Введение

В настоящее время в литературе описано 15 типов собственно эктодермальных дисплазий, а также большое количество эктодермальных дисплазий в составе других синдромов. Наиболее распространенные формы эктодермальных дисплазий — ангидротическая эктодермальная дисплазия или синдром Криста—Сименса, а также синдром Клоустона — хорошо известны педиатрам и дерматологам. Эктодермальные дисплазии в составе других синдромов, например, синдрома Хэя—Уэллса (OMIM #106260), менее распространены и могут иметь похожий фенотип, поэтому клиническая дифференциальная диагностика остается актуальной задачей.

Hay и Wells (1976) впервые описали 7 человек из 4 семей с редким расстройством, характеризуемым врожденной эктодермальной дисплазией с гипотрихозом, дистрофическими ногтями, незначительным гипогидрозом, инфекциями кожи головы, сращением краев век, гипоплазией верхней челюсти и расщеплением верхней губы/неба. Несколько позже Speigel и Colton (1985), Greene и соавт. (1987) описали изолированные случаи такой эктодермальной дисплазии, а Бертола и соавт. (2000) описали 5-летнего бразильского мальчика с эктодермальной дисплазией, анкилоблефароном, двусторонней атрезией хоан, но без расщелины неба. Dishop и соавт. (2009) исследовали биоптаты нормальной и пораженной кожи у 19 пациентов с синдром Хэя—Уэллса. Кроме того, у 18 пациентов исследованы образцы волос с использованием световой и сканирующей электронной микроскопии. Гистопатологические изменения, выявленные в клинически незатронутой коже, включали незначительную атрофию, очаговый ортокератоз, поверхностные периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты. Обследование стержней волос у некоторых пациентов выявило их атрофию и потерю меланина. Структурные аномалии волос включали pili torti, pili trianguli, pili canaliculi, а также неправильные выемки и неглубокие бороздки. Однако патогномоничных признаков поражения кожи или волос авторы не обнаружили. Некоторые фенотипические совпадения могут наблюдаться у пациентов при синдромах Хэя—Уэллса (OMIM, 106260), Рэппа—Ходжкина (OMIM 129400) и эктродактилии (OMIM, 604292). Ряд исследователей продемонстрировали, что гетерозиготные мутации в гене TP63 являются основной причиной данных синдромов с характерной корреляцией между генотипом и фенотипом. Дальнейшие исследования пополнили этот ряд аллельных дисплазий с частично совпадающим фенотипом ADULT-синдромом (OMIM, 103285), SHFM4-синдромом (OMIM, 605289), LMS-синдромом (OMIM, 603543) [1—4].

Приводим описание клинического случая синдрома Хэя—Уэллса у ребенка с эктодермальной дисплазией, гипотрихозом, эрозиями волосистой части головы и атрезией слезных точек, которому проведено молекулярно-генетическое обследования.

Клиническое наблюдение

На прием дерматолога и генетика в научно-консультативное педиатрическое отделение НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова обратились родители с девочкой в возрасте 1 года (рис. 1). Родителей беспокоил медленный рост волос у ребенка, наличие стойких корок и плохо заживающих эрозий на коже волосистой части головы, а также изменения ногтей. Эти изменения появились у девочки во втором полугодии жизни.

Рис. 1. Пациентка в возрасте 1 года, внешний вид.

Из анамнеза: ребенок от четвертой самопроизвольной беременности, вторых родов при сроке 39 нед, в тазовом предлежании, крупным плодом. Родоразрешение проведено путем плановой операции кесарева сечения. Масса тела ребенка при рождении 4080 г, длина 55 см. Оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. Девочка находилась на грудном вскармливании в течение 2 мес, далее получала адаптированную молочную смесь. Прикормы введены по возрасту, вакцинирована согласно плану вакцинации. На первом году жизни во время планового осмотра офтальмологом по месту жительства установлена атрезия слезных точек.

Наследственность: у родственников по линии отца имеются недифференцированные изменения на коже по типу кератодермии.

Данные объективного осмотра:

1) волосистая часть головы: клиническая картина гипотрихоза с наличием на коже, преимущественно в теменной области, множественных, плотно сидящих чешуйко-корок и плохо заживающих эрозий с признаками импетигинизации;

2) лицо: широкая переносица, антимонголоидный разрез глаз, гипоплазия крыльев носа;

3) рот, ротовая полость: периоральный дерматит и олигодонтия; расщелины твердого/мягкого неба отсутствуют, удвоение небного язычка пальпаторно и визуально не определяется;

4) грудь: на коже чешуйчатое шелушение и покраснение в области сосков;

5) конечности: панониходистрофия, на стопах частичная кожная синдактилия II и III пальцев, сандалевидные щели с двух сторон.

При обследовании значимых отклонений и патологии в лабораторных показателях и данных УЗИ не выявлено.

При трихоскопии обнаружено наличие перекрученных волос, что может служить причиной их повышенной ломкости и гипотрихоза. По данным микроскопии эпилированных волос: 90% из них находилось в стадии анагена и имели достаточно выраженные корневые оболочки. Телогеновые волосы составляли менее 10%. Стрежни некоторых эпилированных волос имели аномальный вид по типу pili canaliculi (рис. 2).

Рис. 2. Аномалия волосяного стрежня pili canaliculi.

Дифференциальный диагноз проводили с различными формами эктодермальных дисплазий. На основании данных осмотра, результатов микроскопии волос проведен диагностический поиск в базе данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM.org) по ключевым словам «атрезия слезных точек», «незаживающие эрозии кожи головы», pili canaliculi. Все эти аномалии найдены в клинических описаниях аллельных наследственных синдромов, вызванных мутациями в гене TP63. С учетом семейного анамнеза (рис. 3) и данных диагностического поиска дифференциальный диагноз в дальнейшем проводили между аллельными синдромами, обусловленными мутациями в гене TP63, в связи с чем принято решение о необходимости проведения молекулярно-генетического обследования.

Рис. 3. Родословная пациентки.

Материал и методы

В качестве материала для проведения исследования использовали образцы периферической крови с EDTA пациентки и членов ее семьи: сибса, матери, отца и дедушки по линии отца. С учетом того, что мутации разных экзонов гена TP63 могут вызывать схожую клиническую картину заболевания, а также большого количества «горячих точек», где могут обнаружиться замены, предварительно нами оценена предположительная стоимость последовательно проводимых исследований, что позволило сделать заключение о том, что секвенирование по Сенгеру сопоставимо со стоимостью высокопроизводительного секвенирования. В связи с этим методом выбора обследования ребенка выбрано секвенирование экзома, а методом подтверждающей диагностики выявленных замен — секвенирование по Сенгеру. Наличие/отсутствие выявленной у пациентки замены у сибса, родителей и дедушки ребенка по линии отца проверяли также методом секвенирования по Сенгеру.

ДНК выделяли из образцов крови с использованием набора для выделения «Евроген». Приготовление библиотек для полупроводникового секвенирования проводили по инструкции производителя. Обогащение целевыми фрагментами осуществляли с использованием набора для обогащения SureSelect Focused Exome (Agilent) по инструкции производителя. Секвенирование проводили на приборах Ion S5XL чипы 540, выравнивание на референсный геном и поиск отличий от референсного генома — с использованием сервера Torrent Suite. Аннотацию полученных вариантов осуществляли с помощью инструмента Variant Effect Predictor, фильтрацию аннотированных вариантов — с использованием скриптов, разработанных авторами.

Результаты и обсуждение

В результате секвенирования экзома в гене TP63 в гетерозиготном состоянии обнаружена замена rs121908843 NM_003722.4:c.1681T>G (рис. 4), приводящая к замене аминокислоты p.Cys561Gly. Такой вариант замены описан в международной базе данных CLINVAR [5] как патогенный со ссылками на 2 статьи в литературе [6, 7], в том числе на статью, описывающую синдром Хэя—Уэллса [6]. Наличие этой замены у пациентки подтверждено методом прямого секвенирования по Сенгеру. У родителей ребенка такая замена не обнаружена (рис. 5).

Рис. 4. Выявленная мутация.

Рис. 5. Анализ наличия замены rs121908843 у пробанда и его родителей.

Таким образом, у больной с клинической картиной эктодермальной дисплазии выявлена патогенная замена в гене TP63. Данная мутация является мутацией de novo, что подтверждает ее патогенность. У сибса и дедушки пациентки по линии отца вышеописанная мутация не обнаружена. С учетом гетерогенности клинических проявлений [8—12], обусловленных мутациями в гене TP63 в составе различных синдромов, описания найденной у девочки мутации как патогенной в международных базах данных, наличия в клинической картине основных симптомов синдрома Хэя—Уэллса можно говорить о неполной форме (без расщелины губы/неба) синдрома Хэя—Уэллса у данной пациентки.

Риск повторного рождения ребенка с таким заболеванием у родителей пациентки с учетом случаев гонадного мозаицизма расценивается как низкий. Мутаций, ассоциированных с ладонно-подошвенной кератодермией, у ребенка не обнаружено. Дедушка девочки с клинической картиной ладонно-подошвенной кератодермии обследован в рамках настоящего исследования только на наличие выявленных у пациентки замен. Хотя не исключено наличие у него другой мутации, ответственной за развитие генодерматоза, не обнаруженной в ходе данного исследования или не унаследованной пациенткой. Установленное у ребенка заболевание является аутосомно-доминантным и имеет относительно благоприятный прогноз. Однако в связи с высокой вероятностью присоединения вторичной инфекции кожи и развития рубцовой алопеции необходимо регулярное наблюдение ребенка дерматологом, педиатром, офтальмологом, при необходимости — другими специалистами.

Принимая во внимание отсутствие описаний синдрома Хэя—Уэллса у ребенка в российской литературе, приведенный клинический случай представляет несомненный интерес для практического врача.

Участие авторов:

Гамаюнов Б.Н., Васильев Г.С. — клиническое наблюдение, написание статьи.

Шубина Е., Гольцов А.Ю. — молекулярное генетическое обследование, описание методов данного обследования и его результатов.

Пекарева Н.А. — редактирование статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.