Согласно официальным данным, в 2019 г. во всем мире деменцией страдали 55 млн лиц, и это число может достигнуть 139 млн к 2050 г. [1]. Основной причиной деменции с ранним и поздним началом является болезнь Альцгеймера (БА). В отчете Минздрава России от 2014 г. указано, что в России зарегистрировано около 9 тыс. случаев БА при ожидаемой численности более 1 200 000 человек [2]. Таким образом, выявляемость самого распространенного нейродегенеративного заболевания в нашей стране очень низка. Основными проблемами в постановке диагноза могут служить недостаточная осведомленность врачей первичного звена о клинических особенностях заболевания, а также недоступность специфических методов лабораторно-инструментальной диагностики в преобладающем большинстве российских клиник.

Ведущим клиническим проявлением БА является медленно прогрессирующее нарушение кратковременной памяти, к которому в последующем присоединяются нарушения в других когнитивных доменах и поведении, с неуклонным наступлением нарушений функциональной активности [3]. Однако в ряде случаев клиническая картина характеризуется преобладающими нарушениями в доменах зрительно-пространственного гнозиса и речи, поведении, а также двигательных функций, с относительно сохранной памятью; эти фенотипы формируют группу атипичных форм БА, как правило, дебютирующих в более раннем возрасте [4]. К часто ассоциированным с БА неамнестическим формам относят заднюю корковую атрофию (ЗКА) [5] и логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии (лвППА) [6], к более редким относят другие варианты первичной прогрессирующей афазии — семантический (свППА) и аграмматический [7], а также кортикобазальный синдром (КБС) [8] и так называемый лобный вариант БА [9], представленный в виде поведенческого (пвБА) и дисрегуляторного вариантов [10].

Характерными для БА морфологическими изменениями являются накопление внеклеточных амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков. Данные изменения могут быть обнаружены как при аутопсии, так и при исследовании биомаркеров in vivo [11]. «Золотым стандартом» прижизненного подтверждения амилоидной патологии являются методики определения амилоида-бета 1—42 (Aβ1—42) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с лигандами к бета-амилоиду [12]; для подтверждения тау-патологии необходимо исследование уровня фосфорилированного тау-белка (p-tau, от англ. phosphorylated tau) в ЦСЖ или ПЭТ с лигандами к тау-белку [13].

За последние два десятилетия был достигнут значительный прогресс в разработке биомаркеров БА, а также основанных на них диагностических критериев и рекомендаций, использование которых предлагалось как для реальной клинической практики, так и для исследовательских целей. Самыми современными клиническими рекомендациями по диагностике БА являются рекомендации Международной рабочей группы (англ. International Working Group, IWG) от 2021 г. [14]. Согласно им, диагноз БА является клинико-биологическим и требует сочетания соответствующего клинического фенотипа с биологическим подтверждением природы заболевания с использованием биомаркеров. В зависимости от комбинации фенотипа и результатов исследования биомаркеров предлагаются степени вероятности постановки диагноза БА как первичной патологии. Преимуществом данных рекомендаций является включение алгоритмов диагностики как классического, так и атипичных фенотипов, персонализированного подхода к оценке рисков развития БА у асимптомных пациентов, а также возможность применения как в реальной клинической практике, так и в исследовательских целях. Своевременная диагностика БА с использованием биомаркеров на основе ЦСЖ имеет большое практическое значение: она позволяет более эффективно применять у пациентов симптоматическую терапию, а также обеспечить им в будущем доступ к патогенетической терапии, разработка которой активно ведется в последние годы.

Цель исследования — оценить частоту выявления БА, подтвержденной биомаркерами ЦСЖ, в когорте пациентов с классическим (амнестическим) и атипичными для данного заболевания фенотипами.

Материал и методы

Всего в исследование включены 63 пациента (24 мужчины и 39 женщин).

Медиана возраста составила 65 лет [60; 71], медиана продолжительности заболевания на момент исследования — 3 года [2; 5]. Все участники данного исследования были отобраны среди пациентов, обратившихся на специализированный прием «Память и когнитивное здоровье» консультативно-диагностического отделения ФГБНУ НЦН и в последующем прошедших процедуру люмбальной пункции для взятия ЦСЖ в условиях стационара 5-го неврологического отделения ФГБНУ НЦН за период с июля 2023 г. по июнь 2024 г.

У всех пациентов преобладающими в клинической картине были те или иные когнитивные нарушения, позволяющие предполагать возможность БА. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с фенотипом: классический амнестический фенотип (n=32), частые неамнестические фенотипы (n=21) и редкие неамнестические фенотипы (n=10). В группе с частыми неамнестическими фенотипами 12 пациентов соответствовали критериям лвППА [15], а 9 — характеризовались наличием клинико-нейровизуализационного синдрома ЗКА [16]). В группе с редкими неамнестическими фенотипами 1 пациент соответствовал критериям свППА [15], 3 — вероятному КБС [17], а у 6 — отмечались преимущественно поведенческие нарушения, соответствующие клиническим критериям поведенческого варианта лобно-височной деменции (пвЛВД) [18], в сочетании с клинически значимым нарушением кратковременной памяти. Демографические и клинические характеристики представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика подгрупп пациентов

Всем пациентам была проведена люмбальная пункция по стандартному протоколу с последующим исследованием биомаркеров в ЦСЖ (Aβ1—42 и p-tau181) в отделе лабораторной диагностики ФГБНУ НЦН. Лабораторное исследование биомаркеров проводили иммуноферментным методом (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) на планшетном ридере РЕАЛ-Бест (Россия) с использованием наборов реагентов Euroimmun AG (Германия). Определение референтных значений для данных биомаркеров проводилось в рамках предшествующего отдельного исследования (n=350) контрольных групп в сравнении с группой БА (собственные неопубликованные данные); для Aβ1—42 референсными были установлены значения выше 600 пг/мл, для p-tau181 — ниже 50 пг/мл. Постановка диагноза БА проводилась с учетом клинического фенотипа и результатов исследования биомаркеров в соответствии с рекомендациями IWG от 2021 г. [14]. Всем пациентам была проведена детальная оценка неврологического статуса и оценка когнитивных функций по Адденбрукской шкале оценки когнитивных функций III (Addenbrooke’s Cognitive Examination III, ACE-III), также проведено ранжирование по степени выраженности когнитивных расстройств согласно шкале клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating, CDR).

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦН. Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку результатов проводили в пакете Statistica 10.0 («StatSoft», США). Описательные статистики для качественных переменных представляли в виде частот встречаемости и долей в выборке, а для количественных переменных — в виде медиан значений (Me) и значений нижнего (Q₁) и верхнего (Q₃) квартилей. Для сравнения независимых выборок между собой применялся непараметрический тест U-критерий Манна–Уитни. Во всех случаях порог статистической значимости (p) составлял 0,05.

Результаты

В исследованной группе характерное изменение обоих исследуемых ЦСЖ биомаркеров — снижение уровня Aβ1—42 в сочетании с повышенным уровнем p-tau181 — было установлено у 36 (57,1%) пациентов из 63. Патологическое изменение хотя бы одного биомаркера (Aβ1—42 либо p-tau181) — у 54 (85,7%).

В группе с классическим амнестическим фенотипом (n=32) было получено следующее распределение вероятностных категорий диагноза в соответствии с рекомендациями IWG (2021): установленный (крайне вероятный) диагноз — 17 (53,1%) случаев, вероятный — 8 (25,0%), возможный — 3 (9,4%), отсутствие альцгеймеровской патологии — 4 (12,5%). Таким образом, общая частота выявления характерных для БА биомаркеров в указанной группе составила 87,5%. Для группы с установленным (крайне вероятным) диагнозом медиана показателя Aβ1—42 в ЦСЖ составила 295 пг/мл [190; 397,5], а медиана показателя p-tau181 — 130 пг/мл [71; 270]. В группе вероятного диагноза медиана показателя Aβ1—42 в ЦСЖ составила 230 пг/мл [162,5; 443,5], а показателя p-tau181 — 5 пг/мл [2; 11]. Медиана показателя Aβ1—42 в ЦСЖ в группе с возможным диагнозом составила 690 пг/мл (разброс 610—1250), а показателя p-tau181 — 121 пг/мл (разброс 102—160).

Значимых изменений в неврологическом статусе у данной группы пациентов выявлено не было. В каждом 2-м случае (n=14, 50%) выявлялись легкие нарушения динамического праксиса. При оценке когнитивных функций по шкале ACE-III медиана общего балла в группе пациентов с БА (куда были включены пациенты с установленным, вероятным и возможным диагнозами) составила 65,5 [58; 75]. Из подразделов шкалы ACE-III наиболее выраженными в этой группе пациентов были нарушения в субшкале памяти (медиана составила 9 [7; 14]) и речевой активности (медиана — 7 [4; 10]). В соответствии со шкалой CDR большинство пациентов (n=21) с диагностированной БА находились на стадии легкой деменции, меньшая часть пациентов (n=6) соответствовали стадии умеренных когнитивных нарушений, лишь 1 пациент находился на стадии умеренной деменции.

В группе с частыми неамнестическими фенотипами (n=21) общая частота выявляемости характерных для БА биомаркеров составила 100%; при этом в соответствии с рекомендациями IWG (2021) установленный (крайне вероятный) диагноз был зарегистрирован в 19 (90,5%) случаях, а вероятный — в остальных 2 (9,5%).

В случаях лвППА (n=12) установленный (крайне вероятный) диагноз был зарегистрирован в 10 (83,3%) случаях, а вероятный — в 2 (16,7%); пациентов без характерных для БА изменений ликворных биомаркеров выявлено не было. Медиана возраста дебюта симптомов составила 60 [57,5; 66] лет, и бо́льшая часть пациентов соответствовали раннему дебюту заболевания до 65 лет (n=8, 66,7%). Для группы с установленным диагнозом медиана показателя Aβ1—42 в ЦСЖ составила 262,5 пг/мл [152; 315], а показателя p-tau181 — 90 пг/мл [71; 121]. Медиана показателя Aβ1—42 в ЦСЖ в группе с вероятным диагнозом составила 147,5 пг/мл (разброс 105—190), а показателя p-tau181 — 3,01 пг/мл (разброс 0,22—5,8). При оценке неврологического статуса в данной группе пациентов нередко выявлялись асимметричная брадикинезия в конечностях (n=8, 66,7%; чаще левосторонняя, n=6, 75%) и негрубые нарушения динамического праксиса (n=10, 83,3%). Медиана общего балла по ACE-III в группе пациентов с лвППА вследствие БА (куда были включены пациенты с установленным и вероятным диагнозами) составила 63 [46; 78]. Из подразделов шкалы ACE-III наиболее выраженными в этой группе пациентов были нарушения в субшкале памяти (медиана составила 12 [5; 16]) и речевой активности (медиана — 5 [3; 9]), тогда как изменения в субшкале оценки речи были выражены в меньшей степени (медиана — 20 [14; 23]). В соответствии со шкалой CDR большинство пациентов (n=7) с атипичным речевым фенотипом БА находились на стадии легкой деменции, меньшая часть (n=4) — соответствовали стадии умеренных когнитивных нарушений, лишь 1 пациент находился на стадии умеренной деменции.

Среди пациентов с ЗКА (n=9) изменения ЦСЖ биомаркеров в виде снижения уровня Aβ1—42 в ЦСЖ (с медианой 180 пг/мл [125; 264]) и повышения уровня p-tau181 в ЦСЖ (с медианой 118 пг/мл [82,5; 175]) позволили верифицировать установленный диагноз БА в 100% случаев (n=9). Медиана возраста дебюта в данной группе пациентов составила 55 [49,5; 58,5] лет, что соответствует раннему началу заболевания у всех пациентов. Медиана общего балла по ACE-III в группе пациентов с ЗКА была значимо ниже предыдущих двух групп и составила 55 [46,5; 65]. В отличие от вышеописанных групп, у всех пациентов с ЗКА отмечались симптомы относительно симметричной конечностно-кинетической, идеомоторной и динамической апраксии в конечностях, а у части пациентов (n=4, 44,4%) имели место элементы глазодвигательной, мимической и оромандибулярной апраксии. Наиболее выраженными по шкале ACE-III в этой группе пациентов были нарушения в подразделах памяти (медиана составила 11 [8; 13]) и зрительно-пространственных функций (медиана — 7 [5; 8,5]). В соответствии со шкалой CDR все пациенты находились на стадии деменции, в том числе большинство из них (n=8) — легкой степени деменции, а 1 — умеренной.

При анализе группы с редкими неамнестическими фенотипами (n=10) диагноз возможной БА был установлен в ¹/₂ случаев (n=5, 50%).

В подгруппе пациентов с преобладающими поведенческими изменениями (n=6) диагноз возможной БА установлен в ¹/₂ случаев (n=3). Медиана возраста дебюта составила 54 года (разброс 50—59). Медиана показателя Aβ1—42 в ЦСЖ в этой группе составила 560 пг/мл (разброс 480—560). Существенных изменений в неврологическом статусе пациентов из группы пвБА отмечено не было, однако у 2 (66,7%) пациентов отмечались легкие нарушения динамического праксиса. Медиана общего балла по ACE-III в группе пациентов составила 68 баллов (разброс 62—86), с преимущественным вовлечением субшкалы памяти (медиана 13, разброс 10—17) и речевой активности (медиана 5, разброс 2—10). В отличие от предыдущих групп все пациенты (n=3) с возможным диагнозом пвБА соответствовали стадии умеренных когнитивных нарушений при оценке по шкале CDR.

В подгруппе КБС (n=3) диагноз возможной БА установлен в 2 (66,7%) случаях. Медиана показателя Aβ1—42 в ЦСЖ в этой группе составила 422,5 пг/мл (разброс 335—510). В обоих случаях клиническая картина пациентов была представлена асимметричной ригидностью, дистонической установкой и апраксией в пораженной руке, а также нарушением двумерно-пространственного чувства на пораженной стороне, дополнительно в одном из этих случаев присутствовали миоклонические подергивания в пораженной руке. В обоих случаях дебют заболевания пришелся на возраст 57 лет. Общая оценка по ACE-III показала относительную сохранность когнитивных функций (медиана 81, разброс 78—84), однако имелся акцент нарушений в подразделе памяти (в обоих случаях результат этой субшкалы составил 17 баллов). Оба пациента с фенотипом КБС и возможной БА имели стадию умеренных когнитивных нарушений при оценке по шкале CDR.

Обследование единственного пациента с свППА не выявило патологического изменения уровня биомаркеров.

Результаты оценки биомаркеров ЦСЖ с указанием степени вероятности диагноза БА в исследованных группах указаны в табл. 2. Клинико-демографические характеристики всех пациентов с подтвержденными биомаркерами БА представлены в табл. 3.

Таблица 2. Оценка биомаркеров и диагностические категории БА при различных клинических фенотипах

Таблица 3. Клинико-демографические характеристики пациентов с подтвержденной патологией БА

Обсуждение

Результаты нашего исследования показали высокую частоту выявления биомаркеров ЦСЖ БА у пациентов с различными клиническими фенотипами, ассоциированными с данным заболеванием. Наибольшая выявляемость БА показана в группах пациентов с классическим амнестическим и частыми неамнестическими фенотипами (лвППА и ЗКА).

При оценке группы с типичными когнитивными нарушениями по амнестическому типу нами ожидаемо получен высокий (87,5) процент выявления характерных для БА изменений. В недавней работе [19] при исследовании биомаркеров ЦСЖ у 63 пациентов с подозрением на БА она была подтверждена в 85,7% случаев, что согласуется с полученными нами результатами. Как показывают данные литературы, преобладание в клинической картине амнестических когнитивных нарушений тесно связано с наличием и высоким риском прогрессирования изменений альцгеймеровского типа [20, 21]. Отсутствие изменений биомаркеров у остальной части пациентов (14,3%) этой группы, несмотря на характерный клинический профиль, опровергло диагноз БА. По разным данным, от 10 до 25% пациентов с типичными для БА клинико-нейровизуализационными характеристиками не имеют изменений биомаркеров, что чаще всего соответствует другим нейродегенеративным заболеваниям из группы таупатий (таким как ЛВД, возраст-ассоциированная первичная таупатия, болезнь аргирофильных зерен и др.) [22].

Также в нашем исследовании показана высокая (100%) выявляемость альцгеймеровских биомаркеров ЦСЖ у пациентов с характерным для лвППА профилем речевых нарушений, исключающая наличие других возможных первичных причин для развития лвППА. Согласно данным литературы, до 80—90% случаев лвППА ассоциировано с наличием БА [23, 24], тогда как меньшее их количество может быть связано с лобно-височной долевой дегенерацией, деменцией с тельцами Леви, прионными заболеваниями [25].

Кроме того, в нашем исследовании проанализирована группа из 9 пациентов с синдромом ЗКА, которая является самой большой исследованной группой с данной нозологией в нашей стране. В этой группе у 100% пациентов получено достоверное подтверждение БА, что согласуется с данными мировой литературы, где 80—95% случаев ЗКА являются атипичным проявлением БА с ранним началом [26].

Среди редких при БА клинических фенотипов (пвБА, КБС, свППА) в нашем исследовании показан значительно меньший процент встречаемости биомаркеров БА, что, наиболее вероятно, связано с преобладанием других нейродегенеративных патологий в развитии данных синдромов. Известно, что основной причиной ранних преобладающих прогрессирующих поведенческих расстройств является лобно-височная дегенерация, лежащая в основе синдрома пвЛВД. Однако, по данным литературы, патология БА выявляется с частотой до 20% при посмертном патоморфологическом исследовании пациентов с прижизненно установленным диагнозом пвЛВД [10]. В нашем исследовании среди пациентов с данной клинической картиной снижение Aβ1—42 в ЦСЖ выявлено в 50% случаев, что соответствует возможной БА. КБС является клиническим проявлением большого количества нейродегенеративных заболеваний, в основном относящихся к таупатиям. В одном крупном патоморфологическом исследовании серии пациентов с клинической картиной КБС была показана высокая (¹/₂ случаев) представленность патологии БА при КБС [27]. В другом исследовании при оценке биомаркеров БА в ЦСЖ в когорте пациентов с диагнозом «вероятная кортикобазальная дегенерация» применение для интерпретации результатов различных критериев показало распространенность альцгеймеровских изменений от 40 до 62,5% [28], что согласуется с полученными нами результатами (66,7%). Единственный обследованный пациент с свППА имел нормальный профиль биомаркеров БА в ЦСЖ, что не случайно, поскольку большинство случаев свППА связано с лобно-височной дегенерацией, в то время как БА является первичной причиной не более 15% случаев данного вида ППА [29].

Относительно высокая частота выявления биомаркеров БА в подгруппах пациентов с преобладающими поведенческими нарушениями и КБС может быть связана с малым числом обследованных пациентов. Следует отметить определенные клинические особенности у включенных в наше исследование пациентов с этими фенотипами: у всех из них отмечались ранний дебют заболевания, имелись сопутствующие мнестические нарушения и патологические изменения только Aβ1—42 в ЦСЖ, что позволило поставить диагноз возможной БА. Однако, принимая во внимание небольшое снижение уровня Aβ1—42 в ЦСЖ у данных пациентов, а также факт присутствия амилоидной патологии и при других нейродегенеративных заболеваниях и отсутствие надежных биомаркеров для других нозологий (в том числе для ЛВД, КБС и др.), в настоящее время невозможно достоверно исключить у данных пациентов сочетанную патологию.

В нашем исследовании показана значительная клиническая гетерогенность биологически подтвержденной БА. Демографической особенностью обследованной группы с амнестической БА является значительное преобладание женщин (75%), эта же особенность отмечается и при всех неамнестических фенотипах БА (58%). При оценке возраста дебюта заболевания в этих двух группах нами получена статистически значимая разница (p<0,05), что соответствует данным литературы о более раннем начале заболевания при неамнестических фенотипах [30]. В соответствии с оценкой по шкале ACE-III не получено клинически значимых различий между группами с преобладающими амнестическими и неамнестическими нарушениями как по общему баллу, так и по подразделам шкалы. Это может быть объяснено разнородностью обследованной группы атипичных фенотипов.

На момент проведения обследования большинство пациентов находились на стадии УКР и легкой деменции, что наиболее вероятно связано с особенностями отбора пациентов для стационарного лечения.

Заключение

По результатам проведенного исследования показана высокая частота выявляемости биомаркеров БА в ЦСЖ как при классической (амнестической) форме, так и при атипичных фенотипах. Полученные данные свидетельствуют о необходимости более широкого исследования биомаркеров БА в ЦСЖ у лиц с клиническими проявлениями заболевания, в том числе в случаях с преобладанием неамнестических нарушений. Расширение возможностей применения биомаркеров ЦСЖ позволит оценить реальную распространенность БА в российской популяции пациентов, а также обеспечит пациентам доступ к патогенетической терапии, разработка которой активно ведется в последние годы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.