Введение

Лейшманиоз — протозойная инфекция, передаваемая при укусе москитов, вызывающая клинический спектр проявлений, начиная от бессимптомной формы и заканчивая язвенными поражениями кожи, слизистой оболочки и поражением внутренних органов.

По данным ВОЗ, лейшманиоз является эндемическим заболеванием для 97 стран, в том числе для некоторых регионов Африки, Ближнего Востока, Южной Азии, Южной Европы, северной части Южной и Центральной Америки [1]. Эндемичность в РФ не установлена, тем не менее ежегодно поступают сведения о новых случаях заболевания [2].

По оценкам ВОЗ за 2015 г., в мире регистрируют от 700 тыс. до 1,3 млн новых случаев кожного лейшманиоза и 200–400 тыс. случаев висцерального лейшманиоза [1]. В РФ регистрируют только завозные случаи лейшманиоза, что связано с выездом наших туристов в страны с теплым климатом. С 2011 по 2014 г. в РФ зарегистрировано 23 случая лейшманиоза, в том числе 15 случаев кожного и 8 случаев висцерального лейшманиоза [3].

Кожный лейшманиоз — наиболее распространенная форма лейшманиоза, которая вызывает повреждения кожи на открытых участках тела.

Для российского туриста риск заражения лейшманиозом существует при посещении не только стран дальнего, но и ближнего зарубежья: Азербайджана, Армении, Грузии, Кыргызстана, Таджикистана, Узбекистана в пик активности переносчиков возбудителя с мая по сентябрь [4].

Классификация лейшманиоза

Существует 3 основных типа лейшманиоза: кожный, висцеральный, слизисто-кожный. Клиническая эпидемиология выделяет две отдельные группы — болезни Старого и Нового Света — в зависимости от географии передачи.

Лейшманиоз Старого Света эндемичен в странах Азии, Африки, Ближнего Востока и Средиземноморья, вызывается главным образом Leishmania tropica, Leishmania major и Leishmania infantum. Переносчиком являются кровососущие москиты р. Phlebotomus. Среди кожного лейшманиоза Старого Света выделяют зоонозный (рано изъязвляющийся лейшманиоз) с инкубационным периодом 2–4 нед, причиной которого является L. Major, и антропонозный (поздно изъязвляющийся) с инкубационным периодом 2–8 мес, причиной которого является L. tropica. Источником возбудителей зоонозного лейшманиоза являются мелкие млекопитающие (песчанки), собаки, волки, лисы. Источником антропонозного кожного лейшманиоза служит больной человек.

Лейшманиоз Нового Света распространен в странах Южной Америки и некоторых регионах США. Возбудителями кожного лейшманиоза Нового Света являются Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis, Leishmania panamensis, Leishmania peruviana, Leishmania mexicana и Leishmania amazonensis. Переносчик — муха Lutzomyia.

Клинически и патогенетически лейшманиоз Старого и Нового Света почти не различаются, только при лейшманиозе Нового Света чаще поражаются еще и слизистые оболочки [2, 5].

Кожный лейшманиоз может проявляться локализованной, хронической рецидивирующей, диффузной и острой формами. Локализованная форма кожного лейшманиоза проявляется папулами или узлами, которые возникают на месте укусов, чаще всего это лицо и открытые участки тела. Со временем папулы/узлы превращаются в хорошо очерченные безболезненные язвы с фиолетовым венчиком. Цвет венчика объясняется разрушением эпидермиса и просвечиванием сосудов дермы. Заживают язвы с формированием втянутых рубцов. Возможны лимфаденопатия и наличие сателлитов. Острая форма лейшманиоза Старого Света клинически напоминает фурункул.

Повреждения кожи могут сопровождаться регионарной лимфаденопатией (в 12–30% случаев без лимфангита), которая иногда сохраняется после заживления поражений и узловым лимфангитом (споротрихоидоподобные подкожные узелки) — симптом четок. Также сообщалось о периферической невропатии. Много случаев кожного лейшманиоза остаются локализованными; тем не менее иногда вторичные поражения появляются на коже или на слизистых оболочках в других частях тела. Когда паразиты «путешествуют» через лимфатическую систему, а не через кровь, презентация может напоминать споротрихоз. Диффузный кожный лейшманиоз является редкой формой кожного заболевания, чаще всего вызывается L. Amazonensis и L. Mexicana.

Поражения лейшманиоза Старого Света и L. Mexicana имеют тенденцию к самопроизвольному заживлению в течение нескольких месяцев, но для заживления лейшманиоза, вызванного L. Braziliensis, могут потребоваться годы. После заживления остается рубец, обычно округлой формы.

Некоторыми авторами описаны атипичные формы кожного лейшманиоза: эритематозная вулканическая язва, волчанка, экзематозная, рожистое воспаление, сухая, зостерообразная, паронихиальная, споротрихоидная, шанкриформная и кольцевидная [5]. В определенных случаях клиническая картина может имитировать такие заболевания, как подкожный и глубокий микоз, кожные лимфомы, псевдолимфомы, базально-плоскоклеточный рак. Сообщалось о поражениях в области лица, щек, ушей, носа, век, конечностей, туловища, ягодиц, а также в области ладоней и гениталий. Причина клинического плеоморфизма кожного лейшманиозного неясна, но иммуносупрессия, по-видимому, играет важную роль в некоторых случаях (в том числе недоедание и ВИЧ-инфекция) [6]. Не существует установленных руководящих принципов для лечения атипичного кожного лейшманиоза. Тем не менее препараты пятивалентной сурьмы остаются первой линией лечения всех форм лейшманиоза, даже у ВИЧ-инфицированных пациентов и при атипичных формах.

Кроме того, есть данные о туберкулоидной форме, которая описана И.И. Гительзоном в 1932 г. и первоначально названа им металейшманиозом. Туберкулоидная форма развивается через несколько месяцев, а иногда и через несколько лет вокруг рубца от бывших лейшманиом. Этот процесс имеет длительное течение (многие годы), при этом характерен медленный периферический рост. Описаны лепроматоидная и промежуточная формы лейшманиоза. Диффузно-инфильтрирующая лейшманиома практически не встречается. Ассоциация микробной флоры осложняет течение лейшманиоза и задерживает выздоровление.

Возбудитель передается самками москитов, в организме которого паразиты находятся в жгутиковой форме (промастиготы). Промастиготная форма лейшманий представляет собой подвижную форму с передним жгутиком. Форма промастиготы развивается в метациклическую инфекционную форму в течение приблизительно 10 дней. Паразит попадает в организм человека с укусом москита и проникает в макрофаги. Лейшмании способны выжить в кислой среде лизосомы и стать амастиготными формами. Эти формы являются облигатными, внутриклеточными, неподвижными диаметром около 2,5–7 мкм. Именно эта форма амастиготы вызывает заболевание у людей и влияет на клеточный иммунитет. В конце концов другой москит при укусе больного человека инфицируется этой формой и лейшмания трансформируется в форму промастиготы у насекомого [7].

Известно, что выраженный ответ Th1 с выработкой IL-2 и IFN-γ приводит к быстрому разрешению инфекции. При слабом Th1-ответе или реакции Th2 с выработкой IL-4 и IL-10 инфекция продолжает развиваться, что наблюдается при диффузном кожном лейшманиозе. После перенесенного заболевания развивается стойкий иммунитет именно к этому виду лейшмании.

Без лечения лейшманиоз Старого Света редуцирует через 2–4 мес, если вызван L. major, или через 6–15 мес, если вызван L. tropica. Кожный лейшманиоз Нового Света, вызванный L. mexicana, редуцирует через 3 мес более чем в 75% случаев, вызванный L. braziliensis и L. Panamensis, — менее чем в 10% случаев [2].

Диагностика лейшманиоза

Диагноз основывается на одном из следующих методов:

— обнаружение амастиготов лейшмании при цитологическом исследовании из участка поражения с окраской по Романовскому—Гимзе (при зоонозном лейшманиозе в язвах обнаруживают мало лейшманий, что требует более настойчивого поиска в биоптатах и соскобах материала);

— гистологическое исследование биопсии кожи, в том числе с использованием специфических методов иммуногистохимии;

— посев на двухфазные среды, такие как Novy-MacNeal-Nicolle с последующим микроскопическим исследованием для выявления промастиготов возбудителя через 1–4 нед после посева [7];

— молекулярная диагностика методом ПЦР для выявления ДНК кинопласта (kinoplast DNA) лейшмании, позволяет определить род Leishmania.

Тактика лечения пациентов

Тактика лечения зависит от формы и стадии заболевания, общего состояния пациента, вида возбудителя. В настоящее время не существует идеальной или универсально применимой терапии для кожного лейшманиоза. Некоторые схемы лечения кажутся высокоэффективными только в отношении определенных видов/штаммов Leishmania в определенных регионах мира. Следует учитывать как виды паразитов, так и факторы хозяина (например, сопутствующие заболевания и иммунный статус). Из-за выраженных побочных эффектов препаратов системное лечение кожного лейшманиоза показано в следующих случаях:

— локализация поражений имеет важное эстетическое или функциональное значение или размер поражения 4 см и более;

— поражения располагаются в участках, которые затруднительны для местного лечения, например вокруг глаз;

— количество высыпаний (3 активных поражения и более);

— поражения кожи приводят к функциональным расстройствам;

— наружное лечение неэффективно;

— иммуносупрессия у пациента;

— поражения присутствуют более 6 мес [8].

Лекарственными средствами первой линии терапии для кожного лейшманиоза являются препараты пятивалентной сурьмы: стибоглюконат натрия 20 мг/кг/день внутривенно или внутримышечно, антимонат меглюмина 20 мг/кг/день 20 дней и милтефозин 2,5 мг/кг/день перорально (не более 150 мг) в течение 28 дней. Вторая линия терапии включает топический паромомицин 2 раза в день 10–20 дней, пентамидин 2–3 мг внутривенно или внутримышечно ежедневно или через день, 4–7 доз, флуконазол 200 мг/день или 6–8 мг/кг/день внутрь в течение 6 нед или другие азолы: кетоконазол 600 мг/день или 10 мг/кг/день 4 нед (в некоторых странах кетоконазол из-за побочных действий не применяют), итраконазол 7 мг/кг/день 3 нед, липосомальный амфотерицин В 3 мг/кг 1–5 дней, 14 дней и 21 день, дезоксихолат амфотерицина В 10 мг/кг однократно или 1 мг/кг через день 15 внутривенных вливаний, аллопуринол 300 мг/сут 3 мес (L. tropica), или 300 мг 3 раза в день 6 нед (L. mexicana), или 100 мг 4 раза в сутки (L. panamensis), или 1,5–2,5 мг/кг/день 28 дней (L. donovani). В 2014 г. FDA одобрило лечение кожного лейшманиоза противоопухолевым препаратом: милтефозин в дозе 2,5 мг/кг/день (до 150 мг/день) в течение 28 дней per os [9]. Местное лечение включает применение комбинированной мази с содержанием 15% паромомицина и 12% хлорида метилбензэтония (кожный лейшманиоз Нового Света), паромомицин/гентамицин (кожный лейшманиоз Старого Света), имиквимод. Внутриочаговое введение стибоглюконата натрия 0,2–0,4 мл внутрикожно 3 раза в неделю 2 мес эффективно при лечении лейшманиоза Старого Света. Физиотерапия включает применение криотерапии, кюретажа, радиочастотной терапии, CO₂-лазера. Однако доступность и официальные рекомендации для применения этих методов терапии различны в каждой стране. Лечение с помощью сурьмы быстрее излечит поражения и предотвратит рецидив, местное распространение, заболевание слизистой оболочки (обычно) и передачу. Считается, что пятивалентная сурьма работает путем ингибирования синтеза аденозинтрифосфата [10, 11].

Опыт лечения кожного лейшманиоза в России описывает применение: доксициклин 100 мг 2 раза в сутки, хлорохин по 200 мг 2 раза в сутки 10-дневными курсами с 5-дневным перерывом. Рифампицин 600 мг/сут в течение 6 мес, иногда до 1 года. Возможен более короткий прием рифампицина по 600 мг/сут — от 3 нед до 3 мес (иногда дольше) в сочетании с дапсоном в дозе 2 мг/сут на 1 кг массы тела в течение 3 нед. Кетоконазол в дозе 400 мг/сут в течение 3 мес или 600 мг/сут на протяжении 28 дней. В последнее время используют итраконазол в дозе 200 мг/сут (4 мг/сут на 1 кг массы тела) в течение 1–3 мес. Описано также применение аллопуринола, метронидазола, гризеофульвина, однако опубликованный клинический опыт лечения этими препаратами ограничен [12].

Наружная терапия — мази с антибиотиками (0,1% гентамициновая, 3% тетрациклиновая), эпителизирующие средства (метилурациловая мазь, мазь, содержащая хлорамфеникол и метилурацил, пируанский бальзам); коагуляция элементов эрбиевым лазером [13, 14].

Варианты лечения детей ограничены и могут потребовать приема плохо переносимых лекарств. Несмотря на различия в ответах на эти препараты, схемы лечения детей основаны на экстраполяции данных об эффективности их применения у взрослых. Дети — особая популяция для лечения лейшманиоза. Наблюдательные исследования и клинические испытания показали более высокую долю неудачного лечения препаратами первого ряда кожного лейшманиоза у детей, особенно в младших возрастных группах (<12 лет), по сравнению со взрослыми. Различия в иммунном ответе, клиренсе лекарств и общем воздействии лекарств у педиатрических пациентов способствовали этому неравенству [15, 16].

Клинический случай

В консультативно-диагностическое отделение (КДО) филиала «Коломенский» к дерматологу для уточнения диагноза обратились родители детей Д., 8 лет, и М., 7 лет. Со слов отца, у Д. в сентябре 2017 г. впервые появились высыпания на коже левой кисти, предплечья и с марта 2018 г. на лице. У М. впервые очаг появился на коже левой височной области в январе 2018 г. Летом 2017 и 2018 гг. семья находилась в Баку (Азербайджан). Родители обратились к дерматологу по месту жительства. Назначены топические стероиды, комбинированные топические стероиды и азелаиновая кислота — без положительного эффекта. В октябре 2018 г. пациентка (Д.) находилась на лечении в ДХО в ОДКБ «Им. Дмитриевой» (Рязань), с диагнозом «нагноившаяся атерома левой щеки? Воспалительный инфильтрат левой щеки». Проведена ревизия инфильтрата. Данных, свидетельствующих о наличии атеромы не выявлено, взят посев. Проводилось лечение в виде дренирования раны и повязок с мазью. В ноябре 2018 г. дерматолог по месту жительства с предположительным диагнозом «кожный миаз? Доброкачественная порома?» для уточнения диагноза направил Д. в КДЦ филиала «Коломенский». Status localis на момент первичного обращения в КДО филиала «Коломенский»: патологический кожный процесс носит воспалительный, распространенный характер. Локализуется на коже левой щеки, левого предплечья и тыла кисти II, IV пальцев. На коже левой щеки патологический кожный процесс представлен инфильтрированным очагом округлых очертаний, с четкими границами, диаметром до 2 см, ярко-розового цвета, с крупными чешуйками на поверхности. На коже пальцев кисти и предплечья очаги диаметром до 1 см округ-лой формы, с четкими границами, ярко-розового цвета. Дермографизм смешанный (рис. 1–3). В ноябре 2018 г. консультирована консилиумом, выставлен предварительный диагноз: «глубокая пиодермия? Эозинофильная гранулема? Доброкачественная лимфоплазия?», назначены внутрь суспензия цефиксим (супракс) 8 мг/кг по 7 мл 2 раза в день, 14 дней, наружно крем фуцидин Г, 5% ихтиоловый крем (лицо) и 10% ихтиоловый крем (рука). В связи с отсутствием положительной динамики от проводимого лечения в декабре 2018 г. повторно консультирована консилиумом, выставлены диагнозы: «лейшманиоз? Ювенильная ксантогранулема? Доброкачественная лимфоплазия?» и рекомендована госпитализация в ДВО филиала «Коломенский» для проведения диагностической биопсии кожи и уточнения диагноза.

Рис. 1. Очаг кожного лейшманиоза на левом предплечье.

Рис. 2. Пациентка Д., 8 лет, очаг кожного лейшманиоза на тыле кисти II, IV пальцев.

Рис. 3. Пациентка Д., 8 лет, очаг кожного лейшманиоза на щеке.

Данные клинико-лабораторного обследования: ОАК в пределах референсных значений. Бактериологическое исследование биоматериала на условно-патогенную микрофлору: рост микрофлоры отсутствует. ИФА на определение АТ к Borrelia burgdorferi: IgG и IgM отрицательные. Исследование методом микроскопии: акантолитические клетки не обнаружены. Для подсчета эозинофилов нет материала. Исследование патогенных грибов методом микроскопии (с кожи лица): грибковые элементы не обнаружены. ИФА к антигенам гельминтов: IgG к описторхис, трихинелла, токсокара, эхинококк, аскариды отрицательный.

Во время биопсии взят материал для цитологического исследовании с окраской по Романовскому—Гимзе для обнаружения амастигот лейшмании: результат отрицательный. Диагностическая биопсия кожи левого предплечья: в дерме гистиоцитарная инфильтрация из эпителиоидных клеток со слабоэозинофильной цитоплазмой с формированием некротизирующихся гранулем, окруженных лимфоцитами, плазматическими клетками и единичными нейтрофилами. В цитоплазме субэпидермально расположенных гистиоцитов определяются немногочисленные мелкие базофильные структуры с округ-лыми очертаниями. Заключение: гистологические изменения более всего соответствуют лейшманиозу кожи. Менее вероятна болезнь Розаи — Дорфмана. Для уточнения диагноза рекомендуется обследование пациента в специализированном учреждении (рис. 4, 5).

Рис. 4. Гистология биоптата из очага.

Окраска гематоксилином и эозином, ×50.

Рис. 5. Гистология биоптата из очага.

Окраска гематоксилином и эозином, ×1000 (иммерсия).

После получения данных диагностической биопсии пациентка направлена в Институт паразитологии и тропической медицины, где на основании проведенных клинико-лабораторных, цитологического исследований, данных биопсии подтвержден диагноз кожного лейшманиоза.

Лечение пациенты получили в Азербайджане (Баку) антимониатом меглумина (глюкантим) с положительным эффектом. Патологические очаги стали менее инфильтрированными, уменьшились в размерах, побледнели. Лейшманиомы у обоих детей располагались на открытых участках тела (в том числе на лице), что при длительном характере течения заболевания и тенденцией к рубцеванию при отсутствии лечения в дальнейшем могло бы привести к стигматизации и психоэмоциональной дезадаптации.

Заключение

Врачам-дерматологам следует помнить о такой редкой для Центрального региона России нозологии, как лейшманиоз, и о том, что средствами первого выбора для лечения кожного и слизисто-кожного лейшманиоза являются препараты пятивалентной сурьмы: стибоглюконат натрия или антимониат меглумина. К сожалению, в настоящее время в России нет зарегистрированных лекарственных средств для лечения этой патологии, поэтому остается острым вопрос подбора терапии в детской практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.