Проблема коинфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и бледной трепонемой в последние годы приобрела большую актуальность. Это обусловлено ростом заболеваемости и распространенности ВИЧ-инфекции в Российской Федерации (в 2017 г. 58,4 и 430,2 на 100 тыс. населения соответственно), ростом доли лиц, заразившихся половым путем, а также генерализацией эпидемии [1]. Заболеваемость сифилисом в России уменьшается (в 2017 г. составила 19,5 на 100 тыс. населения) [2]. Однако наряду со снижением регистрации ранних форм сифилиса (фаза спада эпидемии) возрастает доля латентных и поздних форм. Так, с 2007 по 2017 г. число вновь выявленных случаев позднего нейросифилиса (НС) возросло в 2,74 раза [2, 3]. Общность условий и путей передачи ВИЧ-инфекции и сифилиса, а также контингентов лиц, подверженных риску заражения, заставляет предполагать, что в ближайшие годы мы все чаще будем наблюдать случаи коинфекции.

ВИЧ-инфицированные больные сифилисом представляют собой группу риска возникновения специфических поражений нервной системы. Вероятность возникновения у них НС в 3—6 раз выше, чем у ВИЧ-негативных пациентов [4—6]. Неврологическая симптоматика, наблюдающаяся при НС, не патогномонична, поэтому дифференциальная диагностика изменений сифилитической природы и поражений, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, на основании клинических проявлений невозможна. Кроме того, более чем у ½ ВИЧ-инфицированных НС протекает в форме бессимптомного менингита (у 57,8%), что может быть выявлено только при исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [4]. Учитывая, что больные сифилисом часто отказываются от люмбальной пункции (ЛП), истинная частота НС ВИЧ-инфицированных, очевидно, существенно выше официально регистрируемой.

Оценка показателей ЦСЖ даже при отсутствии сопутствующей ВИЧ-инфекции представляет собой непростую задачу, так как универсального теста, позволяющего поставить диагноз НС, не существует. Показатели ЦСЖ оценивают в комплексе, поскольку каждый из них имеет ограничения с точки зрения чувствительности и специфичности. В случаях сифилиса, протекающего на фоне ВИЧ-инфекции, интерпретация показателей ЦСЖ еще более усложняется, поскольку сама по себе ВИЧ-инфекция часто сопровождается патологическими изменениями ликвора — плеоцитозом и гиперпротеинархией.

Мнения экспертов о том, как оценивать показатели ЦСЖ у ВИЧ-инфицированных, разнятся. Принятые в нашей стране рекомендации по ведению больных сифилисом не предлагают особых алгоритмов для ВИЧ-позитивных пациентов: считается, что диагностика и лечение сифилиса у них не должны отличаться от ВИЧ-негативных лиц. Но не приводит ли такой подход к гипо- или, напротив, гипердиагностике НС у ВИЧ-инфицированных и к неадекватному лечению? Зачастую дерматовенерологи относятся к ВИЧ-позитивным больным сифилисом с настороженностью и склонны назначать им более интенсивное лечение, чем ВИЧ-негативным пациентам с той же формой заболевания. Допускается назначение лечения по схемам НС при отсутствии патологии ЦСЖ.

Цель исследования — оценить частоту возникновения, клинические проявления НС при коинфекции ВИЧ, эффективность применяемых критериев диагностики и схем терапии.

Проведен анализ амбулаторных карт 103 ВИЧ-инфицированных больных сифилисом, стоящих на учете в Санкт-Петербургском центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, которым до начала лечения было выполнено исследование ЦСЖ. Для сбора данных использовали специально разработанные карты, в которые вносили информацию в закодированной форме. Обработку проводили с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) v. 21 (IBM, США).

Социально-демографические особенности. Среди участников исследования было 97 (94,2%) мужчин и 6 (5,8%) женщин. Возраст пациентов варьировал от 19 до 66 лет, составляя в среднем 34,7±9,5 года. Лишь 10 (10%) из 100 пациентов состояли в официальном или гражданском браке; 45 (44,5%) из 101 — имели высшее образование, 52 (51,5%) из 101 — среднее, 4 (4%) из 101 — неполное среднее; 72 (73,5%) из 98 — работали на условиях полной или частичной занятости, 26 (26,5%) не работали; 17 (16,5%) из 103 — имели опыт употребления наркотиков (в большинстве случаев инъекционных). Отмечалась обратная связь между употреблением наркотиков и уровнем образования (р=0,001). Вирусом гепатита В были инфицированы 10 (9,7%) из 103 ВИЧ-позитивных больных сифилисом, вирусом гепатита С — 17 (16,5%), болели туберкулезом 5 (5%) из 100.

Наличие многочисленных половых партнеров признали 51 (59,3%) из 86 больных. Среди мужчин 48 (53,3%) из 90 имели сексуальные контакты только с мужчинами (МСМ), 16 (17,8%) — как с мужчинами, так и с женщинами, а 26 (28,9%) были гетеросексуалами. Эти данные согласуются с результатами зарубежных исследований, свидетельствующих, что МСМ являются важнейшей группой риска заражения сифилисом. Так, в США в 2008 г. 76,7% всех случаев первичного и вторичного сифилиса были выявлены у МСМ [7]. В Барселоне (Каталония) в 2007—2011 гг. 74,2% всех случаев сифилиса и 66,8% — ВИЧ-инфекции также были зарегистрированы у МСМ [8]. В 2011—2012 гг. распространенность активного сифилиса среди МСМ в различных городах Панамы варьировала от 16 до 31,6% [9]. Метаанализ исследований, проведенных в Китае в 2009—2013 гг., показал, что распространенность ВИЧ-инфекции в группе МСМ составляла 6,5%, сифилиса — 11,2% [10]. Кроме того, в группе МСМ часто регистрируют повторные заражения сифилисом: по данным исследования, проведенного в Калифорнии (США), реинфекции в форме первичного и вторичного сифилиса наблюдались у 5,9% МСМ в течение 2 лет после первого заболевания [11].

Эпидемиологические и клинические аспекты сифилиса у ВИЧ-инфицированных. У участников исследования были диагностированы следующие формы сифилиса: первичный — у 1 (1%) из 103, вторичный кожи и слизистых — у 18 (17,5%), скрытый ранний — у 4 (3,9%), скрытый поздний — у 11 (10,7%), ранний НС — у 61 (59,2%); поздний НС — у 8 (7,8%). В 27 (26,7%) случаях из 101 заболевание возникло вследствие повторного заражения. Ни у одного из пациентов исследуемой группы не было выявлено проявлений, характерных для злокачественного сифилиса, хотя у 71 (70,3%) больного из 101 была диагностирована IV стадия ВИЧ-инфекции, у 25,7% — III стадия (субклиническая) и только у 5% — стадия первичных проявлений (II). Антиретровирусную терапию (АРВТ) в период постановки диагноза сифилиса получал 41 (39,8%) больной из 103.

Сифилис у ВИЧ-инфицированных в 56 (61,5%) случаях из 91 выявляли при скрининговом обследовании, 35 (38,5%) пациентов сами обратились к врачу, заметив высыпания. Длительность заболевания составляла у 23 (22,3%) человек из 103 менее 6 мес, у 12 (11,7%) — от 6 до 12 мес, у 15 (14,6%) — от 1 до 2 лет, у 2 (1,9%) — более 2 лет, а у 51 (49,5%) — не была установлена. Источник заражения не был выявлен у 94 (97,9%) больных из 96.

В группе пациентов, которым был поставлен диагноз НС, объективная клиническая симптоматика была обнаружена у 12 (17,4%) пациентов из 69: у 5 больных диагностировано специфическое поражение органа зрения (неврит зрительного нерва, увеит), у 4 — анизокория, у 4 — нарушение рефлексов, у 1 — проявления спинной сухотки (сухожильная гипорефлексия, положительный симптом Аргайла Робертсона, статическая и двигательная атаксия, невриты преддверно-улиткового и лицевого нервов).

Жалобы, которые могли быть связаны со специфическим поражением нервной системы, предъявлял 31 (30,1%) ВИЧ-инфицированный больной сифилисом из 103. Чаще всего отмечались головная боль — у 15 (48,4%) человек из 31, предъявлявшего жалобы, снижение зрения — у 11 (35,5%), снижение памяти — у 8 (25,8%), рассеянность внимания — у 8 (25,8%), нарушение сна — у 8 (25,8%); реже наблюдались головокружение — у 6 (19,4%), тревожность, раздражительность — у 5 (16,1%), нарушение слуха — у 4 (12,9%), нарушение походки — у 3 (9,7%). Была отмечена прямая взаимосвязь между наличием жалоб и диагнозом НС (р=0,034).

Результаты серологических реакций на сифилис. Реакция микропреципитации с сывороткой (РМПс) была положительной у 100 (97,1%) пациентов из 103 ВИЧ-позитивных больных сифилисом. У всех пациентов с положительной РМПс были положительными также трепонемные тесты с сывороткой (ТТс) — реакция пассивной гемагглютинации (РПГА), иммуноферментный анализ (ИФА), реакция иммунофлюоресценции (РИФ). У 3 пациентов с негативными результатами РМПс были положительны минимум две специфических серологических реакции, что доказывало ложноотрицательный характер нетрепонемного теста. Титры РМПс варьировали от 1:2 до 1:256 (мода — 1:32). Титры РМПс 1:16 и выше были зарегистрированы у 69 (70,4%) из 98 больных сифилисом и у 50 (84,7%) из 59 больных ранним Н.С. Эти данные согласуются с результатами M. Gourevitch и соавт. [12], которые обнаружили, что средний титр антител в нетрепонемных тестах с сывороткой (НТТс) у ВИЧ-позитивных пациентов составлял 1:128, у ВИЧ-негативных — 1:32. H. Schöfer и соавт. [5] в ходе многоцентрового исследования, проведенного в Германии, обнаружили у 6,2% ВИЧ-инфицированных больных сифилисом титр VDRL не менее 512, у 33,3% — титр РПГА не менее 10 240. Интересно, что у ВИЧ-инфицированных больных мы не выявили корреляции между продолжительностью заболевания сифилисом и титром РМПс. Последний также не коррелировал с уровнем CD4+ T-клеток, что соответствует данным, полученным другими исследователями [13].

C. Marra и соавт. [14] считают предиктором развития НС и показанием к обязательному выполнению ЛП титр экспресс-теста на реагины плазмы (РПР) выше 1:32 и снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови у ВИЧ-инфицированных пациентов до 350 клеток в 1 мкл (кл/мкл) и менее (по другим данным — 500 и менее [6]). При титре РПР не менее 1:32 риск возникновения НС увеличивался в 11 раз у ВИЧ-негативных больных сифилисом и в 6 раз — ВИЧ-инфицированных. При уменьшении числа CD4+ T-клеток до 350 кл/мкл и менее у ВИЧ-позитивных пациентов риск развития НС возрастал более чем в 3 раза [14].

Мы обнаружили прямую взаимосвязь между величиной титра РМПс и наличием НС. У пациентов со специфическими поражениями нервной системы титр РМПс в среднем был выше, чем у ВИЧ-инфицированных без НС (р=0,027). Так, титр РМПс 1:32 и более был зарегистрирован у 20 (69%) из 29 больных НС и у 32 (50%) из 64 пациентов без специфического поражения нервной системы. Также была выявлена обратная взаимосвязь между соотношением CD4+/CD8+ и наличием НС (p=0,021). Связи между количеством в крови CD4+ и CD8+T-клеток, вирусной нагрузкой, АРВТ и наличием НС не обнаружено. Также не была установлена связь между НС и уровнем в сыворотке специфических иммуноглобулинов М и G, определяемых методом ИФА.

Результаты исследования цереброспинальной жидкости. Согласно общепринятым критериям диагностики, положительные нетрепонемные тесты с ликвором (НТТл), такие как РМПл, VDRL и их аналоги, подтверждают диагноз НС независимо от наличия клинической симптоматики. Специфичность положительного результата НТТл близка к 100%, ложноположительные реакции регистрируют редко, в основном в случае значительной контаминации ЦСЖ кровью при Л.П. Однако чувствительность НТТл недостаточна: частота ложноотрицательных результатов РМПл при НС может достигать 87,8%, VDRL — 61,2% [15]. Таким образом, положительный результат РМПл позволяет диагностировать НС, но отрицательный — не исключает его.

Положительную РМПл мы отметили только у 8 (8,2%) из 98 ВИЧ-инфицированных больных, что дало возможность подтвердить диагноз Н.С. Плеоцитоз был выявлен у 7 из них, количество клеток колебалось от 6 до 333 в 1 мкл. Уровень белка был повышен лишь у 5 пациентов с положительной РМПл и варьировал от 0,56 до 1,36 г/л. Объективная неврологическая симптоматика отмечалась у 3 из 8 пациентов, различные жалобы предъявляли 5 больных.

У 8 (8,2%) из 98 пациентов РМПл оказалась отрицательной, и наряду с этим были получены негативные результаты ТТл — РПГА и/или РИФ с неразведенным ликвором (РИФц) и/или ИФА. Отрицательные результаты РМПл и ТТл дали возможность исключить специфическое поражение нервной системы. Таким образом, рахилогическое исследование позволило однозначно решить вопрос о наличии или отсутствии НС только у 16 (16,3%) из 98 участников исследования. Необходимо отметить, что у 4 из 8 ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых НС был исключен на основании результатов РМПл и ТТл, отмечались плеоцитоз (от 6 до 33 кл/мкл) в сочетании с незначительной гиперпротеинархией (0,5—0,68 г/л), еще у 1 — только плеоцитоз. Трое из указанных пациентов предъявляли жалобы на головную боль, нарушение памяти и внимания.

Подтверждение диагноза НС при отсутствии неврологической симптоматики и отрицательных результатов НТТл вызывает наибольшие трудности. ТТл в отличие от НТТл обладают высокой чувствительностью: РИФц 100%, РПГА 89,8%, ИФА 98% [15]. Однако присутствие в ликворе антитрепонемных антител, определяемых с помощью этих тестов, может являться как результатом их интратекальной продукции при НС, так и следствием транзиторного проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из сыворотки, а также попадания в ликвор небольшого количества крови при Л.П. Следовательно, ТТл могут быть положительными при формах сифилиса, не сопровождающихся поражением нервной системы, т. е. лишь отражать факт инфицирования организма Treponema pallidum.

При отрицательных НТТл и положительных результатах ТТл диагноз НС приходится ставить на основании оценки цитоза и уровня белка — показателей, неспецифичных для НС, но позволяющих выявить воспалительный процесс в мозговых оболочках и органические поражения вещества мозга. У ВИЧ-негативных больных сифилисом индикатором поражения нервной системы считают цитоз более 5 клеток лимфоцитарного ряда в 1 мкл и гиперпротеинархия свыше 0,45 г/л. У ВИЧ-инфицированных пациентов критерии оценки показателей цитоза и уровня белка, очевидно, должны быть иными, потому не менее 50% таких больных имеют поражения нервной системы, вызванные самим ВИЧ, а также оппортунистическими инфекциями, новообразованиями и токсическим воздействием АРВТ. Проявления нейроСПИДа варьируют от минимальной когнитивной дисфункции до грубых структурных изменений и тяжелой деменции. Незначительный плеоцитоз (5—50 кл/мм³) и повышение уровня белка (0,5—1 г/л) регистрируют при отсутствии сифилиса у 30—40% ВИЧ-инфицированных, особенно у лиц, не получающих АРВТ [16, 17].

Считают, что у ВИЧ-инфицированных больных сифилисом достаточно надежным индикатором НС является плеоцитоз более 20 кл/мкл, причем этот показатель более чувствителен, чем РМПл [14, 16]. Более низкий плеоцитоз может наблюдаться у ВИЧ-позитивных пациентов с НС, у которых в периферической крови уровень CD4+ T-лимфоцитов менее 200 кл/мл, у получающих АРВТ, у лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой (менее 50 копий РНК ВИЧ в 1 мл) [17]. В связи с этим, согласно международным критериям, при диагностике НС у ВИЧ-инфицированных, не получающих АРВТ, учитывают плеоцитоз более 20 кл/мкл, у получающих АРВТ — более 10 кл/мкл и уровень белка более 0,5 г/л [18]. При отрицательных НТТл и отсутствии цитоза значимость гиперпротеинархии для диагностики НС сомнительна, так как повышение уровня протеинов в ЦСЖ может быть обусловлено проникновением сывороточных белков при повышении проницаемости ГЭБ, либо их интратекальной продукцией. Как первый, так и второй механизмы гиперпротеинархии могут иметь место при различных патологических состояниях инфекционной и неинфекционной природы, поэтому диагностика НС не может основываться только на этом неспецифичном показателе [19].

Отрицательную РМПл при положительных результатах ТТл мы отметили у 82 (83,7%) из 98 больных. Результаты анализа показателей уровня белка и цитоза у этих пациентов представлены в таблице.

Как следует из таблицы, диагноз НС может быть поставлен 21 пациенту, входившему в подгруппы 4А и 4Б. Плеоцитоз у них варьировал от 20 до 435 кл/мкл, уровень белка — от 0,41 до 1,63 г/л. Отмечалась прямая корреляция между плеоцитозом и содержанием белка в ЦСЖ (r=0,753; р<0,001).

У 36 пациентов подгруппы 1А диагноз НС можно исключить, хотя 5 из них жаловались на головную боль, головокружение, нарушение сна. Еще у 1 больного отмечалась неврологическая симптоматика, обусловленная перенесенным в прошлом нарушением мозгового кровообращения. В подгруппе 1А гипердиагностика НС имела место в 21 (58,3%) из 36 случаев.

Ни у одного из 3 представителей подгруппы 1Б с гиперпротеинархией от 0,51 до 0,6 г/л не было выявлено объективных симптомов поражения нервной системы, жалоб они не предъявляли. При отсутствии цитоза незначительное повышение уровня белка не дает оснований для постановки диагноза НС.

Из 12 больных в подгруппах 2А и 2Б 2 больных предъявляли жалобы на головную боль и 1 — на нарушение сна, снижение памяти, раздражительность. АРВТ получали 5 пациентов. Поскольку объективные симптомы НС отсутствовали, а плеоцитоз до 10 клеток/мкл и незначительная гиперпротеинархия (от 0,4 до 0,61 г/л) могли быть обусловлены ВИЧ-инфекцией и иными причинами, участников подгруппы 2 также не рассматривали как больных НС.

Из 8 пациентов в подгруппах 3А и 3Б 1 жаловался на головную боль, нарушения сна, раздражительность. Еще у 1 больного с установленным ранее диагнозом «Энцефалопатия смешанного генеза» были обнаружены патологические рефлексы. Уровень белка в ЦСЖ у них варьировал от 0,35 до 0,73 г/л. Так как никто из этих обследованных не получал АРВТ, цитоз менее 20 кл/мкл и незначительную гиперпротеинархию не рассматривали в качестве диагностического критерия НС.

Переоценка показателей ЦСЖ ВИЧ-позитивных пациентов исследуемой группы с точки зрения диагностических критериев, принятых в мире, показала, что число случаев НС должно быть снижено с 69 до 31, т. е. в 2,2 раза, а значит, более ½ больных получили избыточную антибиотикотерапию.

Результаты лечения ВИЧ-инфицированных больных нейросифилисом. Лечение Н.С. 48 (70,6%) из 68 пациентов проводили водорастворимым пенициллином, 18 (26,5%) — цефтриаксоном, 2 (2,9%) — новокаиновой солью пенициллина. Частое использование цефтриаксона не было связано с непереносимостью пенициллина: анамнестические указания на нее имелись лишь у 4 (5,9%) человек, еще у 6 (8,8%) она возникла в процессе лечения сифилиса. Динамика титров РМПс после лечения была прослежена у 50 больных, получивших лечение по поводу Н.С. Серологическая резистентность (СР) после курса специфической терапии наблюдалась у 5 (18%) из 50 пациентов, замедленная негативация (ЗН) НТТс — у 29 (58%), полная негативация НТТс — у 12 (24%). Среди больных, у которых диагноз НС соответствовал международным диагностическим критериям, СР после курса специфической терапии возникла у 7 (30,4%) из 23 больных, ЗН — у 8 (34,8%), негативация НТТс произошла также у 8 (34,8%).

1. Среди ВИЧ-инфицированных больных сифилисом преобладали мужчины (93,3%), лица молодого возраста (в среднем 34,6 года), одинокие (90%), со средним образованием (51,5%), работающие (73,5%). Промискуитет отмечен у 59,3% пациентов; 71,1% мужчин имели половые контакты с мужчинами; 16,5% в течение жизни употребляли наркотики, что согласуется с распространенностью в группе гепатита С (также 16,5%).

2. Ни у одного из больных не было обнаружено проявлений, характерных для злокачественного течения сифилиса, хотя у 70,3% на момент выявления заболевания была диагностирована IV стадия ВИЧ-инфекции. АРВТ в период постановки диагноза сифилиса получали 39,8% больных. Сифилис в 61,5% случаев был выявлен случайно при скрининговом обследовании, продолжительность заболевания у 66% пациентов превышала 12 мес или не была установлена, источник заражения не удалось обнаружить в 97,9% случаев. У 26,7% больных заболевание сифилисом являлось реинфекцией.

3. Ложноотрицательный результат РМПс наблюдали лишь у 2,9% ВИЧ-инфицированных больных сифилисом. Корреляции между титром РМПс и продолжительностью заболевания сифилисом, а также уровнем CD4+ T-лимфоцитов обнаружено не было. У пациентов с НС титр РМПс был выше, чем у ВИЧ-инфицированных без НС (р=0,027): титры 1:32 и более отмечались у 69% больных НС и 50% пациентов без Н.С. Выявлена обратная взаимосвязь между соотношением CD4+/CD8+ и наличием НС (p=0,021).

4. У 67% ВИЧ-инфицированных больных сифилисом было диагностировано специфическое поражение нервной системы; 30,4% из них диагноз НС был поставлен только на основании положительных ТТл при отрицательной РМПл, цитозе, не превышавшем 5 кл/мкл, и уровне белка не более 0,5 г/л. Согласно критериям, принятым в мире, у ВИЧ-инфицированных больных сифилисом при отрицательном результате НТТл и положительных ТТл критериями постановки диагноза НС следует считать плеоцитоз более 10 кл/мкл (у получающих АРВТ) и более 20 кл/мкл — у не получающих, а также уровень белка более 0,5 г/л. Незначительная гиперпротеинархия при отрицательном результате НТТл и отсутствии плеоцитоза не является основанием для диагностики НС у ВИЧ-инфицированных. При использовании указанных критериев диагноз НС в исследуемой группе может быть поставлен лишь 32% больных. Чувствительность РМПл как индикатора НС среди этих пациентов составила 26,7%, плеоцитоза — 83,9%, гиперпротеинархии — 77,4%.

Сведения об авторах

Т.В. Красносельских — д.м.н., проф. кафедры дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: tatiana.krasnoselskikh@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2278-5393

Е.Б. Манашева — ассистент кафедры дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0002-3777-8591

М.А. Гезей — врач СПб ГБУЗ «Центр СПИД и инфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0001-9659-8649

М.Ю. Николаева — старший лаборант кафедры дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0002-8677-4167

Н.В. Дунаева — к.м.н., доц., заведующая отделением соматической патологии СПб ГБУЗ «Центр СПИД и инфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0002-9504-0827

Д.А. Гусев — д.м.н., проф. кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, главный врач СПб ГБУЗ «Центр СПИД и инфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0001-9202-3231

Е.В. Соколовский — д.м.н., проф., заведующий кафедрой дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0001-7610-6061

Автор, ответственный за переписку: Красносельских Татьяна Валерьевна — ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: tatiana.krasnoselskikh@gmail.com