Введение

Гнездная алопеция (ГА) представляет собой хроническое иммуноопосредованное заболевание волосяных фолликулов, которое встречается в среднем у 2% людей в общей популяции, с распространенностью до 3,8% среди болезней дерматологического профиля [1]. Клинически ГА чаще всего проявляется очаговым выпадением волос в области волосистой части головы, реже поражаются волосы лица и туловища, примерно в 10% случаев развиваются тяжелые формы — тотальная алопеция (полная потеря волос на скальпе) и универсальная алопеция (полная потеря волос на голове и теле) [1, 2]. Предикторами развития распространенных форм ГА являются дебют заболевания в детском возрасте, частые рецидивы, изменения ногтевых пластин, а также ассоциация с болезнями атопического круга [1—5].

Одним из основных маркеров атопической сенсибилизации служит повышенный уровень общего (оIgE) и/или специфических иммуноглобулинов E. В некоторых исследованиях показано, что при ГА также достоверно чаще определяется высокий уровень оIgE, причем независимо от наличия сопутствующего атопического статуса [6, 7]. Кроме того, отмечена ассоциация между уровнем IgE и тяжестью ГА: среди пациентов с длительностью заболевания более 1 года и распространенной потерей волос регистрировали значительно более высокие показатели оIgE в сыворотке крови, чем у пациентов с локальной формой ГА [6, 8]. Однако в других исследованиях существенной разницы в клиническом течении ГА среди пациентов с повышенным и нормальным уровнем IgE не выявлено [9, 10]. Различий между уровнем оIgE у пациентов с ГА и пациентов контрольной группы по гендерным и возрастным признакам не отмечено [6—10].

Основным патогенетическим звеном при ГА считается активация Th1/IFN-γ-типа иммунного ответа, опосредующего коллапс иммунной привилегии и разрушение клеток волосяного фолликула, однако последние данные указывают на участие в патофизиологии ГА Th2-ассоциированных медиаторов, предполагая наличие молекулярной неоднородности и определенных иммунологических типов [11, 12]. У пациентов с ГА в очагах поражения и в системном кровотоке обнаружена повышенная экспрессия иммунных регуляторов Th2-спектра (IL-4, IL-13, IL-31, CCL13, CCL17, CCL18, TSLP), уровень которых положительно коррелировал с тяжестью алопеции [11, 13]. Известно, что Th2-цитокины являются основными молекулами, стимулирующими синтез IgE, однако их роль в патогенезе ГА до конца не изучена. С учетом того, что во многих исследованиях отмечена сильная положительная корреляция уровня Th2-цитокинов и IgE с тяжестью и длительностью течения ГА, предполагается, что при хронизации процесса возможно переключение иммунного ответа с Th1 на Th2 [14]. Подтверждением участия при ГА Th2-иммунологических реакций являются клинические наблюдения отрастания волос у пациентов, которые получали лечение блокатором рецепторов цитокинов IL-4/IL-13 дупилумабом по поводу сопутствующих атопических заболеваний (АЗ) [15—18]. Практически полный регресс даже при тяжелых, длительно протекающих формах ГА при терапии дупилумабом послужил основанием для крупного рандомизированного клинического исследования его применения при ГА. Предварительные результаты этого исследования показывают, что у пациентов с исходно высоким уровнем оIgE и/или атопическим статусом наблюдается значительно более выраженный терапевтический эффект восстановления волос [19]. Уровень IgE как показатель вовлечения Th2-иммунного ответа в патофизиологию ГА подтверждает данные о противоречивом эффекте дупилумаба на течение ГА в случаях его применения у пациентов с сопутствующим IgE-зависимым и IgE-независимым вариантами атопического дерматита. Так, при отсутствии IgE-сенсибилизации и низком уровне IgE отмечен отрицательный эффект дупилумаба в виде прогрессирования или манифестации ГА, тогда как при IgE-зависимом атопическом дерматите в процессе лечения дупилумабом практически у всех пациентов наблюдалось клинически значимое отрастание волос [20—23]. Таким образом, определение уровня IgE у пациентов с ГА может не только иметь прогностическое значение в отношении развития тяжелых форм, но и рассматриваться как потенциальный биомаркер ответа на анти-Th2-цитокиновую терапию в случаях ее применения.

Цель исследования — анализ взаимосвязи уровня оIgE и клинических проявлений ГА с учетом наличия сопутствующих АЗ.

Материал и методы

Проведено обсервационное ретроспективное исследование «случай — контроль» на базе МНПЦДК.

В исследование вошли 102 пациента обоего пола в возрасте от 5 лет до 51 года с подтвержденным диагнозом ГА (коды МКБ-10: L63.0; L63.1; L63.2; L63.8), включая пациентов с сопутствующими АЗ: аллергический ринит/риноконъюнктивит, бронхиальная астма, атопический дерматит (коды МКБ-10: J30.1; J30.2; J30.3; J30.4; J45.0; J45.8; H10.1; L20.8), установленными на основании общепринятых диагностических критериев.

Критерии исключения из исследования:

— пациенты с другими заболеваниями, ассоциированными с повышением уровня оIgE, или с подозрением на их наличие;

— пациенты, получающие в период исследования системную иммуносупрессивную терапию.

У всех пациентов с ГА анализировали клинико-анамнестические данные, включая возраст начала заболевания, количество предшествующих эпизодов и степень тяжести алопеции на момент исследования, которую оценивали согласно индексу SALT (Severity of Alopecia Tool), учитывающему площадь потери волос на скальпе (легкая степень — до 25% площади потери волос, среднетяжелая — 25—49%, тяжелая и очень тяжелая — 50% и более) [24, 25].

Группу контроля составили 16 условно здоровых лиц (8 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 5 до 42 лет.

Всем участникам исследования забирали венозную кровь для количественного определения уровня оIgE в сыворотке методом твердофазного иммуноферментного анализа с реагентами «Набор ИммуноФА-IgE» (ЗАО «НВО Иммунотех», Россия), при этом референсными значениями считали показатели от 0 до 100 МЕ/мл. При необходимости определяли сывороточные аллерген-специфические IgE с использованием тест-систем R-Biopharm (Германия) и Phadia ImmunoCAP (Швеция) с интерпретацией согласно соответствующим лабораторным диапазонам.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом МНПЦДК (протокол №58 от 31.03.2022). Все участники или их законные представители подписали информированное добровольное согласие.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов программного обеспечения Statistica 10 и Microsoft Excel (2016). Для количественных переменных рассчитывали среднее значение (М) и ошибку среднего значения (n). В ходе анализа зависимости между показателями использовали коэффициент корреляции Пирсона (r) с оценкой p-значения при уровне значимости 0,05 (p<0,05) с целью определения статистической достоверности. Для проверки гипотезы о нормальности распределения количественных данных применяли тест Шапиро—Уилка.

Результаты

Средний возраст пациентов исследуемой группы (с ГА) составил 18,09±0,87 года, лиц контрольной группы — 16,7± 2,65 года.

Пациентов с ГА распределили в подгруппы по степени тяжести: 29/102 (28,5%) человек с легкой степенью тяжести (SALT<25%), 29/102 (28,5%) — со среднетяжелым течением (SALT 25—49%), 44/102 (43%) — с тяжелой и очень тяжелой степенью (SALT≥50%), включая тотальную и универсальную алопецию. Распределение пациентов с ГА с учетом показателей течения заболевания (возраст начала и количество эпизодов) представлено в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики пациентов с ГА

В группе пациентов с ГА сопутствующие АЗ отмечены у 55 (54%) из 102 человек. Особенности течения ГА в зависимости от наличия АЗ и значения оIgE в группах исследования представлены в табл. 2.

Таблица 2. Особенности течения ГА в зависимости от наличия АЗ и значения оIgE в группах исследования

Пациенты с ГА и АЗ были моложе (17,17±1,74 года), чем у пациенты с ГА без АЗ (19,14±1,30 года). В группе пациентов с ГА в сочетании с АЗ среднее значение SALT, соответствующее тяжелому течению ГА, было значительно выше (64,48±4,04%), чем у пациентов с ГА без АЗ (39,04±4,02%), при этом пациенты с АЗ начинали болеть ГА в более раннем возрасте (возраст манифестации 13,54±0,94 года), чем пациенты, не имеющие атопического статуса (16,85±1,05 года). Эти данные соотносятся с наличием большего количества эпизодов у пациентов с ГА и АЗ (3,00±0,12) по сравнению с пациентами без АЗ (2,2±0,15).

Средний уровень оIgE у пациентов с ГА превышал референсные значения (190,79±23,73 МЕ/мл) и был значительно выше, чем в контрольной группе (60,75±12,49 МЕ/мл), однако такие результаты, очевидно, связаны с наличием АЗ у 54% пациентов с ГА. В подгруппе пациентов с ГА и АЗ средний уровень оIgE составил 261,72±38,61 МЕ/мл, что существенно выше, чем у пациентов с ГА без АЗ (107,79±18,93 МЕ/мл). Эти данные использованы для дальнейшего анализа и подтверждения гипотезы о влиянии АЗ на клинические характеристики ГА. На рис. 1 представлены графики распределения основных показателей для групп пациентов.

Рис. 1. Распределение основных показателей для групп пациентов.

У большинства (34/55; 62%) пациентов с ГА и АЗ отмечена тяжелая форма алопеции (SALT≥50%), независимо от повышенного или нормального уровня оIgE, что подтверждает прогностически неблагоприятное влияние сопутствующих АЗ на течение ГА, а также то, что нормальные значения оIgE не исключают наличия АЗ. Высокий уровень оIgE (>100 ME/мл) отмечен у 41/102 (40%) пациента, из них у 28 (68%) отмечены сопутствующие АЗ и у 18 (44%) — тяжелые формы ГА (табл. 3).

Таблица 3. Количественное распределение пациентов на основании значений оIgE с учетом особенностей течения ГА и наличия сопутствующих АЗ

Наибольшие значения оIgE наблюдали у пациентов со среднетяжелыми (SALT 25—49%), тяжелыми и очень тяжелыми (SALT≥50%) формами ГА — 193,00±54,14 МЕ/мл и 256,23±40,60 МЕ/мл соответственно. Уровень оIgE у пациентов с SALT<25% был в пределах нормальных значений. Повышенный уровень оIgE в группах со среднетяжелым и тяжелым течением ГА наблюдали как у пациентов с АЗ, так и у пациентов без атопии (табл. 4).

Таблица 4. Значения оIgE и SALT в группах пациентов, распределенных по степени тяжести ГА, M±n

Анализ корреляции и статистической значимости зависимости тяжести ГА от оIgE в группах пациентов показал у всех пациентов с ГА четкую положительную зависимость: с увеличением SALT уровень оIgE также возрастал (r=0,897, p=0,291). Наиболее выраженная положительная зависимость отмечена в группе пациентов с ГА и АЗ (r=0,909, p=0,274). У пациентов с ГА без АЗ зарегистрирован более низкий коэффициент корреляции (r=0,650, p=0,550), что указывает на умеренную положительную зависимость: уровень оIgE оставался относительно постоянным при увеличении SALT. Несмотря на высокие коэффициенты корреляции, зависимости не были статистически значимыми (p>0,05). У большинства показателей в группах нормальное распределение согласно тесту Шапиро — Уилка (p>0,05), за исключением уровня оIgE среди пациентов с ГА без АЗ, где распределение не являлось нормальным (p=0,018). На рис. 2 представлен график зависимости между показателями SALT и оIgE для различных групп пациентов.

Рис. 2. Зависимость между уровнем оIgE и тяжестью течения ГА.

Обсуждение

IgE является одним из пяти изотипов иммуноглобулинов человека, синтезируемых В-лимфоцитами, который при нормальном содержании обеспечивает противопаразитарную защиту организма и участвует в противоопухолевом иммунитете [26]. IgE играет важнейшую роль в патогенезе аллергии, которая в большинстве случаев служит основной причиной повышения его уровня в сыворотке крови. Это подтверждается успешным применением препарата омализумаба (гуманизированного рекомбинантного моноклонального антиIgE-антитела) в лечении ряда IgE-опосредованных заболеваний, включая бронхиальную астму, аллергический ринит и хроническую спонтанную крапивницу, при этом клинический ответ на терапию, как правило, напрямую зависит от уровня IgE [27, 28]. В то же время определение количества только оIgE при аллергопатологии не имеет достоверной диагностической значимости, поскольку примерно у трети пациентов с клиническими симптомами реакций гиперчувствительности уровень оIgE остается в пределах нормальных значений и для выявления причинно-значимых аллергенов необходимо определение аллерген-специфических IgE и/или проведение специальных провокационных тестов [29]. Кроме того, высокий уровень оIgE может наблюдаться при многих других заболеваниях неаллергического спектра. К ним относятся паразитарные, системные бактериальные, грибковые, вирусные и микобактериальные инфекции (ВИЧ-инфекция, вирус Эпштейна—Барр, кандидоз, аспергиллез, туберкулез и др.), иммунодефициты (гипер-IgE-синдром, синдром Вискотта—Олдрича, синдром Омена и др.), неоплазии и болезни крови (опухоль легких, простаты, IgE-миелома, лимфома), заболевания аутовоспалительного генеза (васкулиты, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, реакция «трансплантат против хозяина»), а также некоторые токсические состояния. Все указанные нозологии, особенно иммунодефициты и лимфопролиферативные заболевания, как правило, характеризуются экстремально высоким уровнем оIgE в сочетании с другими специфическими клинико-лабораторными признаками. Среди патологий, ассоциированных с гиперпродукцией IgE, выделяют и некоторые болезни дерматологического профиля, такие как узловатая эритема, пузырчатка, буллезный пемфигоид и ГА [30].

При ГА в качестве вероятного механизма активации Th2-иммунного ответа, опосредующего гиперсекрецию IgE, рассматривают влияние фактора некроза опухоли (TNF), который в большом количестве экспрессируется в очагах поражения и оказывает антипролиферативное действие на эпителиальные клетки и кератиноциты, нарушая цикл роста волос [31]. Показано, что активация генов экспрессии TNF способствует рекрутированию эозинофилов, тучных клеток и Th2-лимфоцитов, создавая иммунологическое микроокружение, богатое Th2-цитокинами — IL-4 и IL-13 [32]. Вовлечение иммунного ответа Th2-типа в патофизиологию ГА подтверждают и генетические исследования, которые идентифицировали у пациентов с ГА полиморфизм генов IL-13 и IL-4 и некоторые гены восприимчивости, общие с атопией [33, 34].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что повышенный уровень оIgE у пациентов с ГА ассоциируется с высокой распространенностью среди них АЗ, оказывая негативное влияние на тяжесть заболевания. При ГА прослеживается тенденция к увеличению содержания оIgE даже у пациентов без атопии, однако средние значения оIgE в группе пациентов с ГА без АЗ лишь немного превышают нормальные показатели (107,79±18,93 МЕ/мл). На основании полученных данных и результатов других исследований, указывающих на то, что блокирование IgE-регуляторных цитокинов IL-4/13 приводит к значительному отрастанию волос именно у пациентов с ГА в сочетании с АЗ, следует предположить, что Th2-опосредованные воспалительные заболевания влияют на иммунологический профиль ГА [21].

Анализ корреляций между степенью тяжести ГА и значением оIgE во всех группах пациентов выявил положительные зависимости с наиболее высокими коэффициентам корреляции у всех пациентов с ГА и у пациентов с ГА и АЗ (r=0,897 и r=0,909 соответственно); у пациентов с ГА без АЗ зависимость была не так очевидна. Повышение уровня оIgE у пациентов с распространенными формами ГА даже в отсутствие сопутствующих АЗ подтверждает гипотезу о возможной модификации иммунного профиля и активации медиаторов Th2-спектра при хронизации процесса. Несмотря на высокие коэффициенты корреляции в некоторых группах, зависимости не были статистически значимыми (p>0,05), что может быть связано с небольшим размером выборки. Для более точного подтверждения участия IgE в патофизиологии ГА необходимо проводить исследования с большей выборкой пациентов с учетом их сопутствующего атопического фона.

Заключение

При ГА высокий уровень оIgE наблюдают преимущественно у пациентов с сопутствующими АЗ, которые являются одной из самых распространенных коморбидных патологий и негативно влияют на течение алопеции. Повышение уровня оIgE также отмечено у пациентов с тяжелым течением ГА, независимо от наличия АЗ. Эти данные позволяют выделить определенный тип ГА, фенотипически характеризующийся тенденцией к развитию тяжелых форм потери волос и/или ассоциацией с атопией. В качестве основного маркера этого иммунофенотипа можно рассматривать повышенный уровень оIgE, указывающий на патогенетическое участие Th2-иммунного ответа, что нацеливает на изучение и разработку специфических терапевтических агентов с учетом персонализированного подхода и оценки иммунного профиля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.