Введение
Меланома кожи — одна из наиболее агрессивно протекающих злокачественных опухолей кожи, способная к метастазированию в любые органы. В последние десятилетия во многих станах мира, в том числе в Российской Федерации, заболеваемость меланомой кожи у светлокожего населения стремительно растет [1].
Известно, что выявление меланомы кожи на ранних стадиях определяет более благоприятный прогноз, поскольку общая выживаемость пациентов находится в прямой зависимости от стадии заболевания на момент установления диагноза. Показано, что своевременно начатое лечение меланомы на I–II стадиях обеспечивает более высокую выживаемость [2]. Ранняя диагностика меланомы основана на скрининговых обследованиях лиц с факторами высокого и очень высокого риска с проведением дерматоскопического мониторинга всех меланоцитарных образований кожи [3—5].
Существующие доказательные данные позволяют выделить две группы факторов риска, предрасполагающих к развитию меланомы кожи: факторы риска, свидетельствующие о наследственной предрасположенности к этому заболеванию, и факторы риска, ассоциированные с воздействием ультрафиолетового излучения или иммуносупрессией [6].
Наследственная предрасположенность к развитию меланомы может быть связана с носительством генов, определяющих развитие синдромов, ассоциированных с развитием меланомы (FAMMM-сидром, синдром меланомы и рака поджелудочной железы, синдром меланомы и астроцитомы — CDKN2A, p16, CDK4 и др.; синдром увеальной меланомы — BAP1, пигментная ксеродерма — XPA, XPB, XPC, XPD и др.; глазокожный альбинизм 2-го типа — OCA2, наследственная ретинобластома — RB1). Носительство этих генов, наличие перечисленных синдромов, равно как и наличие двух или более случаев меланомы у близких родственников либо меланомы в личном анамнезе, свидетельствует об очень высоком риске развития меланомы кожи [2, 6, 7].
Кроме того, наследственная предрасположенность к развитию меланомы может быть ассоциирована с группой генов, определяющих фенотип человека (цвет кожи, глаз) и характеризующихся низкой или средней пенетрантностью (MC1R, MITF, ASYP, TYR, TYRP1, SLC45A2 и др.).
Количество и характеристики невусов также могут свидетельствовать о наследственной предрасположенности к развитию меланомы кожи. Так, большинство исследований указывают на то, что наличие большого количества невусов и крупных диспластических невусов у человека повышает риск развития меланомы кожи в 15 раз [8]. Диспластические невусы выявляются у 34–59% пациентов с меланомой кожи. Количество диспластических невусов прямо пропорционально коррелирует с риском развития меланомы кожи [6]. Риск значительно увеличивается у пациентов с наследственным FAMMM-синдромом (синдром семейных атипичных невусов и меланомы). Этот диагноз устанавливают при наличии у двух и более родственников первой линии родства множественных диспластических невусов и меланомы в анамнезе. Определено, что FAMMM-синдром встречается у 8–12% больных меланомой [6].
Фототип кожи по Фицпатрику обусловлен генетическими факторами. Доказано, что наличие у больного I или II фототипа повышает риск развития меланомы кожи соответственно в 3–4 и 2 раза по сравнению с лицами с III и IV фототипом. Наличие большого количества веснушек удваивает риск развития меланомы кожи [2, 6].
Среди экзогенных факторов риска развития меланомы ключевую роль играет УФ-излучение, вызывающее соматические мутации, в том числе в генах, регулирующих рост клеток и своевременный апоптоз (MARK, PI3K, Rb, p53). Установлена прямая зависимость между наличием признаков фотоповреждения на коже пациента (солнечное лентиго, актинический кератоз, эластоз и др.) и риском развития меланомы. Появление этих признаков на коже обусловлено большой суммарной дозой ультрафиолетового облучения, полученного больным при естественной инсоляции или проведении фототерапии, посещении солярия. Ультрафиолетовое облучение приводит к накоплению мутаций в клетках эпидермиса, их дисплазии и последующей малигнизации [6, 8].
Помимо вышеперечисленных факторов риска у дерматологических пациентов есть факторы риска, связанные с лечением дерматозов (проведение ПУВА-терапии, применение биологических, иммуносупрессивных и цитостатических средств) [9–11]. Однако распространенность факторов риска развития меланомы кожи в популяции дерматологических больных ранее не изучали.
Цель исследования — сравнительная оценка распространенности факторов риска развития меланомы кожи в популяции дерматологических больных и у добровольцев без заболеваний кожи.
Материал и методы
Набор участников исследования осуществлен на базе Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии. Основную группу составили пациенты, обратившиеся в центр за амбулаторной и стационарной медицинской помощью, контрольную — родственники больных, а также медицинские работники без заболеваний кожи.
Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие на основании законов Российской Федерации и принципов Хельсинкской декларации ВМА. Проведение данной клинической работы одобрено этическим комитетом МНПЦДК (протокол №33 от 26.07.19).
Критерии включения в исследование: наличие у пациентов любого кожного заболевания и отсутствие такового у добровольцев, возраст 18 лет и более, подписанное информированное согласие.
Критерии невключения: возраст менее 18 лет, тяжелые психические расстройства, отказ от участия в исследовании, неспособность больных и добровольцев заполнить анкету.
Критериями исключения из исследования служили неполное заполнение анкеты и отказ от участия в исследовании после ее заполнения.
В рамках исследования всем участникам оформляли индивидуальную регистрационную карту, содержащую разделы, заполняемые пациентом/добровольцем и врачом. В разделе, заполняемом пациентом/добровольцем, участники исследования указывали пол, возраст, а также факторы риска развития меланомы кожи: меланома или рак кожи в личном анамнезе; меланома или злокачественная опухоль в семейном анамнезе; наличие недавно появившихся и/или изменившихся невусов; наличие невусов, сопровождаемых развитием симптомов; анамнестические данные об удалении новообразований из-за подозрения на злокачественный характер, о количестве и характере солнечных ожогов в течение жизни, посещении солярия, получении лечения с применением фототерапии, наличии других заболеваний (другие злокачественные опухоли, СПИД, трансплантаты органов, пигментная ксеродерма, мезотелиома, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников). Выбор указанных факторов риска развития меланомы кожи основан на данных литературы.
При проведении клинического дерматологического обследования врач заполнял вторую часть индивидуальной регистрационной карты, где указывал дерматологический диагноз, степень тяжести заболевания, а также факторы риска развития меланомы кожи, выявленные при осмотре пациента: мужской пол и возраст старше 50 лет; наличие более 50 невусов на коже тела или более 20 невусов на коже рук диаметром более 2 мм; наличие более 100 невусов на коже тела диаметром более 2 мм; наличие атипичных невусов; наличие врожденных меланоцитарных невусов (диаметр невусов менее 1,9, 2–19, более 20 см; невусы, занимающие целую анатомическую область; изменение невусов, выявленное при наблюдении); I или II фототип кожи; признаки фотоповреждения кожи.
Перечисленные данные из заполненных анкет далее переносили в таблицу Excel для последующего статистического анализа результатов. При статистической обработке полученных результатов применяли 2 подхода:
1) анализ переменных случай—контроль, который проводили в отношении факторов риска развития меланомы;
2) сравнительный анализ групп при помощи проверки традиционных статистических гипотез.
По каждому из изучаемых факторов составлены 4-польные таблицы сопряженности. В качестве демонстрации силы влияния фактора на исход применяли расчет отношения шансов (ОШ), статистическую значимость указанной связи рассчитывали на основании 95% доверительного интервала (95% ДИ) ОШ. Сравнение абсолютных частот проводили по критерию χ2 (если частоты были меньше 5, применяли χ2 с поправкой Йетса). Количественные данные перед анализом оценивали на нормальность распределения по критерию Шапиро—Уилкса. В случае ненормальности распределения применяли непараметрический критерий для несвязанных совокупностей (критерий Манна—Уитни). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
Предложение принять участие в исследовании получили 452 дерматологических пациента и 271 доброволец. Из них дали согласие на участие, заполнили анкеты без пропусков и были включены в исследование 413 больных и 249 добровольцев. В основной группе доля женщин составила 64,9%, в контрольной — 79,1%. Средний возраст (M±SD) в основной и контрольной группах 46,59±16,75 и 39,66±13,68 года (p=0,75), средний рост 168±11,25 и 168,02±10,22 см (p=0,99), средняя масса тела 78±18,79 и 69,46±16,21 кг (p=0,73).
В группе больных среди установленных диагнозов почти в половине случаев преобладал псориаз, реже встречались доброкачественные новообразования кожи, дерматиты, включая простой раздражительный контактный дерматит, неуточненный дерматит, высыпания, вызванные лекарственными средствами и медикаментами, атопический дерматит и другие дерматозы (табл. 1).
Таблица 1. Структура заболеваемости дерматозами в основной группе
| Группа заболеваний кожи | Количество пациентов | |
| абс. | % | |
| Псориаз (в том числе обыкновенный, артропатический псориаз) | 197 | 47,7 |
| Атопический дерматит, дерматиты контактный или аллергический, экзема | 53 | 12,8 |
| Доброкачественные новообразования кожи | 53 | 12,8 |
| Буллезные дерматозы | 17 | 4,1 |
| Другие папулезно-сквамозные заболевания кожи | 12 | 2,9 |
| Сифилис | 11 | 2,7 |
| Болезни придатков кожи | 9 | 2,1 |
| Другие болезни (включая крапивницу и эритему; болезни, связанные с излучением; болезни соединительной ткани; инфекции кожи и ПЖК; васкулиты; паразитарные и гранулематозные болезни) | 55 | 13,5 |
| Злокачественные новообразования кожи (меланома, базально-клеточная карцинома), лимфопролиферативные заболевания (грибовидный микоз) | 5 | 1,2 |
Сравнительный анализ выявил статистически значимые различия распространенности ряда факторов риска развития меланомы в группе больных и группе добровольцев (табл. 2). Так, в группе больных в 3,4 раза чаще встречались мужчины старше 50 лет. Известно, что этот фактор увеличивает риск развития меланомы кожи; у мужчин старше 50 лет меланома быстрее растет и чаще относится к узловому типу.
Таблица 2. Распространенность факторов риска развития меланомы кожи среди пациентов с различными дерматозами (n=413) по сравнению с контрольной группой (n=249)
| Факторы риска | Основная группа, абс/٪ | Контрольная группа, абс/٪ | ОШ | 95% ДИ | p |
| Факторы риска, выявленные при опросе: | |||||
| Мужской пол, возраст старше 50 лет | 60/14,5 | 12/4,8 | 3,36* | 1,76–6,37 | 0,0001 |
| Посещение солярия (минимум 1 раз) | 130/31,5 | 104/41,8 | 0,64# | 0,4–0,9 | 0,0070 |
| Фототерапия в анамнезе | 111/26,9 | 4/1,6 | 22,51* | 8,19–61,9 | 0,0000 |
| Факторы риска развития меланомы, выявленные при осмотре: | |||||
| Наличие более 50 невусов на коже тела или более 20 невусов на коже рук диаметром более 2 мм | 89/21,5 | 35/14,1 | 1,68* | 1,09–2,5 | 0,0160 |
| Наличие атипичных невусов | 7/1,7 | 22/8,8 | 0,18# | 0,07–0,42 | 0,0000 |
| Наличие врожденных меланоцитарных невусов | <1,9 см | ||||
| 64/15,5 | 7/2,8 | 6,36* | 2,86–14,1 | 0,0000 | |
| От 2–19 см | |||||
| 20/4,8 | 2/0,8 | 6,30* | 1,4–27 | 0,0040 | |
| I или II фототип кожи либо признаки повреждения кожи | I фототип кожи | ||||
| 49/11,9 | 15/6 | 2,07* | 1,13–3,76 | 0,0160 | |
| II фототип кожи | |||||
| 193/46,7 | 31/12,4 | 6,17* | 4,04–9,41 | 0,0000 | |
| Признаки фотоповреждения кожи: | |||||
| 47/11,4 | 13/5,2 | 2,33* | 1,23–4,40 | 0,0070 | |
| Сочетание II фототипа кожи с признаками фотоповреждения: | |||||
| 24/5,8 | 2/0,8 | 7,62* | 1,76–32,5 | 0,0013 | |
Примечание. * — фактор риска чаще выявлялся в основной группе; # — фактор риска чаще выявлялся в контрольной группе.
Фототерапия в анамнезе в основной группе встречалась в 22,5 раза чаще, чем в контрольной группе. Высокий показатель распространенности этого фактора риска в группе пациентов обусловлен, по всей видимости, большой долей больных псориазом, атопическим дерматитом, экземой и другими папулезно-сквамозными дерматозами, получавших в течение жизни узкополосную средневолновую УФ- или ПУВА-терапию.
При сравнительном анализе абсолютных частот факторов риска, выявленных при осмотре, в группе больных в 1,7 раза чаще выявляли множественные невусы (более 50 невусов на коже тела или более 20 невусов на коже рук диаметром более 2 мм) (рисунок). Кроме того, у них чаще выявляли врожденные меланоцитарные невусы малого и среднего размеров (в 6,4 и 6,3 раза соответственно), однако различия достигали статистической значимости только по количеству образований малого размера.
В основной группе в 2 раза и в 6 раз было больше светлокожих пациентов соответственно с I и II фототипами кожи по Фицпатрику. При сравнительном анализе абсолютных частот распространенность II фототипа кожи у дерматологических пациентов в 3 раза превышала аналогичный показатель в контрольной группе. У больных дерматозами в 2,3 раза чаще встречались признаки фотоповреждения кожи (солнечное лентиго, пойкилодермия, актинический кератоз) и в 7,6 раза чаще — сочетание II фототипа кожи с признаками фотоповреждения. Отчасти эти данные могут быть объяснены превалированием в основной группе пациентов с I и II фототипами кожи, у которых чаще развивается фотоповреждение кожи.
Множественные меланоцитарные невусы у пациентки с пигментной крапивницей (а) и у больного псориазом (б).
Напротив, отдельные факторы риска чаще выявляли в контрольной группе. Так, у добровольцев выявлена более высокая частота встречаемости атипичных невусов и посещения солярия. Более редкое посещение солярия среди пациентов с дерматозами, возможно, объясняется наличием дерматологического заболевания и режимом поведения больных, а более частое посещение солярия в контрольной группе может объясняться преобладанием в ней женщин молодого возраста.
Обсуждение
В исследовании впервые изучена распространенность факторов риска развития меланомы кожи в популяции дерматологических больных по сравнению с добровольцами без заболеваний кожи.
Публикации, касающиеся оценки распространенности факторов риска развития меланомы кожи в популяции дерматологических пациентов, немногочисленны и чаще посвящены изучению отдельных дерматозов.
Есть данные, отличающиеся от полученных в настоящем исследовании результатов. Так, в исследовании A. Di Cesare и соавт. у больных псориазом (n=189) выявлено значительно меньшее количество врожденных невусов по сравнению с контрольной группой (n=189) [12]. Кроме того, в данной работе не обнаружено ассоциации псориаза со светлыми фототипами кожи, возможно, в силу большей распространенности в Италии темных фототипов кожи. В нашем исследовании в группе дерматологических больных установлена более высокая частота встречаемости I и II фототипов кожи по сравнению с контрольной группой добровольцев без заболеваний кожи. Частично полученные данные согласуются с результатами исследования A. Broberg, A. Augustsson, в котором показано, что темные фототипы кожи у больных атопическим дерматитом встречаются реже, чем у здоровых лиц [13].
Полученные в настоящем исследовании данные о более низкой частоте встречаемости атипичных невусов у дерматологических пациентов по сравнению с контрольной группой отчасти согласуются с результатами исследования N. Balato и соавт., проведенном у больных псориазом, которые выявили меньшее количество атипичных невусов и меньшее суммарное количество невусов на коже тела у больных псориазом (n=93) по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (n=174) [14]. Однако следует отметить, что в исследование не были включены пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию (циклоспорин, метотрексат, системные глюкокортикостероидные препараты), биологическую или ПУВА-терапию. Свои результаты авторы связывают с ингибирующим действием на меланогенез, рост меланоцитов и эволюцию невусов провоспалительных цитокинов, образующихся при псориазе в процессе воспаления.
Многие исследователи отмечают повышенный риск развития злокачественных новообразований кожи у больных псориазом. Так T. Battachariya и соавт. установили, что у больных псориазом ассоциация с меланомой кожи была статически более значимой, чем у больных атопическим дерматитом [15]. S. Reddy и соавт. пришли к заключению, что у больных псориазом в 1,5 раза повышен риск развития меланомы кожи и гематологических злокачественных опухолей [10]. По данным D. Margolis и соавт., у пациентов с псориазом риск развития злокачественных опухолей кожи коррелирует со степенью тяжести заболевания и возрастает при назначении системной терапии (ОШ 1,78), что практически сопоставимо со значениями риска развития злокачественных опухолей в группе реципиентов трансплантатов органов (ОШ 2,12%). Авторы пришли к такому выводу в результате изучения распространенности злокачественных опухолей у пациентов с тяжелым и среднетяжелым псориазом, тяжелым течением экземы и реципиентов трансплантатов органов, при этом контрольную группу составили пациенты с эссенциальной гипертензией [16].
Выводы
1. У дерматологических больных выявлена более высокая распространенность ряда факторов риска развития меланомы по сравнению с добровольцами без заболеваний кожи: мужской пол и возраст старше 50 лет; фототерапия в анамнезе; наличие более 50 невусов на коже тела или более 20 невусов на коже рук диаметром более 2 мм; врожденные меланоцитарные невусы диаметром менее 1,9 см, врожденные меланоцитарные невусы диаметром от 2 до 19 см; I фототип кожи; II фототип кожи; признаки фотоповреждения кожи; сочетание II фототипа кожи с признаками фотоповреждения кожи.
2. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения регулярного скринингового обследования врачом-дерматовенерологом больных кожными заболеваниями при наличии у них факторов риска развития меланомы кожи.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Н.Н. Потекаев, А.В. Миченко
Сбор и обработка материала — И.И. Вахитова
Статистическая обработка данных — А.В. Миченко, И.И. Вахитова
Написание текста — А.В. Миченко, И.И. Вахитова
Редактирование — А.В. Миченко, А.Н. Львов, О.В. Жукова, К.С. Титов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.