Почесуха (пруриго) — хроническое рецидивирующее полиэтиологическое заболевание из группы нейроаллергодерматозов, при котором первичными морфологическими элементами могут быть папуловезикулы, уртикарные папулы, полушаровидные папулезные и узловатые элементы, сопровождающиеся сильным зудом [1, 2]. Течение почесухи, особенно ее узловатой формы, отличается торпидностью к проводимой терапии и сопровождается выраженной невротизацией пациента [3].

К сожалению, пока нет одобренных FDA (U.S. Food and Drug Administration) методов лечения узловатой почесухи (УП) [4]. В Российской Федерации статистический учет пациентов с этой нозологией не ведется, тогда как в некоторых европейских странах и в США отмечается и прогнозируется заметный рост количества случаев почесухи в популяции, в том числе ее нодулярной формы [5].

Долгое время считалось, что гистамин является основным медиатором, вызывающим зуд при УП [6]. Однако низкая эффективность антигистаминных препаратов при данной патологии способствовала проведению исследований по изучению других аспектов патогенеза заболевания. При патоморфологических исследованиях в очагах поражения обнаруживают повышенное содержание Т-клеток (Th2), тучных клеток и базофилов, а также инфильтрацию эозинофильными гранулоцитами. Кроме того, в пораженной коже выявлен высокий уровень эозинофильного катионного белка, нейротоксина эозинофильного происхождения и эозинофильного белка X, IL-4, IL-13 и IL-31 [7]. В коже больных почесухой обнаружена также активация синтеза белков STAT6 и STAT3, являющихся внутриклеточными преобразователями сигналов и активаторами транскрипции. Следует отметить, что повышенное содержание провоспалительных цитокинов IL-4, IL-13 и IL-31 влияет на пути передачи сигналов JAK (Janus kinase) STAT, что играет важную роль в развитии воспаления и зуда [8]. Установлено, что уровень сывороточного IL-31 повышен также при атопическом дерматите и коррелирует с тяжестью заболевания [9]. По данным A. Iking и соавт., почти у половины (46,3%) наблюдавшихся пациентов с УП отмечены атопический дерматит или предрасположенность к атопии, которая рассматривалась в качестве единственной причины или кофактора в развитии заболевания [10]. Эти данные свидетельствуют о том, что атопический дерматит может являться одним из факторов риска развития пруриго, что следует учитывать при ведении пациентов.

В последнее время большое внимание уделяется изменениям нервных волокон в пораженной коже. Хроническое механическое раздражение кожи при расчесывании может приводить к пролиферации кератиноцитов, фибробластов и тучных клеток, а также к разрастанию коллагеновых и нервных волокон в дерме [11]. При иммуногистохимическом и электронно-микроскопическом исследовании в кератиноцитах пациентов с УП обнаружена повышенная экспрессия фактора роста нервов (NGF) [12]. Вместе с тем при почесухе повышено содержание в коже и других нейропептидов, таких как субстанция P, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и рецептор NGF (TrkA p75NGF) [13, 14]. Увеличение содержания нейропептидов может приводить к активному росту нервов и к усилению воспаления и зуда.

Хроническое течение кожного процесса при УП связывают с гиперчувствительностью нервных волокон кожи на фоне хронического зуда и формирования порочного круга «зуд — расчесывание — зуд» [15, 16]. При этом расчесывание кожных покровов не приносит пациенту облегчения, а, наоборот, усиливает интенсивность зуда [17].

В развитии УП определенную роль могут играть заболевания желудочно-кишечного тракта (синдром раздраженного кишечника, глютеновая энтеропатия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатит, холецистит, цирроз печени) [18], эндокринная патология (сахарный диабет, тиреотоксикоз, дисбаланс половых гормонов) [19], гельминтозы, хроническая алкогольная интоксикация, вегетососудистые расстройства. Особое значение придается заболеваниям нервной системы, стрессу [20] и аутоиммунным реакциям [21]. Кроме того, пусковыми факторами в развитии неспецифической кожной реакции при пруриго могут быть болезни крови (лимфогранулематоз, лимфолейкозы), паранеоплазии [22], фотосенсибилизация [23].

Существует три клинические формы почесухи: детская почесуха (строфулюс, крапивница детская), почесуха взрослых (почесуха простая), УП Гайда (крапивница папулезная стойкая, нейродермит узловатый) [2]. УП Гайда наиболее характерна для людей среднего возраста и преимущественно женского пола старше 40 лет. Дерматоз отличается особой торпидностью, длительным течением (более 5—10 лет) с короткими ремиссиями. Высыпания чаще всего представлены плотными узловатыми элементами полушаровидной формы застойного цвета диаметром до 1 см. Сыпь локализуется в основном на разгибательных поверхностях конечностей, не склонна к слиянию, отдельные элементы могут группироваться. Мучительный зуд приводит к появлению многочисленных глубоких экскориаций, геморрагических корок, а впоследствии к формированию рубцов и вторичной поствоспалительной лейкодермы [2].

Дифференциальная диагностика УП в первую очередь включает в себя заболевания, которые характеризуются формированием нодулярных элементов, сопровождающихся интенсивным зудом, такие как гипертрофическая форма красного плоского лишая, узелковая чесотка (скабиозная лимфоплазия), лихеноидный и узловато-бляшечный амилоидоз кожи.

Излюбленной локализацией гипертрофической формы красного плоского лишая являются нижние конечности (голени, тыльная поверхность стоп, область над лодыжками), реже бедра, поясница, локти. На коже образуются единичные или множественные, нередко сгруппированные, плотные гипертрофические папулы и бляшки фиолетово-красного или коричневого цвета [24]. Заболевание характеризуется хроническим течением, интенсивным зудом, постепенным увеличением количества высыпаний, резистентностью к проводимой терапии. Его отличительными чертами являются нередко наблюдающийся блеск элементов, наличие на поверхности белесоватого сетевидного рисунка (сетки Уикхема), положительная изоморфная реакция (симптом Кебнера), наличие типичных папул по периферии очагов поражения, а также поражение слизистых оболочек и изменение ногтевых пластин по типу птеригиума [25]. Скабиозная лимфоплазия, или узелковая чесотка, проявляется сильно зудящими округлыми узелковыми или узловатыми высыпаниями диаметром до 1 см багрово-синюшного цвета, плотными на ощупь. Такие элементы располагаются вблизи друг друга, частично сливаясь и образуя плотные бляшки с шелушением или корками на поверхности. Они обычно локализуются на коже туловища (подмышечная область, живот, ягодицы), локтей, половых органов у мужчин, молочных желез у женщин [26]. В отличие от пруриго узелковая чесотка относится к паразитарным заболеваниям. В анамнезе есть указания на контакт пациента с больным чесоткой, начинается заболевание с мелкой папуловезикулезной сыпи, которая сопровождается зудом, возникающим преимущественно в ночное время. Нередко таким пациентам проводят нерациональную антискабиозную терапию, в результате которой в очагах поражения развивается гиперплазия лимфоидной ткани с образованием на коже узловатых элементов, персистирующих в течение 2 нед — 6 мес [27, 28].

Лихеноидный амилоидоз характеризуется появлением на коже многочисленных плоских или полушаровидных блестящих полупрозрачных папул величиной от булавочной головки до горошины коричнево-красного или буровато-синюшного цвета с гладкой поверхностью или мелкими грязно-серыми чешуйками. В большинстве случаев папулы симметрично располагаются на передней поверхности голеней, реже на бедрах и коже полового члена. Они прилегают друг к другу, но не сливаются и остаются разделенными узкими бороздками здоровой кожи. [29]. Кожа в зоне расположения папул уплотнена, плохо собирается в складку. Субъективно процесс сопровождается выраженным зудом, что способствует появлению экскориаций, геморрагических корок и лихенификации. Узловато-бляшечный амилоидоз встречается редко; патологический процесс представлен единичными или множественными плотными узлами диаметором 1—2 см, которые при слиянии образуют бугристые бляшки, покрывающиеся бородавчатыми разрастаниями и роговыми наслоениями. Преимущественная локализация — разгибательная поверхность голеней. Пациентов обычно беспокоит мучительный зуд. При регрессе высыпаний развивается атрофия кожи [30, 31]. Как при лихеноидном, так и при узловато-бляшечном амилоидозе в гистологических препаратах выявляют скопление амилоидных масс в сосочковом слое, окрашивающихся в желтый цвет при окраске по Ван Гизону, в красный — при окраске конго-красным, в розовый — при окраске гематоксилином и эозином. Отличительным свойством амилоида является способность к двойному лучепреломлению в сочетании с дихроизмом [32].

УП следует также дифференцировать с папулонекротическим и бородавчатым туберкулезом, узелковым саркоидозом, множественными дерматофибромами и кератоакантомами, которые могут иметь клиническое сходство с высыпаниями, наблюдающимися при УП, но не сопровождаются зудом [31].

Лечение УП должно быть комплексным. В первую очередь, чтобы разорвать порочный круг «зуд — расчесывание — зуд», следует обучить пациента правилам ухода за кожей (коротко стричь ногти, носить закрытую одежду, использовать эмоленты, избегать стрессовых ситуаций). Клинический опыт показал, что базовая терапия увлажняющими и смягчающими средствами оказывает слабое противозудное действие, в связи с чем их целесообразно комбинировать со средствами первой линии наружной терапии — топическими кортикостероидами.

Обычно рекомендуют применять топические кортикостероиды высокой активности, такие как 0,05% мазь клобетазола пропионата, под окклюзионную повязку; при наличии крупных единичных очагов поражения — внутриочаговые инъекции триамцинолона ацетонида в концентрациях от 5 до 40 мг/мл. При отсутствии эффекта от лечения топическими кортикостероидами назначают топические ингибиторы кальциневрина (пимекролимус, такролимус) или аналоги витамина D₃ (обычно их используют совместно с топическими кортикостероидами с целью снижения риска развития побочных эффектов последних) [33].

Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, при лечении УП рекомендуется применение антигистаминных препаратов. В дневное время назначают высокие дозы неседативных антигистаминных препаратов с последующим приемом перед сном антигистаминных препаратов первого поколения или транквилизаторов (гидроксизина) [34]. Возможна также их комбинация с антилейкотриеновыми препаратами, такими как монтелукаст [35]. Сообщается об эффективности противосудорожных средств (габапентина и прегабалина) [36, 37], антидепрессантов (амитриптилина, доксепина) [38]. Показана высокая эффективность применения при УП антагонистов опиоидных рецепторов (налоксона внутривенно или налтрексона перорально) [39]. Хорошо себя зарекомендовали узкополосная фототерапия с длиной волны 311 нм, лечение ультрафиолетовым эксимерным светом и криотерапия [40]. В тяжелых случаях возможно применение иммуносупрессивных средств (циклоспорин в дозе 3 мг/кг, метотрексат в дозе 5—20 мг/кг еженедельно), антицитокиновых препаратов (немолизумаб, дупилумаб) [41, 42], а также блокаторов опиоидных рецепторов и ингибиторов обратного захвата серотонина [43, 44].

В последние годы проблеме лечения хронического зуда уделяют повышенное внимание. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний по применению антагонистов рецептора нейрокинина-1 апрепитанта и серлопитанта [45]. Субстанция P, являясь основным медиатором зуда, воздействует на нейрокининовые рецепторы, и антагонисты нейрокинина-1 способны значительного уменьшать интенсивность хронического зуда при УП. Кроме того, проводятся клинические испытания по лечению зуда у больных буллезным эпидермолизом с использованием антагониста µ-опиоидного рецептора и κ-агониста налбуфина [46].

Приводим клинический случай торпидного течения УП Гайда.

Больной М., 60 лет, давность заболевания 5 лет. У пациента после сильного стресса появились высыпания на коже спины и конечностей, сопровождающиеся выраженным зудом, не регрессирующие при использовании топических кортикостероидов и приеме антигистаминных препаратов. За последний год получил амбулаторно курс комплексного лечения, включающий десенсибилизирующие средства, витамины группы В, антигистаминные препараты (клемастина гидрофумарат, цетиризин), наружно кортикостероидные препараты (клобетазола пропионат, бетаметазон с фузидиевой кислотой, мазь лостерин). Несмотря на проводимую терапию, зуд усилился, высыпания распространились на кожу головы и шеи, стали более многочисленными и крупными (особенно на коже спины и конечностей).

Пациент госпитализирован в дерматологическое отделение филиала «Клиника им. В.Г. Короленко» МНПЦДК ДЗМ. При детальном обследовании были выявлены аллергические реакции на антибиотики пенициллинового ряда, цитрусовые, шерсть кошки, тополиный пух, пчелиный, осиный яд, проявляющиеся в виде зуда, риноконъюнктивита, кожных высыпаний различного характера, ангионевротического отека.

При осмотре определялся смешанный дермографизм, лимфатические узлы не увеличены. Патологический процесс имел распространенный характер. На коже верхних и нижних конечностей, а также волосистой части головы, шеи и туловища (рисунок, а—г) высыпания представлены полиморфными инфильтрированными элементами в виде множественных узловатых образований диаметром до 0,8—0,9 см ярко-розового и бурого цвета. В центральной части большинства из них поверхностные эрозии, покрытые серозно-геморрагическими корками; часть высыпаний сгруппировались друг с другом, но не сливались (см. рисунок, б). Вокруг узлов многочисленные глубокие точечные и линейные экскориации, покрытые геморрагическими корками. На голове, шее, спине и голенях атрофические рубцы и депигментация на месте разрешившихся экскориированных элементов (см. рисунок, а, в, г). Видимые слизистые оболочки и ногтевые пластины не изменены.

Больной М., 60 лет (при поступлении).

а — высыпания на коже спины; б — узловатые элементы на коже разгибательной поверхности верхних конечностей; в — экскориированные и атрофические элементы на коже нижних конечностей; г — множественные атрофические рубцы и геморрагические корки на коже волосистой части головы.

Общий анализ крови: лейкоцитоз (11,6·10⁹/л); биохимический анализ крови: повышенный уровень глюкозы (до 7,2 ммоль/л), который при поледующем наблюдении нормализовался. Каких-либо патологических отклонений остальных показателей не обнаружено.

Пациенту проведен курс терапии, включающий хлоропирамин 20 мг внутримышечно, №10, тиоридазин 25 мг перорально 1 раз в сутки, калия аспарагинат + магния аспарагинат 1,0 фл. перорально 3 раза в сутки, натрия тиосульфат 3000 мг и натрия хлорид 400 мл внутривенно 1 раз в сутки, №10, лоратадин 10 мг перорально 1 раз в сутки, дексаметазон 16 мг внутримышечно 1 раз в сутки (с последующим снижением дозы: 16—12—10—8 мг), плазмаферез, №3, общую узкополосную средневолновую фототерапию с длиной волны 311 нм на установке Waldmann UV 7002К с режимом 4 раза в неделю, №5, с суммарной дозой облучения 1,4 Дж/см². Наружно: нафталанская нефть 35 г, флуоцинолона ацетонид 15 г 2 раза в сутки, борная кислота + краситель фуксин основной + резорцинол + фенол 1 раз в сутки. Осложнений, побочных и нежелательных эффектов во время лечения не отмечено.

В результате проведенной терапии зуд уменьшился, состояние кожных покровов значительно улучшилось, однако полного регресса высыпаний не наблюдалось. На коже волосистой части головы оставались очаги вторичной поствоспалительной гиперпигментации, некоторые узловатые образования стали плоскими, другие высыпания трансформировались в очаги вторичной гиперпигментации. На коже верхних конечностей в отдельных элементах сохранилась умеренная инфильтрация, на коже спины сохранялись атрофические рубцы и участки поствоспалительной пигментации.

При выписке больному рекомендовано продолжить прием дексаметазона по 8 мг/сут с последующим снижением дозы на ¹/₂ таблетки (2 мг) 1 раз в 7 дней до полной отмены препарата, а также аспаркама по 1 таблетке 3 раза в день. В дальнейшем пациенту рекомендовано проведение повторных курсов лечения с применением гепатопротекторов, антигистаминных и седативных препаратов, соблюдение диеты с ограничением употребления острой и жирной пищи, исключение приема алкоголя. В качестве ухода за кожей — мягкое очищение, применение кортикостероидных мазей и кремов с чередованием их с увлажняющими и смягчающими средствами. Однако после проведенного курса стационарного комплексного лечения новое обострение возникло у пациента через 3 мес.

Заключение

УП является персистирующим хроническим и резистентным к терапии дерматозом, в связи с чем требует особого подхода к диагностике, длительного медикаментозного и физиотерапевтического лечения, а также скрупулезного выполнения пациентом рекомендаций врача. Отсутствие у больного понимания глубины проблемы, причин, способствующих обострению заболевания, необходимости соблюдения лечебно-профилактических предписаний является результатом недостаточного взаимодействия между врачом и пациентом, а также одним из основных факторов низкой комплаентности. Длительное течение и прогрессирование патологического процесса нередко обусловлено ошибочной диагностикой ввиду схожей клинической картины УП и ряда других дерматозов и, как следствие, назначением недостаточной и/или нерациональной терапии. Тщательная дифференциальная диагностика поможет избежать ошибок при постановке диагноза и выбрать оптимальную тактику ведения пациента.

Суммируя данные наблюдательных исследований, клинических рекомендаций и собственный опыт, необходимо выделить следующие аспекты ведения пациентов с узловатой почесухой:

— ограниченные сроки госпитализации не позволяют обеспечить достаточный по продолжительности курс лечения;

— узкополосная фототерапия с длиной волны 311 нм может служить методом выбора при лечении упорных случаев УП; при этом стойкий положительный эффект можно получить только при проведении курса лечения, составляющего не менее 20 процедур;

— в тяжелых случаях возможно применение иммуносупрессивной терапии (циклоспорин, метотрексат), а также антицитокиновых препаратов (немолизумаб, дупилумаб).

Участие авторов:

Дизайн исследования: Е.В. Денисова

Сбор и обработка материала: Е.В. Задионченко

Написание текста: Е.В. Задионченко, И.В. Звездина, Д.Е. Ключникова

Редактирование: Д.Е. Ключникова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The design of the study: E.V. Denisova

Collecting and interpreting the data: E.V. Zadionchenko

Drafting the manuscript: E.V. Zadionchenko, I.V. Zvezdina, D.E. Kliuchnikova

Revising the manuscript: D.E. Kliuchnikova