Болезнь Боуэна — внутриэпидермальная форма плоскоклеточного рака (или плоскоклеточный рак in situ), преимущественно в виде одиночной, медленно растущей бляшки [1, 2]. Данное новообразование впервые описал J. Bowen в 1912 г. как особую форму предракового дерматоза, а в 1914 г. заболевание было названо в его честь. В развитии болезни Боуэна участвует ряд различных факторов, таких как значительная инсоляция, контакт с мышьяком, ионизирующее облучение, иммуносупрессия и инфицирование определенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ). ДНК ВПЧ обнаружена практически в 30% экстрагенитальных очагов поражения. Болезнь Боуэна имеет прогрессирующее течение, хотя в большинстве случаев остается раком in situ весь период жизни больного. Инвазивный плоскоклеточный рак кожи (ПРК) возникает на фоне болезни Боуэна в 5—11% случаев многолетнего существования патологического процесса [3, 4]. Пока заболевание остается в интраэпидермальной стадии, метастазы не встречаются. Болезнь Боуэна характеризуется резким утолщением эпидермиса, состоящего из укрупненных клеток, с выраженным полиморфизмом и полихромазией, с акантотическими разрастаниями до ретикулярного слоя дермы [5]. Пролиферация атипичных кератиноцитов наблюдается по всей толщине эпидермиса. Болезни Боуэна также присущ такой признак, как диспластические изменения кератиноцитов фолликулярного эпителия [6]. Несмотря на атипию кератиноцитов, характерную для болезни Боуэна, признаков истинной инвазии не отмечается — граница между эпидермисом и дермой остается четкой [7].
Термин «эритроплазия Кейра» также используется для обозначения рака in situ, синонимом является термин «болезнь Боуэна головки полового члена». Как указывает R. MacKie (1998), аргументом для использования термина «эритроплазия Кейра» является то, что он был предложен L. Queyrat в 1911 г., за год до описания болезни Боуэна. Эритроплазия Кейра — это довольно редкое заболевание, которым страдают лица не только пожилого возраста, его могут диагностировать и у более молодых лиц. Чаще всего встречается у мужчин с неудаленной крайней плотью [8, 9]. Практически в 70% клинических случаев, по данным многих исследований, болезнь Кейра развивается на фоне некоторых типов онкогенного вируса папилломы человека [10].
Эритроплазия Кейра имеет более выраженную тенденцию к развитию ПРК, чем болезнь Боуэна, поэтому принято рассматривать их как отдельные нозологические единицы [11, 12]. По данным G. Mikhail (1980), в 30% случаев эритроплазия Кейра трансформируется в инвазивный плоскоклеточный рак, причем у 20% больных наблюдаются метастазы [13].
Гистологическая картина эритроплазии Кейра во многом схожа с болезнью Боуэна и характеризуется разрастанием акантотических тяжей из шиповатых клеток, проникающих глубоко в подлежащие ткани; в отличие от болезни Боуэна при эритроплазии Кейра отсутствует очаговый дискератоз [14].
Важность проблемы лечения внутриэпидермальной формы плоскоклеточного рака определена высокой распространенностью и рецидивирующим течением болезни, локализацией на открытых участках кожи, преимущественно на лице, недостаточной эффективностью существующих методов терапии. В лечении внутриэпидермальной формы плоскоклеточного рака кожи применяют различные методы, в том числе хирургическое иссечение, лазеротерапию, радиоволновую, лекарственную терапию, фотодинамическую, лучевую, криодеструкцию, электрокоагуляцию [15]. Невзирая на многообразие методов лечения, ни один из них не дает 100% излечения [16]. Более того, перечисленные методы лечения могут приводить к формированию косметических недостатков в виде атрофии дермы, телеангиоэктазий и рубцов, что снижает качество жизни больных [17]. В связи с этим выбирают более щадящие методы терапии, позволяющие снизить частоту рецидивов и получить стойкий косметический эффект.
Среди множества противораковых препаратов особый интерес представляют эпоксиды как противоопухолевые вещества. Это обусловлено их способностью реагировать при низких значениях pH, что позволяет им проявлять избирательную активность в кислой среде опухолевой ткани. Вещества, сочетающие в своей структуре остов фосфорной кислоты и эпоксидные группировки (фосфорорганические эпоксиды), впервые синтезированы в Казани Б.А. Арбузовым и Б.П. Луговкиным в 1952 г. [18], а позже и другими химиками [19]. Одним из представителей фосфорсодержащих эпоксидов является диглицидил метилфосфонат, активный компонент препарата Глицифон. В качестве фармакофоров диглицидил метилфосфонат содержит два трехчленных эпоксидных кольца, для которых характерно раскрытие цикла при взаимодействии с функциональными группами биосубстратов, преимущественно в кислой среде. Глицифон представляет собой бесцветную или слегка желтоватую жидкость, легко растворимую в воде. Аппликации Глицифоном эффективны не только при первичных опухолях, но и при их рецидивах. По характеру влияния на клеточный цикл Глицифон сходен с некоторыми антибиотиками [20] и фопурином, проявляющим одновременно свойства алкилирующих соединений и антиметаболитов [21]. Избирательность антибластомного действия Глицифона на опухолевые клетки сочетается с антимикробной активностью [22], что ценно для противоопухолевого средства, так как у 50—75% больных обнаруживают инфекционные осложнения [23]. Оригинальность Глицифона подтверждена патентом [24].
Нами в клиниках СамГМУ на базе кафедры и клиники кожных и венерических болезней проведено лечение препаратом Глицифон пациентов с болезнью Боуэна и эритроплазией Кейра. Все пациенты проконсультированы врачом-онкологом после гистологической верификации диагноза.
Клинический случай 1
Пацентка А., 83 года, проживает в Самаре, пенсионерка, обратилась за консультацией 28.08.19 в кожную клинику СамГМУ с жалобами на поражение кожи правой щечной области, сопровождающееся чувством легкого жжения и мокнутия.
Из анамнеза. Впервые обратила внимание на изменения на правой щеке и левом виске около 3 лет назад. Начало заболевания ни с чем не связывает. Длительно «лечилась» самостоятельно примочками из сока коры дуба и череды, без эффекта. Очаги поражения медленно, неравномерно по периферии прогрессировали. Помимо поражения на коже лица у пациентки появился очаг неправильных очертаний на коже спины, с мокнутием, покрытый серозными чешуйко-корками.
Сопутствующие заболевания: ХОБЛ, гипертоническая болезнь 2-й степени, риск 3.
Наследственность не отягощена.
Аллергоанамнез: отмечает появление сыпи на туловище, сопровождающейся зудом, после приема в пищу цитрусовых.
Результаты обследования. Общеклинический анализ крови: л. 9,3∙109/л (норма 4,0—9,0∙109/л), Hb 104 г/л (норма 110—160 г/л), средний объем эритроцитов 73 мкм3 (норма 78—98 мкм3). Общий анализ мочи, глюкозы, печеночные трансаминазы в пределах нормы.
Status localis. На коже лица, спины визуализируются множественные плоские очаги неправильных очертаний, покрытые серозно-кровянистыми корками. На поверхности новообразований отмечаются участки атрофии, эрозий в сопровождении с мокнутием, очаги гиперкератоза и возвышающаяся краевая зона (рис. 1—3).
Рис. 1. Больная А. (височная область).
а — до начала лечения; б — через 7 дней после аппликаций препарата Глицифон; в — через 10 нед от начала лечения.
Рис. 2. Больная А. (лицо).
а — до начала лечения; б — через 7 дней после аппликаций препарата Глицифон; в — через 6 нед от начала лечения.
Рис. 3. Больная А. (спина).
а — до начала лечения; б — через 7 дней после аппликаций препарата Глицифон; в — через 8 нед от начала лечения.
На первичном приеме дифференциальный диагноз проведен с микробной экземой, плоской формой волчаночного туберкулеза кожи, множественными базалиомами кожи.
Гистологическое исследование. Биоптат кожи представлен акантозом с проникающими в дерму удлиненными эпителиальными тяжами, пролиферацией атипичных шиловидных клеток, их вакуолизацией, особенно в верхних слоях, наличием больших округлых клеток с эозинофильной протоплазмой, большим гиперхромным почковидным или овальным ядром (клетки Bowen), часто встречающимися фигурами митоза, комкообразованием ядер внутри многоядерных эпидермальных гигантских клеток, дискератозом. Базальный слой сохранен. В дерме хроническая воспалительная реакция из лимфоцитов, гистиоцитов, плазматических клеток.
Методика лечения. Аппликации препаратом глицифон ежедневно длительностью по 8 ч в течение 7 дней. На 2—3-й день развилась воспалительная реакция с усилением эритемы, отеком, образованием поверхностных эрозий. К 5—7-му дню сформировался некротический струп, который впоследствии отторгся с образованием легкой атрофии кожи или поверхностного рубца.
Клинический случай 2
Пациент К., 63 года, житель Самарской области, учитель, обратился 11.09.20 в кожную клинику СамГМУ за консультацией с жалобами на появление образования на головке полового члена.
Из анамнеза. Впервые обратил внимание на наличие белесоватого налета на головке полового члена около 1,5 лет назад. Изначально самостоятельно применял наружно противогрибковые кремы, без эффекта. Через несколько месяцев от начала высыпания размер очагов поражения увеличился, появились признаки болезненности. Со временем к белесоватому налету присоединились гнойные пленки. После обращения к дерматологу по месту жительства, где был поставлен диагноз «кандидоз», стал получать системную терапию флюконазолом 50 мг по 1 капсуле ежедневно в течение 1 мес, а также комбинированные стероиды, после чего отмечен незначительный, непродолжительный эффект. В дальнейшем уже самостоятельный, неконтролируемый прием топических глюкокортикостероидоов только спровоцировал ухудшение патологического процесса.
Сопутствующие заболевания: хронический пиелонефрит в стадии ремиссии.
Наследственность не отягощена.
Аллергоанамнез не отягощен.
Результаты обследования. Общеклинический анализ крови, мочи, печеночные трансаминазы в пределах нормы. Сахар крови 6,2 ммоль/л (норма 3,4—5,5 ммоль/л), креатинин 130 мкмоль/л (норма 80—115 мкмоль/л).
Status localis. На головке полового члена очаг поражения с резко очерченными, неравномерными границами, овальной формы, ярко-красного цвета с коричневатым оттенком, блестящей, влажной, бархатистой поверхностью (рис. 4).
Рис. 4. Больной К.
а — до начала лечения; б — через 3 дня аппликаций препаратом Глицифон; в — на 28-й день лечения; г — на 111-й день лечения.
При первичном осмотре дифференциальная диагностика проведена с твердым шанкром, эрозивно-язвенной лейкоплакией и дрожжевым баланопоститом.
Микроскопическое дообследование: патогенных нитей мицелия грибов не обнаружено.
Гистологическое исследование. Биоптат кожи представлен акантозом, гиперкератозом, паракератозом, атипией шиповидных клеток, митозами и гиперхромными ядрами, вакуолизацией протоплазмы. В строме определяется выраженный инфильтрат из лимфоцитов и плазматических клеток, капилляры расширены. Атипичные разрастания эпителия не отмечаются.
Методика лечения. Аппликации препаратом глицифон ежедневно на 1 ч, на курс 4 процедуры. На 3-й день развились отек, эритема, эрозирование, затем сформировался струп, который впоследствии был отторгнут, оставив после себя легкую атрофию.
С учетом того, что у разных пациентов различные болевые пороги, представляем клинический случай, когда у больного наблюдали выраженный болевой синдром на фоне лечения препаратом Глицифон и комбинированным стероидом.
Клинический случай 3
Пациент Г., 68 лет, житель Самары, временно нетрудоустроен, обратился 20.10.20 в кожную клинику СамГМУ за консультацией с жалобами на появление гиперемии на головке полового органа.
Из анамнеза. Впервые обратил внимание на наличие покраснения в области головки полового члена около 5 мес назад, покраснение сопровождалось легким зудом. Самостоятельно стал применять наружно кортикостероидные кремы и антигистаминные препараты внутрь с непродолжительным эффектом. Спустя несколько месяцев от начала появления высыпания очаг поражения стал расти, начали появляться признаки легкой болезненности. По совету товарища стал лечиться «народными средствами» — от 2 до 4 раз в сутки ежедневно в течение месяца получал ванночки из череды и укропа, однако болезненность и гиперемия только усилились.
Сопутствующие заболевания: хронический гастрит, панкреатит в стадии неполной ремиссии.
Наследственность не отягощена.
Аллергоанамнез: шерсть домашних животных.
Результаты обследования. Общеклинический анализ крови, мочи, печеночные трансаминазы в пределах нормы. Сахар крови 6,4 ммоль/л (норма 3,4—5,5 ммоль/л).
Status localis. На головке полового члена новообразование насыщенного красного цвета. Границы очага четко очерчены, поверхность его бархатистого вида (рис. 5).
Рис. 5. Больной Г.
а — до лечения; б — после 1-й аппликации препарата Глицифон; в — на 26-й день лечения; г — на 38-й день лечения.
При первичном осмотре дифференциальную диагностику проводили с генитальной формой красного плоского лишая, ограниченным плазмоцитарным баланитом Зоона.
Микроскопическое дообследование: патогенных нитей мицелия грибов не обнаружено.
Гистологическое исследование. Биоптат кожи представлен разрастанием акантотических тяжей из шиповатых клеток, проникающих глубоко в подлежащие ткани. Среди шиповатых клеток элементы с большими гиперхромными уродливыми ядрами, многоядерные клетки. Дерма инфильтрирована воспалительными клетками.
Методика лечения. После 1-й аппликации препаратом глицифон с экспозицией 1 ч появились сильный отек, гиперемия и выраженная болезненность. На 2-й день на головке полового члена появился пузырь с серозным содержимым, после чего лечение временно приостановлено и назначен комбинированный стероид с гидрокортизоном, натамицином и неомицином 2 раза в сутки. 2-я и 3-я аппликации проведены на 4-й и 5-й дни лечения соответственно, по окончании которых назначена топическая комбинированная терапия для купирования болевого синдрома и профилактики возможных осложнений.
Добавим, что все пациенты проинструктированы по соблюдению ряда предостережений: наносить препарат Глицифон тонким слоем на пораженные участки, изолировать здоровую ткань от попадания на нее лечебного препарата (использовали цинковую пасту), а также не допускать попадания мази на руки и в глаза.
Выводы
Препарат Глицифон обладает высокой избирательностью действия на бластоматозные клетки и безвреден для окружающих нормальных тканей. Имеет хороший терапевтический и косметический эффект. Отличается отсутствием побочного кожно-резорбтивного действия, что позволяет рекомендовать его для использования в лечении предраковых дерматозов, в частности болезни Боуэна и эритроплазии Кейра.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.