Псориаз — хроническое воспалительное заболевание, при котором преимущественно поражаются кожные покровы. Существует несколько клинических форм псориаза, включая редко встречающиеся пустулезные формы, которые делятся на генерализованные и локализованные. К генерализованным формам пустулезного псориаза относятся острый генерализованный пустулезный псориаз (ГПП) Цумбуша, пустулезный псориаз беременных и инфантильный (ювенильный) пустулезный псориаз, возникающий у детей. Локализованные формы включают акродерматит стойкий пустулезный Аллопо и ладонно-подошвенный пустулез [1].
ГПП — редко встречающийся вид псориаза, характеризуемый тяжелым течением. Данную форму псориаза впервые описал немецкий дерматолог фон Цумбуш в начале ХХ века (1910 г.).
Проявления ГПП включают спонтанные эпизоды специфического поражения кожи (распространенные желтоватые пустулы, диффузная эритема вокруг пустул, спонгиоформные пустулы Когоя). Возможно также проявление общей симптоматики (повышение температуры, озноб, недомогание, тошнота, болезненность, суставные боли) [2]. Данные симптомы могут сопровождаться лейкоцитозом, гипокальциемией, гипопротеинемией, повышением титра антистрептолизина O, иммуноглобулина (Ig) G (или IgA), ревматоидного фактора, псориатической артропатией, отклонением печеночных и почечных показателей биохимического анализа крови от нормы, а также патологией глаз [3].
В публикации S. Komatsuda и соавт. представлено наблюдение пациента с поражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, повлекшим за собой желудочно-кишечное кровотечение [4].
В качестве основных факторов, провоцирующих развитие пустулезного псориаза, выделяют резкую отмену системных стероидных препаратов, беременность, гипокальциемию, инфекции верхних дыхательных путей, психические расстройства [3].
Ретроспективное исследование с участием 102 пациентов показало, что системное применение глюкокортикостероидов спровоцировало манифестацию ГПП у 44% пациентов [5]. В медицинской литературе представлено множество публикаций, в которых говорится о проявлениях ГПП как у мужчин, так и у женщин. В одних публикациях подчеркивается преобладание женщин среди больных ГПП [6], в то время как в других отмечается, что заболевание поражает в основном мужчин [7].
Острый ГПП отличается высокой летальностью, особенно при отсутствии лечения. Принципиально важной задачей терапии является продление ремиссии [7].
Согласно статистике, представленной Японским обществом по изучению псориаза, по итогам оценки 9290 случаев псориаза за период 2009–2012 гг. самой распространенной формой псориаза назван бляшечный псориаз (85,6%), за ним следовали артропатический (6,0%), каплевидный (3,2%), ГПП Цумбуша (1,8%) и псориатическая эритродермия (1,5%) [8].
В исследовании, проведенном в 2005 г. с участием 109 больных ГПП из различных регионов Франции (пациенты стационаров за 2004 г.), представлен минимальный показатель — 0,6–0,7 случая на 1 млн населения. При этом ГПП не являлся наиболее распространенным заболеванием среди тяжелых дерматозов, в частности эпидермальный некролиз характеризовался более высокой заболеваемостью (0,9 случаев на 1 млн населения) [9].
Основным патофизиологическим механизмом развития ГПП является проникновение полиморфно-ядерных лейкоцитов из стенки сосуда в ткани и выработка интерлейкинов (ИЛ-1, -6, -23), неспецифических цитокинов (ФНО-α, интерферон-γ). ИЛ-1 впервые описан как индуцирующий фактор в развитии лихорадки и воспалительного процесса. Существует ряд цитокинов семейства ИЛ-1: ИЛ-36α, -36β и -36γ. S. Marrakchi и соавт. в своей работе продемонстрировали, что ИЛ-36γ может экспрессироваться кератиноцитами после лечения иммуносупрессивными препаратами, в частности кортикостероидами [10].
В другом исследовании Z. Li и соавт. сравнили три группы пациентов (здоровые пациенты, пациенты с ГПП, пациенты с вульгарным псориазом). В исследовании отмечается, что ген антагониста рецептора ИЛ-36 (IL36RN) наиболее часто встречается при ГПП [11].
Как и многие другие формы псориаза, острый ГПП трудно поддается лечению. Существует ряд подходов в лечении ГПП. Терапия первой линии включает ацитретин, циклоспорин и метотрексат [12]. При этом метотрексат может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью. В список препаратов базовой терапии также входят ретиноиды, которые снижают продукцию провоспалительных цитокинов, обеспечивая нормализацию пролиферации эпидермиса [13].
Терапия второй линии включает адалимумаб, этанерцепт, ПУВА-терапию, топические кортикостероиды, топический кальципотриол [14].
Французские специалисты предусматривают следующие критерии назначения системной терапии: существенное влияние на социальные активности пациента, локализованная форма заболевания, которую невозможно контролировать с помощью топических препаратов, псориаз с площадью поражения >10% тела, тяжелое течение [15].
Национальный институт здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании (NICE) выпустил рекомендации по использованию небиологической терапии. Ее применяют в случаях недостаточной эффективности фототерапии, при обширном поражении, а также с целью предотвращения рецидивов заболевания [15].
Для пациентов с тяжелыми формами псориаза рекомендован к применению циклоспорин. A. Nast и соавт. рекомендуют использовать циклоспорин в комбинации с топическими кортикостероидами или аналогами витамина D. Побочные эффекты включают почечную недостаточность (дозозависимую), артериальную гипертензию, гиперплазию десны, нарушения со стороны желудка и печени (дозозависимые). Сочетание ПУВА-терапии с циклоспорином повышает риск развития плоскоклеточного рака кожи. В связи с возможными неблагоприятными последствиями терапию проводят не долее чем в течение 1 года. Перед назначением ПУВА-терапии необходимо провести обследование пациента на предмет генетической предрасположенности к раку кожи (пигментная ксеродерма или наследственная меланома) [16].
Базовая терапия не включает биологические препараты, однако современная концепция лечения ГПП предполагает использование секукинумаба (человеческие моноклональные антитела). У некоторых пациентов наблюдался быстрый ответ реакцию на применение секукинумаба [17] и гевокизумаба [18].
Представляем клиническое наблюдение.
Поступил на лечение 28.08.18.
Мужчина, 25 лет, нормостенического телосложения, рост 183 см, масса тела 81 кг, температура тела 38,2 °C. Предъявляет жалобы на множественные высыпания по всему кожному покрову, слабость, озноб.
Под амбулаторным наблюдением в дерматовенерологическом отделении ЦМСЧ №119 ФМБА России находился с 28.08.18 по 13.02.19 пациент П., 1992 года рождения.
При поступлении мужчина предъявлял жалобы на высыпания по всему кожному покрову, жжение, боль в местах локализации высыпаний, общую слабость, озноб.
Хронические заболевания отрицает.
Аллергоанамнез: отмечает ухудшение состояния в виде ринита при контакте с пыльцой злаковых, шерстью (перхотью) животных (кошки, собаки), непереносимость коровьего молока (зуд кожи), лекарственную аллергию отрицает, в детстве (в возрасте 5 лет) был ложный круп.
Профессиональные вредности: по образованию инженер, постоянная работа с компьютером.
Семейный анамнез: бабушка пациента по отцовской линии страдала псориазом.
История болезни: болен с 3-летнего возраста, с этого времени было 3 рецидива, которые сопровождались типичными для вульгарного псориаза ограниченными высыпаниями в виде бляшек розового цвета с серебристыми чешуйками в области локтевых и коленных суставов, единичными пустулами. Рецидивы купировали с использованием топических стероидов. Данное обострение началось с начала июля 2018 г., когда в течение 10 дней появились распространенные высыпания по всему кожному покрову. Дерматологом по месту жительства назначены внутрь адеметионин 400 мг 2 раза в день в течение 10 дней, 28.07.18 введен бетаметазон 1 мл внутримышечно. В качестве местной терапии назначены топические стероиды. Назначенное лечение не принесло положительного результата, высыпания распространялись дальше, сопровождались повышением температуры тела, нарушением общего состояния, ознобом.
St. localis (28.08.18): процесс распространенный, хронический, островоспалительный с локализацией на туловище, верхних и нижних конечностях. Представлен множественными рассеянными ярко-красными бляшками диаметром 5—7 см средней инфильтрации с множественными пустулами на поверхности кожных покровов. На волосистой части головы по краю роста волос пятнистые высыпания с шелушением (рис. 1). Ногтевые пластины бледно-розовые, регионарные лимфатические узлы не увеличены.
Рис. 1. Пациент П. до лечения.
Диагноз: генерализованный пустулезный псориаз (тип Цумбуша) (L 40.1).
При лабораторном обследовании обнаружено повышенное содержание прямого билирубина и C-реактивного белка (табл. 1–3).
Таблица 1. Клинический анализ крови (30.08.18)
| Гемоглобин | 169 г/л |
| Эритроциты | 5,54∙1012/л |
| Цветовой показатель | 0,9 л |
| Тромбоциты | 237∙109/л |
| Лейкоциты | 7,9∙109/л |
| Миелоциты | 0 |
| Метамиелоциты | 0 |
| Палочкоядерные нейтрофилы | 1% |
| Сегментоядерные нейтрофилы | 65% |
| Эозинофилы | 2% |
| Базофилы | 0 |
| Лимфоциты | 21,9% |
| Моноциты | 10% |
| СОЭ | 4 мм/ч |
| Морфология эритроцитов и лейкоцитов | Без изменений |
Таблица 2. Биохимический анализ крови (30.08.18)
| Глюкоза | 5,3 ммоль/л |
| Креатинин | 100,0 ммоль/л |
| Билирубин общий | 18,3 ммоль/л |
| Билирубин прямой | 6,6 ммоль/л (повышен, референсное значение 0–5,0 ммоль/л) |
| Билирубин непрямой | 11,7 ммоль/л |
| Общий холестерин | 4,36 ммоль/л |
| Триглицериды | 0,81 ммоль/л |
| АЛТ | 5,7 ЕД/л |
| АСТ | 12,8 ЕД/л |
| Щелочная фосфатаза | 57 ЕД/л |
| Гаммаглутамилтранспептидаза | 12,0 ЕД/л |
| Протромбин МНО | 1,0 мг/л |
| С-реактивный белок | 18,97 мг/л (повышен, референсное значение 0–5,0 мг/л) |
| Ревматоидный фактор | 3,4 МЕ/мл |
| Антистрептолизин O | 60,0 МЕ/мл |
Таблица 3. Клинический анализ мочи (30.08.18)
| Цвет | Желтая |
| Прозрачность | Прозрачная |
| Удельный вес | 1,024 г/л |
| Реакция | Кислая |
| Белок, глюкоза, кетоновые тела, билирубин, уробилиноиды, желчные кислоты | Не обнаружены |
| Кровь | Отрицательно |
| Эпителий плоский | Незначительное количество |
| Лейкоциты, неизмененные эритроциты | 1–2 в поле зрения |
| Слизь | Умеренное количество |
| Бактерии/соли | Не обнаружены |
Антитела к ВИЧ, сифилису (суммарно), HBS Ag, HCV Ab — отрицательно.
Изменений функции щитовидной железы не выявлено: ТТГ 1,81 мМЕ/мл, свободный Т4 1,28 мг/дл, антитела к ТПО 7,26 мМЕ/мл; общий IgE 1,45 мМЕ/мл, витамин D3 30,4 нг/мл.
Рентгенограмма грудной клетки (07.07.18) (Axiom Iconos R 200/Siemens): патологических изменений в легких не выявлено.
При обследовании у терапевта патологии внутренних органов не выявлено. Окулист: миопия слабой степени.
31.08.18 пациенту назначен циклоспорин А 250 мг внутрь ежедневно (150 мг утром + 100 мг вечером) в течение 10 дней, в соответствии с режимом дозирования 3 мг/кг и фактической массой тела 81 кг. По состоянию на 11.09.18 отмечен значительный положительный эффект от начатой терапии: улучшение общего состояния, нормализация температуры тела до 36,1 °C, прекращение появления новых высыпаний, регресс существующих (высыпания в виде поствоспалительных пятен, корок с преимущественной локализацией на бедрах, верхних конечностях, туловище, остальные участки кожных покровов без высыпаний) (рис. 2).
Рис. 2. Пациент П. во время лечения.
11.09.18 пациенту назначен циклоспорин А 200 мг внутрь ежедневно (100 мг утром + 100 мг вечером) в течение 15 дней, ацитретин 25 мг ежедневно, 1 раз в день в течение 3 мес. Местная терапия включала топические стероиды (метилпреднизолон крем 0,1% 1 раз в день), антисептические средства для наружного ухода с противовоспалительным и подсушивающим действием в течение 1 мес. Циклоспорин А отменен 25.09.18. Продолжен ежедневный прием 25 мг ацитретина внутрь. 28.09.18 назначен курс ПУВА-терапии 3 раза в неделю, №20, с пероральным фотосенсибилизатором. В качестве фотосенсибилизатора применяли Амми большой плодов фурокумарины 20 мг (0,8 мг/кг) за 1,5–2 ч до воздействия длинноволнового УФ-излучения. Общую ПУВА-терапию проводили на оборудовании Waldmann 7002 (Германия). Общая начальная доза УФ-излучения составила 0,5 Дж/см2, ПУВА-терапию продолжали с частотой 3 раза в неделю, каждую последующую разовую дозу увеличивали на 0,25–0,50 Дж/см2 до достижения эффективной разовой дозы 2,25 Дж/см2. Пациент получил в общей сложности 20 процедур ПУВА-терапии (с 28.09.18 по 14.11.18), суммарная доза УФА-облучения составила 40,75 Дж/см2. Наружно использовали средства космецевтики с преимущественно увлажняющим эффектом, содержащие 2% мочевину. Контрольный осмотр через 3 мес после окончания терапии рецидивов не выявил (рис. 3).
Рис. 3. Пациент после лечения.
Комбинированная терапия циклоспорином А на первом этапе и комплексное назначение ретиноидов и ПУВА-терапии на втором этапе позволили достичь 100% регресса высыпаний и предотвратить рецидивы без применения дорогостоящей и неоднозначной для организма пациента биологической терапии.
Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что эффективное лечение острого ГПП (тип Цумбуша) возможно без применения биологической терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Владимирова Е.В., Мураков С.В., Владимиров А.А.
Сбор и обработка материала: Владимирова Е.В., Маркова Ю.А., Матушевская Е.В.
Написание текста: Владимирова Е.В., Мураков С.В., Капулер О.М., Безуглый А.П.
Редактирование: Владимиров А.А., Матушевская Е.В., Сирмайс Н.С., Петинати Я.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов и финансирования исследования.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: Vladimirova E.V., Murakov S.V., Vladimirov A.A.
Collecting and interpreting the data: Vladimirova E.V., Markova Yu.A., Matushevskaya E.V.
Drafting the manuscript: Vladimirova E.V., Murakov S.V., Kapuler O.M., Bezugly A.P.
Revising the manuscript: Vladimirov A.A., Matushevskaya E.V., Sirmays N.S., Petinati Ya.A.
Financing. The study was done without sponsorship.