволила улучшить прогноз пациентов в сравнении с нехирургическими методами лечения. Пятилетняя ОВ в группе ПРП достигла 29 мес, соотношение шансов составило 5,91 (95% доверительный интервал 1,59—21,90) [9]. В работе L.S. Hu медиана ОВ достигла 48,7 мес в группе пациентов с ПРП против 9,7 мес при отсутствии хирургического этапа (p<0,001) [19]. В немецком многоцентровом ретроспективном исследовании, в которое включены 113 пациентов с ПРП по поводу рецидива ВПХК, медиана ОВ после повторных вмешательств достигла 36,8 мес [20]. В своей работе G. Spolverato и соавт. отметили, что в случае ПРП при ее изолированном поражении медиана ОВ достигла 26,7 мес, что было выше, чем при назначении регионарной терапии (9,6 мес) [11].

Немало иных сторонников повторных резекций печени при рецидиве заболевания [21, 22]. В работе A. Mabilia и соавт. было отмечено, что шанс повторного вмешательства при внутрипеченочном прогрессировании может составлять 24%, если первая резекция печени выполнена в радикальном варианте. Возможность ПРП снижается до 7,5% при изначально выполненной R1-операции, но только при условии, что нерадикальный край резекции проходил через паренхиму печени. Если нерадикальный край резекции был связан с крупным сосудом (положительный васкулярный край резекции), ПРП выполнить не удалось [10].

Показана техническая возможность лапароскопических ПРП при рецидивах ранее удаленных печеночных метастазов колоректального и неколоректального рака печени, а также при рецидивирующем первичном раке печени, в том числе — при ВПХК [15]. Описаны успешные результаты хирургических вмешательств при внепеченочном прогрессировании ВПХК [13, 23]. В своей работе A. Doussot также указал на возможность не только ПРП в случае рецидива, но и на целесообразность удаления внепеченочных метастазов при прогрессировании ВПХК после резекции. Помимо резекции печени (n=10) в работе упоминается о резекции легкого (n=6), овариоэктомии (n=1) и даже резекции кости (n=3) [8].

В многоцентровом японском исследовании изучены результаты лечения 223 пациентов с рецидивом ВПХК. Удаление рецидивной опухоли осуществлено 28 больным. Повторное хирургическое вмешательство при изолированном внутрипеченочном рецидиве (n=14) или при изолированных внепеченочных метастазах (n=3) имело положительный результат, медиана ОВ составила 39,5 мес. При многофакторном анализе отмечено, что сочетание вне- и внутрипеченочного прогрессирования (n=9) оказалось фактором негативного прогноза (p=0,043), и повторное вмешательство в этом случае нецелесообразно. Кроме того, фактором негативного прогноза явилось раннее (до года включительно, по версии T. Kojima) прогрессирование, но даже в этом случае повторное вмешательство на печени или удаление внепеченочного метастаза было оправдано при изолированном внутрипеченочном или внепеченочном прогрессировании [12].

Нельзя не отметить ряд негативных исследований. В своей работе H.M. Park и соавт. указали на менее позитивные результаты ПРП при рецидивах ВПХК, чем в ранее цитированных работах. Из 4 больных 3 умерли в сроки от 1 до 16 мес после ПРП [13]. В работе испанских коллег, которая была опубликована в 2023 г., отмечен высокий риск серьезных осложнений после ПРП (27,8%), а 30-дневная летальность составила 16,7% (n=3 из 18). Еще два пациента не пережили 3 мес, а один умер спустя 3 мес. Медиана выживаемости после операции составила 15 мес, никто не прожил 5 лет, результаты были сопоставимы с результатами системной терапии. Стоит отметить, что в работу включены пациенты с 1995 г., а число пациентов с ВПХК составило треть (n=6), остальные больные были с внепеченочной формой ХК. Эти факторы не могли не отразиться как на непосредственных, так и на отдаленных результатах. Кроме того, нельзя не обратить внимание, что в анализ включены пациенты как после резекции (n=15), так и после эксплоративной лапаротомии (n=3). В группе с ВПХК (n=6) стоит отметить высокий риск летального исхода (16,7%; n=1 из 6) и высокую частоту диагностического характера операции (33,3%; n=2 из 6). Среди трех больных с ВПХК, которым была выполнена резекция, и которые пережили 30-дневный период, время жизни составило 7, 24 и 39 мес [24]. Авторы ранее цитированного многоцентрового исследования отметили, что повторное прогрессирование после ПРП развилось с медианой в 11,5 мес, ОВ превысила 2 года (26,1 мес). При этом сами авторы в заключении определили полученные результаты повторных резекций как скромные [11].

Согласно нашим данным, непосредственные результаты ПРП не отличались в худшую сторону от первичных резекций, отметим сходный уровень риска осложнений (30,0 против 45,6%; p=0,517) и риска осложнений ≥III степени (20,0 против 17,9% соответственно; p=1,0). При этом ПРП, несмотря на прогнозируемые технические затруднения ввиду наличия спаек, выполнялись быстрее (p=0,001) и сопровождались меньшей кровопотерей (p=0,038). Гемотрансфузий в группе ПРП не было, что достоверно отличается от первичных резекций, при которых гемотрансфузии потребовались 62 больным из 195 (31,8%; p=0,034). Послеоперационной летальности после ПРП также не было, что, впрочем, не отличается от летальности в группе сравнения, в которой она составила 3,2% (p=1,0).

Такие результаты, полученные в нашем исследовании, указывают на неплохую переносимость ПРП. Несомненно, приемлемые непосредственные результаты ПРП можно объяснить преобладанием экономных вмешательств на печени в этой группе (90,0 против 24,6%; p=0,0005) и небольшими размерами узлов (2 против 8 см; p<0,0001), отсутствием инвазии соседних структур и органов (0 против 38,5%; p=0,015). С другой стороны, половина пациентов в нашем исследовании ранее уже перенесла операцию в объеме гемигепатэктомии, что позволило выполнить только экономное вмешательство в случае развития рецидива. Кроме того, у большинства пациентов (60,0%) при повторном вмешательстве удалено более одного узла. В любом случае, ПРП после ранее выполненной резекции, тем более обширной, само по себе связано с более высокими рисками ввиду спаечного процесса и изменением анатомических ориентиров, но приемлемый уровень осложнений и отсутствие летальных случаев после ререзекции в нашей работе указывает на относительную безопасность вмешательства. В работе F. Bartsch и соавт. было также показано, что непосредственные результаты повторных резекций сопоставимы с непосредственными результатами первичной резекции печени — летальность составила 3,5%, риск осложнений ≥III степени достиг 20% [20].

Отдаленные результаты в нашем исследовании также оказались сопоставимы в группах сравнения. Пятилетняя ОВ после ПРП составила 17,2 против 34,7%, медиана ОВ достигла 53 против и 36 мес соответственно, p=0,912. Кроме того, не выявлено разницы в БРВ между группами, 3-летняя БРВ достигла 20,0 против 26,5%, медиана БРВ составила 14 мес в обеих группах (p=0,421). Стоит также отметить сходную частоту выявления рецидива в течение первых 6 мес, которая составила 20,0% в группе ПРП и 19,1% в группе первичных вмешательств.

Неплохие отдаленные результаты можно объяснить тем, что при ПРП реже встречались факторы негативного прогноза. В группе первичных резекций достоверно больше был размер наибольшего узла (8 против 2 см; p<0,0001), чаще выявлялись регионарные метастазы (34,4% против 0; p=0,032), а также инвазия соседних структур и органов (38,5% против 0, p=0,015). Лишь в одном случае в группе ПРП был установлен статус pN1 (за счет регионарных метастазов, выявленных во время первой резекции), что оказалось меньше, чем в группе сравнения, но разница в рамках погрешности (10 против 34,4%; p=0,170). На момент повторной резекции ни у одного пациента в основной группе не было выявлено регионарных метастазов, что достоверно отличается от аналогичного показателя в контрольной группе (0 против 34,4%; p=0,032). Наличие более одного узла в печени чаще встречалось в группе ПРП, но разница с группой первичных вмешательств отмечена в границах погрешности (60 против 37,9%; p=0,193).

Кроме того, в нашем исследовании представлено два случая, когда потребовалась и была возможна резекция печени при повторном рецидиве. Оба умерли от прогрессирования заболевания, один пациент прожил 44 мес после третьей резекции, другой — 14 мес.

По мнению J. Edeline и соавт., при невозможности ПРП следует рассмотреть вариант локального воздействия [14]. Двуцентровое исследование из Китая показало, что при рецидивах ВПХК, помимо ПРП (n=65), возможно выполнение также микроволновой абляции (n=56). Отдаленные результаты в группах оказались сопоставимы: 5-летняя ОВ достигла 21,8% при хирургическом вмешательстве против 23,7% при абляции (p=0,405) [25]. Согласно данным G. Spolverato и соавт., медиана ОВ после абляции при внутрипеченочном рецидиве холангиокарциномы составила 25,5 мес [11]. В настоящем исследовании мы упоминали о пациенте, которому с целью локального контроля при третьем рецидиве проведена чрескожная радиочастотная абляция внутрипеченочного узла, пациент прожил 44 мес после этой малоинвазивной процедуры.

С целью локального контроля возможно применять стереотаксическую лучевую терапию, которая с успехом применяется при нерезектабельных метастазах рака толстой кишки в печени, позволяя достичь медианы ОВ в 45 мес при приемлемом уровне значимых осложнений — около 10% [26]. Результаты стереотаксической лучевой терапии при нерезектабельной ВПХК менее впечатляющие — в работе за 2023 г. медиана БРВ составила 6 мес, медиана ОВ — 12 мес [27]. В метаанализе 2019 г. также были опубликованы скромные результаты при стереотаксической лучевой терапии у больных с рецидивной или нерезектабельной холангиокарциномой — медиана ОВ составила 13,6 мес при приемлемой (10%) непосредственной токсичности ≥III степени [28]. В нашем исследовании, как было отмечено выше, в одном случае пациенту проведена стереотаксическая лучевая терапия на нерезектабельный рецидивный узел после успешной химиотерапии по схеме Gemcis, а в последующем узел был удален. Результаты морфологического исследования показали, что даже при небольшом узле в 1,3 см не удалось добиться полного патоморфологического ответа при лучевой терапии с суммарной очаговой дозой в 54 Гр, но стоит отметить локальный контроль в течение года, а сочетание лучевой терапии с химиотерапией позволило его удалить после уменьшения размеров.

Заключение

Опираясь на результаты настоящего исследования, следует отметить целесообразность ПРП при внутрипеченочном рецидиве ВПХК. Повторное хирургическое вмешательство при приемлемых рисках позволяет надеяться на длительную выживаемость. Это находит подтверждение в большей части источников литературы. Исследования со спорными и негативными результатами, несомненно, надо также учитывать. Они показывают, что необходима селекция пациентов на ПРП. В настоящем исследовании отсутствовали пациенты с сочетанным внутри- и внепеченочным рецидивом, не было выявлено инвазии соседних структур, что, отчасти, объясняет неплохие отдаленные результаты (медиана ОВ — 53 мес, медиана БРВ — 14 мес). Вышеперечисленные признаки могут служить критерием отбора пациентов на ПРП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.