До 63% пациентов с вульгарным псориазом сталкиваются с поражением кожи половых органов в разные периоды течения заболевания, такая же проблема есть и у 79% пациентов с инверсным псориазом [1—4]. Несмотря на распространенность этой патологии, в российской научной базе недостаточно материалов, посвященных данной проблеме, в отличие от зарубежных источников.
Во многих случаях генитальный псориаз является частью более распространенного псориаза, хотя наружные гениталии могут быть единственной пораженной областью. Однако изолированное проявление псориаза исключительно на коже гениталий считается редким и встречается только у 2—5% пациентов с псориазом [5, 6]. Кожа половых органов также может поражаться в случаях инверсного псориаза [5, 6]. Кожа наружной области половых органов обычно классифицируется как кожа крупных складок, несмотря на то что она образует уникальную область, включающую разные структуры и виды эпителия. Эпителий, покрывающий различные структуры вульвы, изменяется от многослойного ороговевающего кератинизированного эпителия (т.е. эпидермиса) на внешних участках до многослойного плоского неороговевающего эпителия слизистой оболочки на внутренних участках [7]. Точно так же у мужчин эпителий гениталий имеет различный тип кератинизации во всей области половых органов. Крайняя плоть образует анатомическое покрытие полового члена и является соединением между поверхностью слизистой оболочки головки (следует, однако, отметить условность понятия «слизистая оболочка» применительно к внутреннему листку крайней плоти и головке пениса — она представлена плоским эпителием, способным ороговевать в определенных условиях, но в отличие от эпидермиса лишена волосяных фолликулов) и венечной борозды и плоским ороговевающим эпителием наружной части гениталий [8].
Уникальная микросреда области половых органов может сильно влиять на клинические проявления кожных заболеваний. Кожные складки половых органов подвержены мацерации и трещинам из-за сочетания влаги, тепла и трения. Кроме того, область половых органов может часто подвергаться механическому и химическому раздражению. Следовательно, нормальные характеристики общих дерматозов могут быть атипичны в области половых органов. Более того, из-за локализации дерматозы могут быть ошибочно диагностированы как венерические заболевания.
Из-за высокой чувствительности уязвимой тонкой кожи половых органов и повышенной всасываемости топических средств, применяемых к этому участку тела, лечение поражений гениталий является сложной задачей. Известно, что абсорбция глюкокортикостероидов с кожи гениталий в 42 раза выше, чем с кожи предплечья; эти обстоятельства обусловливают ограничение длительности применения топических глюкокортикостероидов (ТГКС) в данной локализации, а также нежелательность использования ТГКС высокого класса активности (клобетазол, бетаметазона дипропионат) [9], что требует поиска иных терапевтических опций.
Псориаз, затрагивающий кожу половых органов, может быть ассоциирован с повышенной болезненностью, дискомфортом и смущением и значительно ухудшить качество жизни и психосексуальное благополучие пациентов; 25—40% больных псориазом сообщают о снижении сексуальной активности с момента возникновения псориаза — в основном из-за уменьшения сексуального влечения, смущения внешним видом и неудобств, вызванных состоянием кожного покрова или местной терапией [10]. Особенно у женщин отмечается высокая встречаемость сексуальных расстройств и, возможно, также сексуальной дисфункции при поражении кожи половых органов [11].
Поражения кожи в области гениталий характеризуются интенсивным покраснением и меньшей степенью выраженности гиперкератоза, шелушения и уплотнения по сравнению с вульгарным бляшечным псориазом (рис. 1). Наиболее частым симптомом, о котором сообщают пациенты с генитальным псориазом, является генитальный зуд. Различные исследования демонстрируют, что зуд проявляется у 82—100% пациентов с генитальным псориазом. Менее распространенными, но неприятными симптомами являются жжение и боль [12—13].
По данным исследования A.B. MacLean, псориаз вульвы обнаружен у 25 из 1000 женщин, обратившихся в специализированные женские клиники [14]. Кроме того, 2% хронических симптоматических (преимущественно зудящих) вульварных заболеваний в группе из 101 пациента были вызваны псориазом [15].
Псориаз вульвы также часто наблюдается у детей. При оценке 130 девочек препубертатного возраста с жалобами на кожные проявления в области вульвы псориаз был третьим (17%) по частоте кожным состоянием после атопического или ирритантного дерматита (33%) и склероатрофического лихена (18%) [16]. Другое зарубежное исследование показало, что псориаз является одним из наиболее распространенных невенерических дерматозов наружных половых органов в группе девочек препубертатного возраста — у 2 (9,5%) из 21 обследованной пациентки [17].
Cогласно зарубежным исследованиям генитального псориаза у мужчин, псориаз полового члена с изменениями кожи полового члена может быть диагностирован у 3% пациентов мужского пола, которые посещают специализированные клиники [18]. У пациентов мужского пола может поражаться кожа мошонки (рис. 2) и полового члена. Чаще всего поражается головка пениса (рис. 3), редко в процесс вовлекаются весь пенис, мошонка и паховые складки [19—23]. В то время как у необрезанных мужчин четко выраженные псориатические бляшки наиболее часто локализуются под крайней плотью и в проксимальных отделах, у мужчин с обрезанием поражения обычно присутствуют на головке и короне [19, 21, 22]. Для псориатических генитальных поражений головок и короны у обрезанных мужчин свойственно более выраженное шелушение, чем для обычно наблюдаемых на коже гениталий [19, 22, 24]. Некоторые авторы предполагают, что поражение слизистой оболочки половых органов у женщин диагностируется реже, чем у мужчин [25—27].
Генитальные поражения могут сопровождаться трещинами и, как следствие, вызывать определенную болезненность [28, 29]. Мацерация и поверхностное изъязвление также часто присутствуют в области складок. Из-за благоприятной окружающей среды очень часто псориаз данной локализации может осложняться грибковой инфекцией [30, 31].
Подход к местному лечению генитального псориаза должен учитывать повышенную чрескожную абсорбцию стероидов в складках кожи и больший потенциал для локальных побочных эффектов, таких как атрофия и телеангиэктазии. Гениталии более чувствительны к кортикостероидам из-за более тонкой кожи в этой области. В соответствии с рекомендацией лечение первой линии включает современные стероиды с низкой и средней активностью, аналоги витамина D3 (кальципотриол) и местные иммуномодуляторы (пимекролимус и такролимус). Стероиды с низкой и средней активностью рекомендуют в качестве терапии первой линии в течение короткого периода времени, особенно в первые 2—4 нед лечения.
В силу повышенного риска нежелательных лекарственных реакций использование сильных галогенированных стероидов (бетаметазон, клобетазол) нежелательно [9, 32]; предпочтение следует отдавать негалогенированным стероидам с высоким терапевтическим индексом (соотношение эффективности и безопасности). Представителем такого класса ТГКС является препарат адвантан. Действующее вещество данного препарата, метилпреднизолона ацепонат (МПА), — наиболее поздняя разработка среди топических ГКС — является негалогенизированным стероидом III (сильного) класса активности. Особенностью данной молекулы является тот факт, что она представляет собой пролекарство: под действием воспалительных ферментов — эстераз происходит трансформация МПА в метилпреднизолона пропионат, обладающий многократно большей активностью. С учетом того, что вне зоны воспаления активность данных ферментов значительно ниже, здоровая кожа подвергается гораздо меньшей стероидной нагрузке [33–35]. Немецким обществом дерматологов МПА присвоен терапевтический индекс II, что делает адвантан одним из наиболее совершенных препаратов по критерию эффективность/безопасность [33]. Безусловным преимуществом также является наличие в РФ 4 лекарственных форм данного препарата (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь), что позволяет широко индивидуализировать терапевтическую тактику [35, 36].
Терапия кортикостероидами требует особого ухода и обучения пациента использованию соответствующего количества препаратов для местного применения с целью уменьшения побочных эффектов. После улучшения псориатического процесса следует уменьшить частоту использования ТГКС или вовсе прекратить их применение. После 2—4 нед местной терапии стероидами рекомендуется переход на мазь такролимуса (протопик), или кальципотриол (Дайвонекс), или иммуномодуляторы, которые можно использовать с топическим стероидным препаратом низкой активности 1 или 2 раза в неделю для поддержания клинического результата. Важным преимуществом указанных препаратов является отсутствие характерных для ТГКС побочных эффектов (влияния на функцию коры надпочечников, атрофогенности), что позволяет применять их в течение длительного времени [37]. Так, продемонстрировано, что мазь такролимуса (селективный ингибитор активации Т-лимфоцитов) с эффективностью, эквивалентной стероидам III класса активности [38], в отличие от последних способствует улучшению морфофункциональных характеристик эпидермального барьера (снижению трансэпидермальной потери воды, протеазной активности, повышению содержания липидов в роговом слое, электрической емкости эпидермиса, синтеза коллагена), что, в частности, проявляется восстановлением толщины кожи, подвергшейся атрофии после длительной терапии ТГКС [37, 39—42].
Кальципотриол (аналог витамина D3) оказывает антипролиферативное действие и усиливает дифференцировку кератиноцитов, а также обладает противовоспалительным свойством благодаря супрессии адаптивного звена иммунного ответа на фоне усиления защитных механизмов врожденного звена [37, 43, 44]. При этом кальципотриол позволяет в значительной мере нивелировать негативное влияние стероида на характеристики эпидермального барьера как при последовательной, так и при комбинированной терапии. Продемонстрировано, что кальципотриол противодействует индуцируемой бетаметазоном супрессии синтеза коллагена I типа и гиалуроновой кислоты, оказывает разнонаправленное с бетаметазоном действие на экспрессию матриксных металлопротеиназ и предотвращает индуцируемое бетаметазоном истончение эпидермиса [45, 46].
Указанные свойства делают такролимус и кальципотриол ценными терапевтическими опциями лечения генитального псориаза и важной альтернативой ТГКС. Хотя показание «псориаз» для мази такролимуса официально не зарегистрировано (т.е. является off-label), оба препарата указаны в клинических рекомендациях Национального фонда псориаза (National Psoriasis Foundation) США как препараты первой линии для длительной терапии инверсного псориаза, включая поражение гениталий (уровень доказательности IB) [47].
Следует отметить, что мазь такролимуса показала высокую эффективность именно при псориазе с поражением зон с тонкой кожей — лица, складок, гениталий. Это связывают с особенностями фармакокинетики молекулы такролимуса при наружном применении — у нее значительная молекулярная масса (>800 Da), что затрудняет пенетрацию в толстые гиперкератотические псориатические бляшки, тогда как отсутствие столь выраженного гиперкератоза в указанных зонах облегчает пенетрацию и тем самым повышает клиническую эффективность [48—50].
В качестве примеров клинических исследований, демонстрирующих эффективность наружной терапии генитального псориаза мазью такролимуса или кальципотриола (во всех случаях использовались оригинальные препараты — протопик и Дайвонекс), можно привести следующие.
M. Lebwohl и соавт. [51] провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование мази такролимуса 0,1% для лечения псориаза лица и складок (включая гениталии); установлены эффективность такролимуса и безусловное превосходство перед плацебо (полное или почти полное разрешение процесса через 8 нед достигнуто у 65% пациентов против 31% в группе плацебо; p=0,004). Различий по частоте побочных эффектов не выявлено.
В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании A. Kreuter и соавт. [52] 80 пациентов с интертригинозным псориазом (включая поражение гениталий) были разделены на 4 группы в зависимости от использования лекарственных средств. Больные в течение 28 дней получали наружное лечение бетаметазона валератом 0,1%, кальципотриолом 0,005%, пимекролимусом 1% или плацебо. Эффективность по критерию снижения индекса M-PASI составила 86,4%, 62,4%, 39,7% и 21,1% соответственно. Установлено, что мазь кальципотриола уступает по эффективности только сильному стероиду. Раздражение, жжение и эритема наблюдались у 5 из 20 пациентов, получавших пимекролимус, и у 2 из 20 пациентов, получавших кальципотриол.
Y.H. Liao и соавт. [53] провели рандомизированное клиническое исследование с участием 50 пациентов, страдающих генитальным псориазом или псориазом лица, которые в течение 6 нед получали наружную терапию мазью такролимуса 0,03% либо мазью кальцитриола (другое производное витамина D, отличное от кальципотриола; препарат не зарегистрирован в РФ). Эффективность (полное или почти полное очищение кожи) составила 60% и 33% в пользу такролимуса (p<0,05); побочные эффекты в виде эритемы чаще возникали в группе кальцитриола (50% и 16% соответственно; p=0,02), но ни в одном случае не потребовали отмены лечения.
В рандомизированном клиническом исследовании C.E. Kleyn и соавт. [54] с участием 28 пациентов с псориазом гениталий, складок и лица мазь такролимуса продемострировала эффект, сравнимый с мазью клобетазона бутирата (сильный ТГКС, не зарегистрирован в РФ).
Таким образом, накопленные клинические данные позволяют рекомендовать мазь такролимуса и мазь кальципотриола (протопик и Дайвонекс) в качестве терапии генитального псориаза первой линии при необходимости длительного лечения.
Вторая линия рекомендуемой местной терапии включает смягчающие средства, препараты дегтя и противомикробные средства в случае вторичного инфицирования. Несмотря на то что антимикробная терапия может быть полезна при лечении поражений крупных складок, клинических данных пока недостаточно [52, 55—59]. Например, профессором А.Н. Хлебниковой описано несколько случаев успешного лечения интертригинозного псориаза у пациентов на фоне сахарного диабета, которые получали комбинированную терапию, включавшую крем Пимафукорт 3 раза в день [60]. Пимафукорт представляет собой трехкомпонентный препарат, содержащий наряду с антибактериальным и противогрибковым компонентом немодифицированный гидрокортизон — ТГКС I (слабого) класса активности. Это делает его предпочтительным при лечении вторично инфицированных процессов с локализацией в зонах с тонкой кожей (в частности, гениталии и складки) [32].
Тяжелый генитальный псориаз может быть устойчивым к местной терапии. В этих случаях требуется системное лечение. Традиционное пероральное системное лечение (ацитретин, метотрексат, циклоспорин), биологические препараты и апремиласт показывают свою эффективность, но требуются дальнейшие изучения. Сообщается также о случаях, в которых дапсон использовали как эффективный вариант лечения генитального псориаза [61].
Наш опыт терапии псориаза, локализованного в области гениталий, показывает, что кратковременное применение таких негалогенизированных кортикостероидов III класса, как МПА (мазь или жирная мазь) или гидрокортизона 17-бутират (Липокрем или мазь), в течение 7—10 дней снимает остроту процесса. Затем в терапию включают такролимус 1—2 раза в день в течение 3—4 нед до полного разрешения клинических проявлений псориаза. Возможно сочетание такролимуса с мазью кальципотриола. Например, утром наносят мазь кальципотриола, на ночь — такролимус, в литературе есть данные, что комбинированная терапия такролимусом и кальципотриолом при псориазе демонстрирует более высокую эффективность, чем монотерапия такролимусом [62]. В дальнейшем в качестве ухода рекомендуется применение жирных кремов, способствующих высокому уровню увлажнения кожи.
Подобная схема терапии показывает довольно быстрое достижение положительной динамики псориатического процесса и увеличение длительности ремиссии. При первых проявлениях обострения рекомендуется использовать такролимус для купирования тяжести воспаления.
Из-за неадекватной оценки своего состояния и смущения пациента вовлечение половых органов в псориатический процесс часто остается невыявленным и не подвергается терапии [63]. Однако генитальный псориаз может стать причиной обращения ко многим специалистам, включая дерматологов, венерологов, гинекологов, урологов, специалистов первичной медицинской помощи [64]. Несмотря на высокую распространенность и тяжесть генитального псориаза, примерно 46% пациентов не обсуждают свои генитальные симптомы с лечащим врачом и только 40% пациентов указывают, что они были обследованы на предмет вовлечения половых органов в псориатический процесс [65—67]. Таким образом, в настоящее время существует неудовлетворенная потребность в повышении осведомленности о генитальном псориазе как среди пациентов, так и среди врачей, что будет способствовать проведению более тщательного обследования, постановке корректного диагноза и, следовательно, назначению адекватной, эффективной терапии.
Участие авторов:
Сбор материала — З.А. Невозинская, Д.Р. Мильдзихова, Е.Е. Радионова
Написание текста и редактирование — И.М. Корсунская, А.Л. Пирузян, Д.Д. Петрунин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
Collecting the data — Z.A. Nevozinskaya, D.R. Mildzikhova, E.E. Radionova
Drafting and revising the manuscript — I.M. Korsunskaya, A.L. Piruzyan, D.D. Petrunin