Немеланоцитарный рак кожи: часть 1, обзор литературы

Кератиноцитарная карцинома, традиционно называемая немеланоцитарным раком кожи, включает базально-клеточную и плоскоклеточную карциному и является наиболее распространенным злокачественным новообразованием (ЗНО) у людей [1—3].

Базально-клеточный рак (БКР) — медленнорастущая опухоль кожи, которая часто встречается в практике врача-дерматолога. БКР — это гетерогенная группа опухолей с различными гистопатологическими и клиническими характеристиками — от поверхностных до очень обширных и деструктивных поражений. БКР — наиболее распространенное злокачественное новообразование у взрослых пациентов [4]. Расчетный пожизненный риск в этой группе населения составляет приблизительно 30% [5]. При этом заболеваемость БКР во всем мире постоянно увеличивается, но практически ее невозможно оценить точно, поскольку БКР не всегда регистрируют.

В настоящее время в мире зарегистрированы следующие географические различия: самая высокая заболеваемость БКР отмечена в Австралии (до 1000 случаев на 100 тыс. населения в год). За Австралией следуют США (212 женщин и 407 мужчин на 100 тыс. населения в год) и европейские страны (от 76 случаев на 100 тыс. населения в Англии до 157 случаев на 100 тыс. населения в 2009 г. в Нидерландах). В пределах этого же диапазона находится заболеваемость в таких странах, как Германия, Франция, Италия и Испания [6, 7]. Самая низкая заболеваемость БКР отмечается в Африке (менее 1 случая на 100 тыс. населения).

БКР чаще всего встречается в возрасте старше 50 лет, но может развиться и в более раннем возрасте (моложе 40 лет) [8]. При этом у пациентов с генетической предрасположенностью, например с такими синдромами, как пигментная ксеродерма или синдром базально-клеточного невуса, БКР может развиться даже в возрасте до 20 лет. В США соотношение случаев БКР к случаям плоскоклеточного рака (ПКР) ранее оценивалось как 4:1 и изменилось до 1:1 в 2012 г., что, вероятно, связано с диагностикой и удалением более ранних поражений ПКР, которые в прошлом могли лечиться нехирургическим путем и не попадать в статистику [9, 10]. Самым значимым фактором риска развития БКР является воздействие ультрафиолета как в детстве, так и во взрослой жизни [11]. Имеет значение воздействие ультрафиолетового излучения как типа B (длина волны 290—320 нм), так и типа A (320—400 нм). С этим связаны частая локализация базалиом на открытых участках кожного покрова и высокая частота их распространения среди людей со светлой кожей. Вторым важнейшим фактором риска развития БКР являются иммуносупрессивные состояния — с более чем 10-кратным увеличением риска возникновения БКР, особенно у реципиентов трансплантата почки [12]. БКР — наиболее сильно мутировавшая опухоль человека (65 мутаций/мегабаза) [13].

БКР обычно выглядит как блестящая, перламутровая папула с гладкой поверхностью, закругленными краями и древовидными телеангиэктатическими поверхностными сосудами. БКР развивается из фолликулярных и интерфолликулярных кератиноцитарных стволовых клеток [14, 15]. Описаны различные клинические и гистологические типы с возрастающей инвазивностью от поверхностных к узловым, склеродермоподобным и базосквамозным (метатипическим, т.е. сочетающим признаки БКР и ПКР) формам. Нодулярные (узловые) поражения наиболее распространены, составляют 60% всех случаев БКР и выглядят как папулы с древовидными сосудами. Поверхностные поражения представляют собой плоские, эритематозные и шелушащиеся бляшки с четко очерченными краями; чаще встречаются на коже молодых людей и составляют 20% всех БКР. Склеродермоподобные поражения представляют собой рубцовые белесоватые бляшки с нечеткими границами. Эти опухоли также могут быть изъязвленными и пигментированными.

В обзоре 1039 клинических случаев M. Sexton и соавт. [15] обнаружили, что большинство БКР являются смешанными. В этих случаях наиболее агрессивная форма определяет прогноз опухоли. Метатипический рак (карцинома) часто встречается в запущенных или трудно поддающихся диагностике и лечению случаях, которые оставались без внимания в течение многих лет и, таким образом, наблюдаются на поздней стадии. Эти поражения классифицируются как трудно поддающиеся лечению в отличие от тех, которые попадают в категорию обычных БКР или легко поддающихся лечению опухолей [1—3]. Группа трудно поддающихся лечению БКР является гетерогенной, и Европейская ассоциация дерматоонкологии (EADO) предложила систему их классификации, которая в настоящее время пересматривается. Эти трудно поддающиеся лечению поражения часто требуют визуализации с помощью магнитно-резонансной томографии для определения распространенности опухоли.

Дерматоскопия полезна для диагностики БКР, она позволяет выявить овоидные структуры, серо-голубые глобулы, структуры по типу кленового листа, древовидные и поверхностные сосуды, эрозии, пигментацию, отсутствие пигментной сети [2].

Недавнее сравнительное клиническое исследование свидетельствует, что при проведении дерматоскопии чувствительность диагностики БКР возрастает с 66,9 до 85%, а специфичность — с 97,2 до 98,2% [16]. Дерматоскопия также позволяет распознать гистопатологический подтип БКР [17].

Для диагностики и верификации БКР всегда требуется биопсия, которую выполняет врач-онколог, но если поражение небольшое, а также клинически и дерматоскопически типичное и локализуется в местах невысокого риска (например, на коже туловища), то биопсия может быть совмещена с хирургическим удалением (эксцизионная биопсия). Проведение инцизионной биопсии рекомендуется перед тем, как приступить к сложной хирургической операции или системному лечению [1—3]. В этом случае рекомендуется отдавать предпочтение панч-биопсии на всю толщину кожи, особенно при инфильтративных формах БКР. Не рекомендуется цитологическое исследование соскобов или мазков-отпечатков с поверхности опухоли, так как этот метод обладает недостаточными чувствительностью и специфичностью, т.е. может давать как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты.

БКР крайне редко метастазирует, предполагаемая частота метастазирования составляет 0,0028—0,55% [1—3]. Недавний научный обзор опубликованных клинических случаев [18] установил, что медиана выживаемости в случае отдаленных метастазов составила 24 мес, а при наличии регионарных метастазов — 87 мес.

Основными осложнениями БКР являются местная деструкция и рецидивы. При этом отмечается низкая смертность от БКР. Риск рецидива БКР зависит от расположения опухоли, гистологического подтипа, периневральной инвазии, иммуносупрессии и наличия или отсутствия предыдущих рецидивов. Тяжелые формы БКР неоднородны и достаточно редки. Ретроспективное исследование, проведенное в США [19], установило, что тяжелая форма составляет приблизительно 0,8% всех случаев БКР, в то время как другое научное исследование свидетельствует о 10 тяжелых случаях на 100 000 населения [20]. Наиболее часто метастазы БКР поражают региональные лимфатические узлы, кости, легкие и кожу. Средний возраст пациентов с БКР на момент летального исхода выше, чем при ПКР, а оценка скорректированного по возрасту коэффициента смертности составляет 0,12 на 100 тыс. населения. Увеличение риска летального исхода связано с возрастом, мужским полом (в 2 раза чаще, чем у женщин) и фенотипом европеоидной расы [1—3, 21—24].

Хирургическое вмешательство — стандартный метод лечения в большинстве случаев БКР. Лучевая терапия — хорошая альтернатива лечению БКР, особенно у пожилых пациентов, и рекомендуется пациентам, которые не являются кандидатами на операцию (из-за самостоятельного выбора пациента, поздней стадии заболевания, при наличии противопоказаний для общей анестезии и т.д.). Лучевая терапия противопоказана пациентам с синдромом базально-клеточных невусов, поскольку она может вызвать появление новых опухолей в области облучения [1—3].

Местную терапию следует рассматривать у пациентов с поверхностной и узловой формами БКР локализаций с низким риском при отказе от хирургического вмешательства или в случае, если операция противопоказана из-за каких-либо факторов (возраст, сопутствующие заболевания, сопутствующие лекарственные препараты, логистические трудности). Для местной терапии БКР рекомендован 5% имиквимод (крем) [25, 26].

Имиквимод — это иммуномодулятор (индуктор интерферона альфа и других цитокинов), который показан для лечения поверхностного и узлового БКР у иммунокомпетентных взрослых. Препарат применяют 5 раз в неделю в течение 6 нед. Пациент должен быть предупрежден, что препарат вызывает местное раздражение кожи, что часто ошибочно расценивается как аллергическая реакция и снижает комплаентность к проводимой терапии.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — хороший вариант для пациентов с множественными поверхностными поражениями, особенно при поражениях, расположенных на спине, где нанесение имиквимода может быть затруднено. Главное преимущество ФДТ — скорость выполнения процедуры непосредственно во время врачебной консультации и приема. Недостатками ФДТ являются боль и косметические дефекты, поскольку лечение часто оставляет гипопигментированные пятна, которые могут сохраняться годами. Криотерапия показана для случаев БКР с низким риском и столь же эффективна, как и ФДТ [25]. При этом можно комбинировать местные и физические методы лечения БКР (например, ФДТ и имиквимод) [1—3].

Таким образом, диагноз БКР устанавливают на основании клинико-дерматоскопических признаков, но гистопатологическое подтверждение обязательно в любом случае (сомнительном или нет). Первоочередным методом лечения БКР является хирургическое. Микрографически контролируемая хирургия по MOHS должна быть предложена при БКР с высоким риском и при рецидивирующем БКР, а также при БКР, расположенном в критических анатомических участках [27].

ПКР — злокачественная опухоль из кератиноцитов, возникающая в эпидермисе и демонстрирующая гистологические признаки инвазии в дерму. ПКР занимает второе место среди немеланоцитарных видов рака кожи после БКР и составляет около 20% всех ЗНО кожи [3, 28].

В последние годы отмечается рост заболеваемости ПКР в Европе, при этом уровень заболеваемости в США и Австралии остается относительно стабильным. Показатели заболеваемости ПКР на открытых участках кожи значительно различаются в мире в зависимости от географической широты, воздействия солнца и цвета кожи населения. Зарегистрированная заболеваемость варьирует от незначительной среди чернокожего населения до около 23 случаев на 100 тыс. населения в Англии (33 случая на 100 тыс. населения на Юго-Западе Англии) и 37 случаев на 100 тыс. населения в Шотландии в 2003 г. до 60 случаев на 100 тыс. населения в Канаде в 2006 г., 290 случаев на 100 000 в Аризоне (США) в 1991 г., в Австралии в 2002 г. показатель достиг 400 случаев на 100 тыс. населения. У детей ПКР практически не встречается, у взрослых частота заболеваемости возрастает после 65 лет. Женщины заболевают реже, чем мужчины [3, 28—33].

К факторам риска возникновения ПКР относят воздействие УФ и ионизирующего излучения, химических канцерогенов, иммуносупрессивных состояний, хронического воспаления, вирусных инфекций (вирус папилломы человека) и, наконец, наличие заболеваний, связанных с генетическими изменениями. Наиболее значимым экологическим фактором риска ПКР является хроническое воздействие ультрафиолета, поэтому те, кто работает на открытом воздухе, подвержены большему риску. Клинические признаки хронического фотоповреждения кожи, особенно актинического (солнечного) кератоза (АК), также являются прогностическими факторами возникновения ПКР. У людей с множественными очагами АК (более 15) риск развития ПКР в 10—15 раз выше, чем у людей без АК. Кумулятивное воздействие солнца играет решающую роль в канцерогенезе ПКР. В отличие от БКР не отмечено никакой связи между количеством невусов и ПКР [34].

Воздействие канцерогенных веществ (каменноугольная смола, минеральные масла, неочищенный керосин, креозот, мышьяк, сажа), вызывающих воспаление, гиперплазию и атрофию на контактных участках кожи, может служить провоцирующим фактором развития заболевания. ПКР может развиться в области очагово-рубцовых атрофий после ожогов, травм или лучевых повреждений. Предшествовать появлению ПКР могут также солнечное лентиго, эластоз, пигментная ксеродерма, туберкулезная волчанка и скрофулодерма, красная волчанка, остроконечные кондиломы, красный плоский лишай, гидраденит, крауроз, хронические язвы голеней, псориаз и другие хронические воспалительные дерматозы. В результате хронического воспалительного процесса в эпидермисе появляются очаги пролиферации и со временем происходит их малигнизация [35].

Следует отметить, что у реципиентов трансплантированных органов вероятность развития ПКР в 65 раз выше, чем в контрольной группе пациентов соответствующего возраста. Поражения появляются в среднем через 2—4 года после трансплантации, и частота их появления увеличивается с течением времени. В контексте трансплантации органов такие иммуносупрессивные препараты, как азатиоприн и циклоспорин, а также противогрибковый препарат вориконазол, связаны с повышенным риском развития ПКР [36].

ПКР — злокачественная опухоль, развивающаяся из кератиноцитов. Различают 2 гистологических формы ПКР: ороговевающую (растет медленно, имеет более доброкачественное течение, гистологическим критерием этой формы являются так называемые роговые жемчужины, клинически очаг характеризуется плотной консистенцией и признаками ороговения) и неороговевающую (больший злокачественный потенциал, быстрый рост, выраженный клеточный атипизм, признаки ороговения отсутствуют). В то же время при обеих формах опухоль состоит из беспорядочно расположенных комплексов и тяжей атипичных клеток плоского эпителия с инвазивным ростом в дерму и подкожную клетчатку [37].

Сложные молекулярные механизмы, вовлеченные в возникновение ПКР, а также значительная мутационная нагрузка приводят к наличию большого количества нозологий, предшествующих ПКР или являющихся неинвазивными формами ПКР in situ (АК, болезнь Боуэна, эритроплазия Кейра, бовеноидный папулез, кератоакантома типов A и B). Выделяют большое количество форм инвазивного ПКР (более 15 различных типов, описанных в литературе с анатомо-клинической точки зрения, включая метатипическую, веррукозную, акантолитическую, веретенообразную, пигментированную, десмопластическую, мукоэпидермоидную, светлоклеточную, перстневидноклеточную, трихолеммальную, воспалительную, лимфоэпителиомоподобную, базалоидную, карциносаркому, папиллярную и инвазивную болезнь Боуэна) [37]. Всемирная организация здравоохранения обобщила эти типы в несколько основных форм ПКР: акантолитическую, веретеноклеточную, веррукозную, псевдососудистую и аденоплоскоклеточную [38].

Классическая форма ПКР обычно выглядит как твердая, гладкая или гиперкератотическая папула или бляшка и может иметь центральное изъязвление.

Как правило, АК является основным предшественником ПКР. АК и ПКР представляют собой один и тот же патологический процесс на разных стадиях развития с неопластической трансформацией эпидермальных кератиноцитов, обычно вызываемой УФ-излучением [39].

Предварительный диагноз ПКР кожи устанавливают на основании клинических данных и результатов лабораторных исследований, но решающее диагностическое значение имеют патоморфологические методы исследования. Принципы инструментальной и лабораторной диагностики при ПКР совпадают с вышеупомянутыми принципами диагностики БКР. Гистологическое подтверждение диагноза обязательно, проводить цитологическое исследование не рекомендуется.

Сравнение БКР и ПКР приведено в табл. 1 [28—33].

Таблица 1. Сравнение БКР и ПКР [28—33, адаптировано авторами]

Стратификация БКР и ПКР кожи низкого и высокого риска представлена в табл. 2 [28—33].

Таблица 2. Стратификация БКР и ПКР низкого и высокого риска [28—33, адаптированная авторами]

*Локализация с низким риском: туловище и конечности (за исключением ладоней, ногтевых фаланг, передней поверхности голеней, лодыжек, стоп); локализация со средним риском: щеки, лоб, волосистая часть головы, шея и передняя поверхность голеней; локализация с высоким риском: центральная часть лица, веки, брови, периорбитальная область, нос, губы, подбородок, нижняя челюсть, околоушная и заушная области, висок, ушная раковина, гениталии, ладони и стопы.

БКР — наиболее распространенный вид ЗНО у взрослых, чаще всего возникает на поврежденной солнцем коже и редко развивается на слизистых оболочках или ладонях и подошвах. БКР — медленнорастущая опухоль, метастазы редки. Хотя БКР редко приводит к летальному исходу, онкологический процесс может обезображивать кожу, если лечение неадекватное или запоздалое. Первоочередным методом лечения БКР является хирургическое. Микрографически контролируемая хирургия по MOHS показана при БКР локализаций с высоким риском и при рецидивирующем БКР, а также при БКР, расположенном в критических анатомических участках. Местная терапия и деструктивные методы могут рассматриваться у пациентов с поверхностной формой БКР локализаций низкого риска. ФДТ и местное лечение — эффективные методы лечения как поверхностной, так и узловой форм БКР локализаций низкого риска. Такие методы обеспечивают высокие показатели излечения в течение 5 лет, как правило, более 95%.

ПКР также является распространенным видом рака кожи, встречается чаще у мужчин, чем у женщин, и резко увеличивается с возрастом; у пораженных людей со временем часто развиваются множественные первичные опухоли. Основной внешней причиной является солнечное ультрафиолетовое излучение, иммуносупрессия — другой установленный фактор риска, о чем свидетельствуют высокие показатели ПКР у реципиентов трансплантированных органов. Использование солярия и определенные генетические нарушения и заболевания также связаны с ПКР, в то время как связь с инфекцией вируса папилломы человека и высоким индексом массы тела не подтверждена. Наличие очагов АК на поврежденной солнцем коже — один из самых сильных предикторов ПКР у здоровых людей, хотя истинная скорость злокачественной трансформации АК неизвестна. Основой профилактики ПКР является защита кожи от чрезмерного воздействия солнца путем использования одежды и солнцезащитного крема. Политика здравоохранения может способствовать профилактике как ПКР, так и БКР, устанавливая стандарты для соответствующего поведения, чтобы уменьшить воздействие УФ-излучения, например, путем законодательного ограничения индустрии загара и использования соляриев.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.