Роль субстанции P в модуляции воспаления и иммунного ответа: от нейротрансмиттера к терапевтической мишени

Вещество P (substance P, SP) — это нейропептид, играющий важную роль в нейротрансмиссии, воспалительных реакциях и иммунной регуляции. Оно широко экспрессируется в различных тканях и клетках, включая нервные, иммунные и эпителиальные. Высокая степень консервативности структуры SP свидетельствует о его эволюционной значимости. В контексте дерматологии вещество P рассматривается как ключевой медиатор процессов, связанных с воспалением, заживлением ран, пролиферацией кератиноцитов и развитием аутоиммунных заболеваний.

Статья посвящена анализу современного состояния исследований по влиянию вещества P на кожные и иммунные заболевания. Основное внимание уделяется его взаимодействию с иммунными клетками, его роли в дерматологических патологиях, таких как псориаз и аллергический дерматит, а также перспективам применения антагонистов рецепторов вещества P (NK1R) в терапии.

Нейропептиды — это пептидные нейротрансмиттеры, которые модулируют нервную деятельность. Некоторые нейропептиды обладают плейотропными свойствами для интеграции нервной и иммунной систем и влияют на иммунную активность. Тахикинины составляют одно из крупнейших семейств нейропептидов с консервативным C-концевым доменом, играющим важную роль во взаимодействии с рецепторами и большинстве биологических эффектов [1]. N-концевой домен пептидной последовательности связан с иммуномодулирующим действием [2]. К тахикининам относятся вещество P, нейрокинин A (НКА), нейрокинин B (NKB), нейропептид γ и нейропептид K. Показано, что у млекопитающих пептид тахикинина кодируется тремя генами: геном препротахикинина A (PPT-A), кодирующим SP и NKA [3], геном препротахикинина B (PPTB), кодирующим NKB [4], и геном PPT-C, кодирующим гемокинин-I [5]. SP и NKA являются первичными тахикининами.

Вещество P представляет собой пептид, отличающийся высокой степенью консервативности. Впервые оно было выделено из экстрактов мозга и кишечника лошадей в 1931 г. исследователями фон Эйлером и Гаддумом. В отличие от ацетилхолина этот нейропептид способен вызывать снижение артериального давления. Позже его структура была уточнена, а само вещество выделено в чистом виде и высушено в порошковой форме, что и послужило основой для его названия «вещество P» [2].

Позднее были выявлены высококонсервативные аналоги этого пептида у таких животных, как мыши, кролики и люди. Кодирование SP осуществляется геном TAC1, который находится на 7-й хромосоме у человека, и это вещество является частью семейства тахикинин-пептидов [3]. В рамках этого семейства были также идентифицированы 3 других нейропептида, также кодируемых TAC1, а именно нейрокинин A, нейропептид K и нейропептид γ [4]. Вещество P экспрессируется различными клеточными типами, включая нейроны [5, 6], астроциты [7], микроглию [8], эпителиальные [9] и эндотелиальные клетки [10]. Иммунные клетки, такие как T-клетки [11], макрофаги [12], дендритные клетки [13] и эозинофилы [14], также демонстрируют выраженную экспрессию SP [11]. Кроме того, SP обнаруживается в некоторых стволовых клетках и клетках-предшественниках [15], включая иммуномодулирующие мезенхимальные стволовые клетки (МСК) [16]. Такое широкое распространение вещества P в различных клетках может свидетельствовать о его важной роли в множестве физиологических и патофизиологических процессов через активацию различных сигнальных путей.

Пептид субстанции P включает 11 аминокислот (RPKPQQFFGLM-NH2) и при физиологическом pH характеризуется положительным зарядом. Его N-концевые остатки несут положительный заряд, тогда как C-концевой фрагмент содержит гидрофобные компоненты, что придает пептиду амфифильные свойства. Благодаря этому SP способен взаимодействовать с липидными бислойными мембранами, однако точное функциональное значение данного механизма не до конца изучено [17].

Физиологическая активность SP обусловлена его специфическим взаимодействием с рецепторами семейства нейрокининов (NK), сопряженными с G-белками. В плазме вещество P демонстрирует устойчивость, однако в тканях его распад происходит достаточно быстро. Скорость полувыведения SP определяется несколькими факторами: химической и ферментативной деградацией во внеклеточном пространстве, взаимодействием с клетками и процессами их внутреннего захвата. Согласно имеющимся данным, в тканях и крови период полураспада SP варьирует от нескольких секунд до десятков минут, тогда как в экстрагированной плазме крови он остается стабильным на протяжении нескольких часов [18].

При связывании вещества P с рецепторами NK1 активируются различные внутриклеточные механизмы, обеспечивающие передачу сигнала. В процесс вовлекаются вторичные мессенджеры, включая диацилглицерин (DAG), инозитолтрифосфат (IP3) и циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Эти молекулы регулируют выработку цитокинов и оказывают влияние на ионные каналы. Активация NK1R инициирует работу ферментов фосфолипазы C и аденилатциклазы, способствуя образованию DAG/IP3 и цАМФ. В дальнейшем эти сигналы передаются через митоген-активируемые протеинкиназы, включая MAPKK (MEK), что приводит к активации ERK1/2. Последние перемещаются в ядро, где регулируют экспрессию генов, связанных с цитокиновыми реакциями, через ключевые белковые комплексы, такие как mTOR, AP-1 и NF-κB.

Особо важно, что рецептор NK1 регулирует выработку хемокинов, таких как CCL2, CCL4, CXCL2 и IL-8, через NF-κB, что способствует рекрутации иммунных клеток в области воспаления [19—21].

SP дает широкий спектр физиологических и патологических эффектов. Наиболее изученной функцией SP является его участие в ноцицепции и нейрогенном воспалении [22], что преимущественно связано с активацией рецепторов NK1R. Однако разнообразное распределение этих рецепторов в ненейрональных клетках [11] указывает на их вовлеченность в более широкий спектр физиологических процессов. В частности, NK1R участвует в стимуляции роста гладкомышечных клеток, фибробластов кожи [23] и синовиоцитов [24], а также в поддержании структуры внеклеточного матрикса путем регуляции экспрессии матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов.

Кроме того, субстанция P участвует в процессах ангиогенеза и вазодилатации, влияя на высвобождение оксида азота [25]. Помимо этого, она играет значительную роль в регуляции костного метаболизма [26], а также вовлечена в механизмы фиброзных изменений костного мозга [27], пролиферацию опухолевых клеток [27] и развитие воспалительных реакций [28].

Одним из ключевых аспектов нейрогенного воспаления является его влияние на патогенез ревматоидного артрита (РА). Нейрогенное воспаление является важным фактором в развитии РА. В 1976 г. группа советских исследователей продемонстрировала, что у пациентов с РА уровень вещества P в синовиальной жидкости значительно повышен [29]. Подобное повышение уровня SP и усиленная экспрессия NK1R также были обнаружены в прямой и толстой кишке у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), и эти изменения коррелируют с активностью заболевания [28]. Вещество P является частью иммунорегуляторной сети, которая способствует усилению воспаления в слизистой оболочке кишечника на ранних стадиях воспалительных заболеваний кишечника [30]. Например, способность мезентериальных преадипоцитов, изолированных от пациентов с ВЗК, выделять IL-17A возрастает в ответ на стимуляцию SP.

При псориазе, патологии, сопровождаемой чрезмерной пролиферацией кератиноцитов, наблюдается повышенное содержание вещества P в кожных покровах. Этот фактор имеет клиническое значение, поскольку SP воздействует на тучные клетки, стимулируя секрецию цитокинов семейства IL-1, которые, в свою очередь, способствуют усиленной пролиферации кератиноцитов [31]. Дополнительно современные исследования показывают, что вещество P, продуцируемое иммунокомпетентными клетками, может активировать аутореактивные популяции Th1 и Th17, способные мигрировать в центральную нервную систему и взаимодействовать с нейронами [32]. Эти механизмы подчеркивают значимость SP в аутоиммунных процессах.

Кроме того, уровень экспрессии рецепторов SP увеличивается при воздействии инфекционных агентов, особенно в иммунокомпетентных клетках, таких как лимфоциты и макрофаги. В частности, при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) активация рецептора NK1R под действием SP может играть роль в усилении репликации ВИЧ-1 в макрофагах [33].

Иммунная система является важным защитным механизмом от широкого спектра патогенов. Один из компонентов иммунного ответа, филогенетически древний врожденный иммунитет, активно борется с инфекциями с момента их появления, обеспечивая защиту как у одно-, так и у многоклеточных организмов [34]. Важным элементом иммунного ответа является межклеточное взаимодействие. В условиях повреждения тканей или инфицирования различные резидентные клетки, включая нейрональные, сосудистые и иммунные, вступают в коммуникацию посредством паракринного или контактного механизма. Этот процесс предшествует привлечению нерезидентных иммунных клеток и может инициировать развитие адаптивного иммунного ответа [35, 36]. Адаптивный иммунитет у позвоночных животных предоставляет специфическую защиту, необходимую для устранения аллоантигенов. Клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета способствуют синтезу вещества P, при этом они являются также мишенями для воздействия этого нейропептида [11].

Процесс клеточного деления и пролиферации дочерних клеток является основой иммунологической активности [37]. Субстанция P участвует в регуляции пролиферации различных типов клеток, включая лимфоциты, клетки костного мозга и эндотелиальные клетки сосудов. Экспериментальные данные свидетельствуют, что SP способна стимулировать размножение T-лимфоцитов человека в условиях in vitro, что, вероятно, связано с увеличением экспрессии IL-2 [38, 39].

Lambrecht и соавт. опытным путем установили, что у мышей с дефектами NK1R пролиферативный ответ T-клеток снижен, что позволяет предположить, что SP модулирует пролиферацию T-клеток [40]. Группа ученых в 2001 г. показала, что мононуклеарные клетки и фибробласты костного мозга человека также пролиферируют в ответ на вещество P [41]. Более того, в 2013 г. было показано, что SP может усиливать пролиферацию стволовых клеток костного мозга [42].

Роль SP нервного происхождения в гемопоэзе подтверждается ее местным и системным действием на экспрессирующие NK1R стволовые клетки костного мозга (СКМСК). Исследования Rameshwar и Gascon [43] выявили, что вещество P оказывает влияние на процессы гемопоэза, регулируя выработку IL-1 и фактора стволовых клеток (SCF) в строме костного мозга. Данный эффект обусловлен прямым взаимодействием окончаний SP-продуцирующих нейронов с клетками стромы. Кроме того, системное поступление SP может оказывать влияние на гемопоэтические стволовые клетки, что, в свою очередь, будет способствовать увеличению колониеобразующих единиц в периферической крови [44].

Вещество P также воздействует на иммунные клетки, играя значительную роль в процессах ангиогенеза. Оно может регулировать ангиогенез как напрямую, индуцируя эндотелиальные клетки к производству оксида азота, так и косвенно, через взаимодействие с тучными клетками и гранулоцитами [45, 46]. Субстанция P усиливает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в тучных клетках, действие которого усиливается IL-33, однако блокада VEGF не отменяет проангиогенные свойства SP [47, 48]. SP также может модулировать ангиогенез, усиливая миграцию, адгезию и экспрессию ангиогенных генов гранулоцитами. Kohara и соавт. описали использование этого свойства вещества P для индукции ангиогенеза в месте имплантатов [49]. Исследователи отметили, что ангиогенез, индуцированный такими факторами, как SP, может способствовать иммунному ответу, облегчая транспортировку иммунных клеток в ткани. Например, в здоровой роговице ангиогенез активно подавляется, что способствует поддержанию иммунного статуса роговицы. Нарушение ангиогенных привилегий является основным фактором риска отторжения трансплантата роговицы. Интересно, что ингибирование NK1R с помощью ланепитанта (антагониста NK1R) значительно снижает ангиогенез роговицы [50].

Установлено, что вещество P модулирует активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета посредством ряда внутриклеточных путей. Критическая роль вещества P заключается в его способности модулировать выработку различных цитокинов широким спектром иммунных клеток. К ним относятся цитокины с провоспалительными (например, IL-1), иммуномодулирующими (например, IL-10) и хемотаксическими (например, IL-8) свойствами. Цитокины, в свою очередь, могут модулировать действие вещества P; IL-12, IL-18 и TNFα индуцируют экспрессию NK1R в T-клетках, в то время как IL-10 и TGF-β предотвращают экспрессию NK1R [51—53]. Более того, IL-1, IL-4 и IFN-γ индуцируют экспрессию NK1R в макрофагах [54, 55].

Вещество P вызывает активацию различных клеток врожденного иммунитета (например, фагоцитоз и секрецию цитокинов) и способствует выживанию клеток врожденного иммунитета, таких как естественные клетки-киллеры, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки и эозинофилы. Вещество P усиливает цитотоксичность естественных клеток-киллеров человека за счет усиления выработки ими цитотоксических молекул (перфорин, гранзим) и естественных рецепторов цитотоксичности (NCR) [56]. В 1980-х гг. установлено, что SP усиливает фагоцитоз как нейтрофилами, так и макрофагами. В нейтрофилах человека SP потенцирует фагоцитоз посредством стимуляции дыхательного взрыва и продукции промежуточных продуктов реактивного кислорода (ROI) [57, 58]. Эти процессы являются фундаментальными для многих патологий, таких как мигрень, при которой вещество P дегранулирует тучные клетки твердой мозговой оболочки [59]. Вещество P также усиливает фагоцитоз в перитонеальных макрофагах мышей через N-конец [60], вызывает окислительный взрыв и стимулирует синтез и высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты (например, PGE2, TXB2) и токсичных кислородных радикалов [61, 62]. Кроме того, установлено, что вещество P повышает выживаемость дендритных клеток, способствуя экспрессии Bcl-2 и снижению уровня каспазы 3 [63]. В тучных клетках человека и мыши SP индуцирует дегрануляцию и последующее высвобождение гистамина и серотонина [64] и активирует toll-подобный рецептор 2 (TLR-2), способствуя его активации [65]. Более того, SP увеличивает экспрессию рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона 1 (CRHR-1) тучными клетками человека, активация которого приводит к секреции IL-8, TNF-α и VEGF, тогда как сам CRH индуцирует экспрессию укороченного NK1R (NK1R-T) [66]. SP также стимулирует активацию, дегрануляцию и высвобождение O2- и TXB2 из эозинофилов [67].

Вещество P также играет решающую роль в активации клеток адаптивного иммунитета, усиливает секрецию иммуноглобулинов в пейеровых бляшках мышей, лимфоцитах селезенки и мезентериальных лимфатических узлах изотип-специфическим образом (особенно IgA). В некоторых клонах B-клеточной лимфомы вещество P непосредственно стимулирует секрецию IgA, но не IgM. Однако в присутствии липополисахарида вещество P стимулирует трехкратное увеличение секреции IgM, что указывает на перекрестную связь между NK1R и TLR4. Истощение вещества P у грызунов в результате введения капсаицина или лечения антагонистом вещества P уменьшает количество клеток, секретирующих антитела [68, 69].

Роль вещества P в активации T-клеток и дифференцировке субпопуляций T-хелперов была изучена в нескольких исследованиях, хотя лишь немногие из них достигли выдающихся результатов. Например, во время воспалительной реакции, вызванной шистосомозом у мышей, SP связывается с NK1R на T-клетках и индуцирует выработку IFN-γ, сигнатурного цитокина Th1, в то время как не влияет на секрецию цитокинов Th2, таких как IL-4 и IL-5 [70]. На модели колита у мышей было показано, что экспрессия NK1R в T-клетках слизистой оболочки у мышей с дефицитом IL-10 связана с Th1-опосредованным воспалением кишечника [71]. Кроме того, посредством связывания с NK1R на дендритных клетках SP может индуцировать смещение Th1 и T-цитотоксических (CTL) 1 эффекторных T-клеток у мышей [72]. В другом исследовании на мышах передача сигналов через NK1R в дендритных клетках вызывала ингибирование синтеза и секреции IL-10, не влияя на выработку IL-12. Однако после кожного введения этих сигнализированных NK1R дендритных клеток уровень IL-12 повышался в дендритных клетках хозяина, что приводило к заметному иммунному ответу Th1 [73]. Что касается иммунитета Th17, одно исследование показало, что SP способствует образованию клеток памяти Th17 человека из некоммитированных Th17 CD4⁺-T-клеток памяти, но не из наивных CD4⁺-T-клеток и что другие члены семейства тахикининов, нейрокинины A и B, не оказывают влияния на дифференцировку наивных T-клеток и T-клеток памяти [74]. Наконец, введение вещества P во время первичного иммунного ответа усиливает вторичный иммунный ответ за счет активации CD8⁺-T-лимфоцитов [75].

Вещество P влияет на иммуномодулирующую способность МСК. Исследования показывают, что лечение SP может восстановить иммуносупрессивную функцию МСК позднего пассажа, усиливая их способность секретировать TGF-β1. Это может повысить терапевтическую активность МСК, размноженных ex vivo, в долгосрочной культуре. Использование антагониста NK1R может блокировать восстановление ослабленной активности МСК [76].

Вещество P представляет собой важный компонент иммунного ответа. Несмотря на понимание, полученное в ходе исследований in vitro и in vivo, еще предстоит выяснить несколько нерешенных вопросов, связанных с ролью SP в иммунобиологии. Например, связь между уровнями экспрессии рецептора SP в разных типах клеток и заболеваниях до сих пор неизвестна. Это представляет собой проблему при интерпретации клинических исследований, в которых антагонисты NK1R, возможно, придется стратифицировать по соответствующим подгруппам пациентов. Нам нужны модельные системы, которые были бы достаточно простыми, чтобы позволить объяснить роли и реакции различных типов клеток и их окружения, что поможет выяснить роль SP во взаимодействиях между нервными, иммунными, сосудистыми клетками, а также клетками соединительной ткани.

Вещество P играет центральную роль в дерматологических и иммунных процессах. Оно регулирует воспаление, пролиферацию клеток и иммунный ответ, что делает его ключевой мишенью для новых терапевтических стратегий. Современные исследования подчеркивают значимость использования антагонистов SP в лечении широкого спектра кожных заболеваний, включая псориаз, атопический дерматит, розацеа и акне. Дальнейшее изучение механизмов действия SP и его рецепторов откроет новые возможности для улучшения качества жизни пациентов.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — Янчевская Е.Ю., Бижева Д.Б.

Сбор и обработка материала — Янчевская Е.Ю., Бижева Д.Б.

Написание текста — Янчевская Е.Ю.

Редактирование — Воронина Л.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Yanchevskaya E.Yu., Bizheva D.B.

Collecting and interpreting the data — Yanchevskaya E.Yu., Bizheva D.B.

Drafting the manuscript — Yanchevskaya E.Yu.

Revising the manuscript — Voronina L.P.