Клинический разбор пациентов с синдромом фолликулярной окклюзии и коморбидной патологией

Синдром фолликулярной окклюзии включает в себя суппуративный гидраденит (СГ), конглобатные акне, абсцедирующий перифолликулит кожи головы и пилонидальную кисту, в основе патогенеза которых лежит фолликулярный гиперкератоз с последующим развитием дилатации и разрыва волосяных фолликулов и формированием воспалительной реакции. Это приводит к образованию болезненных узлов, абсцессов, комедонов, свищевых ходов и рубцов [1, 2]. В настоящее время модель патогенеза СГ основана на наличии аутовоспалительного процесса с активацией цитокинов: интерлейкинов 1, 17, 12, 23 и фактор некроза опухоли альфа (TNFa), которые сверхэксперссируются в коже пациентов с СГ и приводят к фолликулярной окклюзии [3].

Для данного заболевания характерно значительное снижение качества жизни пациентов, несвоевременность диагностики, что ведет к отсутствию рациональной терапии, а также наличие коморбидных состояний (метаболический синдром, сердечно-сосудистые, эндокринные, иммуноопсредованные заболевания) [4]. У пациентов с СГ наблюдается повышение соотношения T-хелперов 17-го типа (Th17) к регуляторным T-клеткам (Treg), которое присутствует и при таких аутовоспалительных заболеваниях, как воспалительные заболевания кишечника, спондилоартропатия, псориаз, что указывает на общие патогенетические механизмы и подтверждает системную природу СГ [5, 6].

В качестве лечения пациентов с СГ применяют топические и системные антибиотики, системные ретиноиды, дапсон, хирургическое иссечение и другие методы терапии [4]. В настоящее время основное внимание уделяется применению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Однако достичь полной и стойкой ремиссии заболевания удается редко, часто развиваются рецидивы, что указывает на необходимость применения комбинированных методов терапии [5].

Цель работы — анализ клинических случаев при наличии коморбидной патологии у пациентов с синдромом фолликулярной окклюзии.

Пациент П. в 2011 г. в возрасте 33 лет впервые обратился к ревматологу с жалобой на боль в спине, отмечаемую с 16 лет. Диагностирован недифференцированный спондилоартрит и назначен сульфасалазин, прием которого пациент прекратил самостоятельно из-за выраженной тошноты. В 2013—2014 гг. в возрасте 35 лет были отмечены эпизоды иридоциклита и синовит первого плюснефалангового сустава, выставлен диагноз подагры.

Из анамнеза известно, что в 1991 г., в возрасте 13 лет, пациент заметил появление высыпаний в виде пустулезных элементов на лице и туловище, в 18 лет появились рецидивирующие узлы в области лица, туловища и промежности, начали формироваться свищевые ходы. С момента начала высыпаний пациент около 15 раз обращался к хирургам для вскрытия очагов и последующего дренирования, однократно — к дерматологу в возрасте 25 лет, получал системные антибиотики с временным эффектом.

Пациент сообщил о наличии схожих высыпаний у отца и старшего брата и конглобатных акне у дочери.

В связи с неконтролированным течением вышеописанных заболеваний в 2018 г. пациенту назначили метотрексат в дозе 15 мг в неделю и терапию преднизолоном в дозе 10 мг, во время приема которого пациент отметил полное разрешение высыпаний на коже, однако при снижении дозы преднизолона возникли рецидивы.

В 2019 г. по результатам рентгенографии сакроилиальных сочленений выявлен двусторонний сакроилиит III стадии. Пересмотрен диагноз. Согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям верифицирован диагноз: анкилозирующий спондилит, HLA В27-позитивный, поздняя стадия (симметричный сакроилиит Rg III, синдесмофиты грудного, поясничного отдела позвоночника), с внеаксиальными проявлениями (артрит, энтезиты, MASES=4) и внескелетными проявлениями (рецидивирующий иридоциклит 2013, 2014), активность высокая (BASDAI=5,65, ASDAS=2,8), ФК III. В связи с высокой активностью заболевания принято решение об инициации терапии ГИБП. В рамках скрининга безопасности выполнен Диаскинтест, результат которого оказался положительным. Выполнена компьютерная томография органов грудной клетки — выявлены высокоплотные узелки (гранулемы?), в связи с наличием которых забран материал с элементов кожи на посев для исключения туберкулеза кожи; роста бактерий не получено. Выставлен диагноз: латентная туберкулезная инфекция, назначен курс профилактической терапии противотуберкулезными препаратами.

С июля 2019 г. с учетом латентного тубинфицирования и в связи с поздней стадией анкилозирующего спондилита пациент начал получать терапию препаратом секукинумаб (анти-IL-17A) в дозе 150 мг в месяц, на фоне терапии нежелательные явления не отмечены. При повторном осмотре фтизиатром рекомендовано выполнение биопсии свищевых ходов для исключения скрофулодермы, по результатам гистологического исследования установлено, что «изменения могут соответствовать аутоиммунному дерматиту». ПЦР с очагов на коже на Mycobacterium tuberculosis отрицательна. У пациента диагностировали «аутоиммунный гидраденит».

На фоне приема секукинумаба высыпания на коже сохранялись, однако выраженность проявлений значительно уменьшилась. В сентябре 2020 г. плановое введение секукинумаба отложили на 2 нед ввиду обострения кожного процесса в правой подмышечной области, назначен ципрофлоксацин с положительным эффектом. Далее пациент был осмотрен хирургом, активного гнойного воспалительного процесса не выявлено, однако повторно провели посев с очагов в подмышечной области — в культуре получен рост E. coli, определена чувствительность к амоксициллину + клавуланат калия, которым проведен курс антибиотикотерапии.

Ввиду недостаточного эффекта секукинумаба для контроля течения анкилозирующего спондилита консилиум ревматологов рекомендовал увеличить дозу препарата с 150 до 300 мг в месяц. После первой инъекции в дозе 300 мг пациент также отметил регресс высыпаний гидраденита в виде подсыхания элементов и уменьшения количества отделяемого.

В 2021 г. при осмотре дерматологом отмечена положительная динамика на фоне увеличения дозы секукинумаба, однако в связи с отсутствием полного разрешения высыпаний в надлобковой и подмышечных областях, наличием серозного отделяемого был назначен изотретиноин lidose в дозе 8 мг в день с последующим переходом на 16 мг. Через 1 год отмечена стабилизация процесса, изотретиноин lidose отменен.

В декабре 2022 г. снова наблюдали ухудшение кожного процесса, возобновлен прием изотретиноина lidose по 16 мг в день, но выраженный клинический эффект уже не был достигнут, несмотря на прием до марта 2024 г.

В 2024 г. по результатам рентгенографии сакроилиальных сочленений установили двусторонний сакроилиит IV стадии, рентгенографии грудного и поясничного отдела позвоночника — синдесмофиты, рентгенографии суставов стоп — артриты межфаланговых суставов I пальцев стоп.

При осмотре в марте 2024 г. выявлены множественные узлы в области лица, спины, живота, ягодиц, волосистой части головы, а также в подмышечных, паховых, ретроаурикулярных и межъягодичной областях. Отмечено также наличие мостовидных рубцов и свищевых ходов (рис. 1). Клиническая картина соответствует синдрому фолликулярной окклюзии (СГ, фолликулит волосистой части головы, акне), III стадия суппуративного гидраденита по Hurley. Наличие ожирения I степени.

Рис. 1. Пациент П., 45 лет. Проявления суппуративного гидраденита в области ягодиц (а), паха (б), подмышечных впадин (в, г).

В марте 2024 г. сформулирован клинический диагноз: анкилозирующий спондилит (М45.0), поздняя стадия (симметричный двусторонний сакроилиит Rg-стадия IV, синдесмофиты грудного, поясничного отделов позвоночника), с внеаксиальными (в анамнезе артриты, энтезиты) и внескелетными (рецидивирующий иридоциклит 2013, 2014 гг.) проявлениями, активность низкая, HLA В27-позитивный, ФК II. Синдром фолликулярной окклюзии (СГ, фолликулит волосистой части головы, акне).

В апреле 2024 г. выполнено УЗИ мягких тканей — признаки отечно-инфильтративного изменения аксиллярных областей с двух сторон, локальной лимфоаденопатии верхней трети правого бедра. Посев отделяемого из очагов в подмышечных областях: St. aureus (степень обсеменения III — 10×4 КОЕ/тампон/мл), E. coli (степень обсеменения I — 10×3 КОЕ/тампон/мл), чувствительные ко всем исследованным антибиотикам.

В марте 2024 г. планировалось проведение эндоваскулярной ангиопластики и стентирования левой брахиоцефальной артерии (БЦА) в связи с тем, что по результатам УЗИ БЦА выявили эмболоопасную атерому с 77% перекрытием просвета сосудов, однако по причине высокого риска инфекционных осложнений ввиду поражений кожи в месте планируемого доступа в области правого бедра операцию отложили. Оперативное лечение по поводу стенозирующего атеросклероза БЦА проведено в июне 2024 г., в этот период очередное введение секукинумаба было отложено.

В данном клиническом случае обращает на себя внимание наличие у пациента 3 компонентов синдрома фолликулярной окклюзии (СГ, фолликулит волосистой части головы и акне тяжелой степени) и анкилозирующего спондилита, что отражает возможную иммуногенную связь между этими заболеваниями. Несмотря на то что проявления гидраденита возникли в подростковом возрасте и прослеживалась тенденцию к ухудшению течения заболевания, пациент неоднократно обращался к хирургам для получения симптоматического лечения, при этом на прием к дерматологу обратился только спустя 12 лет после начала высыпаний. Это подчеркивает важность надлежащей маршрутизации пациентов с гидраденитом для избежания несвоевременной диагностики и установления неверных диагнозов.

Из-за положительного результата Диаскинтеста и наличия фиброзных очагов в легких по результатам КТ органов грудной клетки пациенту проведены обследования для исключения туберкулеза кожи (скрофулодермы), что является оправданным, однако скрофулодерма проявляется чаще в виде одиночного одностороннего узла.

Несмотря на то что в литературе продемонстрирована эффективность и безопасность секукинумаба в лечении СГ, у этого пациента не удалось достичь полной ремиссии синдрома фолликулярной окклюзии на фоне приема секукинумаба в дозе 300 мг 1 раз в месяц и изотретиноина lidose в дозе 16 мг в день. Вероятно, для улучшения клинического ответа со стороны кожи требуется введение секукинумаба в дозе 300 мг каждые 2 нед.

Пациент К., 24 года, в 2023 г. обратился на прием к дерматологу с жалобой на высыпания в области туловища и волосистой части головы.

С 2019 г. пациент наблюдается у гастроэнтеролога с диагнозом «болезнь Крона с поражением терминального отдела подвздошной кишки, правой половины толстой кишки, перианальной области, свищевая, воспалительно-инфильтративная форма», в связи с чем в 2020—2021 гг. получал терапию преднизолоном и азатиоприном. Во время первого курса терапии высыпаний на коже не наблюдал, однако через год отметил резкое появление высыпаний, которые связывает с приемом преднизолона. В настоящее время пациент принимает только азатиоприн в дозе 100 мг в день, на фоне приема которого наблюдается клиническая ремиссия болезни Крона.

Кроме того, в анамнезе у пациента отмечены 7 хирургических вмешательств на кишечник на фоне терапии болезни Крона, аваскулярный некроз латерального мыщелка бедренной кости, аваскулярный некроз метафиза большеберцовой кости, миелотоксический агранулез на фоне приема 6-меркаптопурина, рецидивирующий лабиальный герпес (1 раз в 6 мес). С детства очаги лейкотрихии в области левого века, брови, волосистой части головы. Ожирение I степени.

При осмотре выявлены распространенные узлы, папулы, пустулы, рубцы на коже волосистой части головы, живота, спины, в подмышечных и паховых областях (рис. 2). II стадия СГ по Hurley.

Рис. 2. Пациент К., 24 года. Проявления суппуративного гидраденита в области подмышечных впадин (а, б), спины (в).

По результатам проведения УЗИ кожи с помощью датчиков 75 и 22 МГц выявлены множественные расширенные волосяные фолликулы с воспалительной реакцией по периферии в виде гипоэхогенных овальных/продольных структур, определяются анэхогенные округлые образования с четкими границами. Наблюдается наличие субэпидермальной гипоэхогенной полосы (рис. 3).

Рис. 3. Пациент К., 24 года. Проявления суппуративного гидраденита (а), визуализация гипоэхогенного округлого образования с четкими границами (желтая стрелка) (б) и расширенных волосяных фолликулов (красные стрелки) (в) при ультразвуковом сканировании. Датчик 22 МГц. Глубина сканирования 8 мм.

Диагноз: синдром фолликулярной окклюзии (СГ, фолликулит волосистой части головы, акне).

В представленном клиническом случае продемонстрировано развитие синдрома фолликулярной окклюзии у пациента на фоне иммуносупрессивной терапии болезни Крона. Пациент связывает появление высыпаний на коже с приемом преднизолона, однако, зная, что у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника выше риск развития СГ, чем в общей популяции, следует обратить внимание пациента на вероятную неэффективность проводимой терапии в отношении кожи, но не на развитие заболевания ввиду данной терапии.

Пациентка Б., 55 лет, обратилась в 2024 г. на прием к дерматологу с высыпаниями на коже туловища.

С февраля 2021 г. получает терапию псориаза иксекизумабом (анти-IL-17). На фоне терапии 1 мес назад отметила появление псориатических бляшек на животе, которые регрессировали в течение месяца.

При осмотре выявлены комедоноподобные структуры, инфильтрация, единичные папулы на коже подмышечных областей и туловища (рис. 4). На коже межъягодичной складки сохраняется небольшая эритема, инфильтрации и шелушения нет.

Рис. 4. Пациентка Б., 55 лет. Проявления суппуративного гидраденита в области туловища справа (а) и слева (б).

По результатам УЗИ кожи с помощью датчиков 75 и 22 МГц выявлены множественные расширенные волосяные фолликулы, анэхогенные округлые образования с четкими границами, наличие субэпидермальной гипоэхогенной полосы (рис. 5).

Рис. 5. Пациентка Б., 55 лет. Ультразвуковая картина кожи туловища справа (а) и слева (б). Визуализируются расширенные волосяные фолликулы (красные стрелки). Датчик 22 МГц. Глубина сканирования 8 мм.

Диагноз: псориаз, неполная ремиссия на фоне биологической терапии (ингибиторы IL-17). СГ.

Несмотря на то что как при псориазе, так и при СГ наблюдаются повышенные уровни IL-17, в данном клиническом случае биологическая терапия иксекизумабом (анти-IL-17) оказывает положительный эффект на течение псориаза, но не гидраденита.

Для пациентов с СГ характерен ряд сопутствующих заболеваний, в том числе аутовоспалительных и аутоиммунных [2, 5, 6]. K. Phan и соавт. [7] продемонстрировали значительную связь между СГ и воспалительными заболеваниями кишечника, которая сохранялась даже при корректировке с учетом других сопутствующих факторов, и эта связь была значимой как для болезни Крона, так и для неспецифического язвенного колита. В крупном многоцентровом национальном проспективном исследовании [8] авторы оценили распространенность спондилоартрита среди пациентов с СГ в 3,7%, а также отметили, что вероятность наличия спондилоартрита увеличивается у пациентов с тяжелым течением гидраденита. Точно также была выявлена значимая связь между псориазом и СГ с повышением вероятности развития гидраденита на 80% у пациентов с псориазом при сравнении с контрольной группой [9].

СГ — довольно сложное для лечения заболевание, а наличие сопутствующих состояний накладывает определенные трудности в подходе к терапии таких пациентов. ГИБП в настоящее время являются наиболее перспективной стратегией лечения пациентов с синдромом фолликулярной окклюзии, и на данный момент одобрено 3 биологических препарата для терапии этого заболевания: адалимумаб (анти-TNF-a), секукинумаб (анти-IL-17A) и бимекизумаб (анти-IL-17A, -IL-17F), выбор препарата зависит от истории болезни пациента [10].

В первом клиническом случае пациенту с анкилозирующим спондилитом и синдромом фолликулярной окклюзии в силу латентного течения туберкулезной инфекции в качестве терапии был выбран ингибитор IL-17A — секукинумаб. Риск развития бактериальной и микобактериальной инфекции увеличен у взрослых пациентов с артритом, получающих ГИБП, особенно препараты анти-TNF-a, в то время как применение ГИБП, не относящихся к ингибиторам TNF-a, считается более безопасным [11]. Продемонстрированы эффективность, безопасность и хорошая переносимость секукинумаба у пациентов с гидраденитом независимо от предыдущего использования других биологических препаратов [12]. M. Li и соавт. [13] на своем клиническом случае показали почти полную ремиссию у пациента с синдромом PASS на фоне лечения секукинумабом. PASS-синдром, включает в себя такие заболевания, как гангренозная пиодермия, акне, СГ и спондилоартрит. В нашем случае пациенту мы не можем установить данный синдром ввиду отсутствия гангренозной пиодермии. В отношении лечения нашего пациента мы наблюдаем улучшение объективных и субъективных симптомов синдрома фолликулярной окклюзии на фоне проводимой биологической терапии, однако пациент продолжает жаловаться на наличие отделяемого из свищевых ходов, болезненность очагов, сниженное качество жизни, несмотря на то что также дополнительно получает терапию изотретиноином, что демонстрирует упорное течение заболевания и недостаточность даже такой комбинированной терапии, как ГИБП и системный ретиноид.

Во втором клиническом случае пациент с гидраденитом и болезнью Крона не получает биологическую терапию. Из анамнеза известно, что проводилась терапия преднизолоном в отношении воспалительного заболевания кишечника, на данный момент пациент принимает азатиоприн. Можно предположить эффективность азатиоприна в лечении СГ за счет его цитотоксического и иммуносупрессивного механизмов. M. Nazary и соавт. [14] провели ретроспективное исследование с целью оценки эффективности монотерапии азатиоприном пациентов с гидраденитом, где продемонстрировали отсутствие значительного клинического улучшения симптомов гидраденита при применении азатиоприна в дозе 50—100 мг в день. Авторы предположили неэффективность терапии в силу недостаточной дозы препарата, но наблюдаемые побочные эффекты у пациентов ограничивали возможность увеличения дозировки. Однако в другом исследовании [15] был продемонстрирован хороший клинический ответ на терапию азатиоприном у пациентов с гидраденитом, за исключением 4 из 11 пациентов (2 пациента исключены из исследования из-за развития побочных эффектов — анемии и боли в животе, у других 2 пациентов улучшений не наблюдали). В нашем случае пациент получает азатиоприн в дозе 100 мг в день, что достаточно для поддержания ремиссии болезни Крона, но недостаточно для улучшения симптомов синдрома фолликулярной окклюзии.

В третьем клиническом случае пациентка получает иксекизумаб, являющийся ингибитором IL-17A, для лечения псориаза. Несмотря на предположительную эффективность данной биологической терапии в отношении гидраденита, мы не наблюдаем улучшения течения заболевания. Иксекизумаб не одобрен для лечения СГ, но сообщается о его эффективности у пациента с псориазом и гидраденитом [16]. Требуются дальнейшие исследования для оценки эффективности иксекизумаба у пациентов с СГ.

Важно осветить проблему развития парадоксального СГ на фоне применения ГИБП. Несмотря на то что TNF-a считается основным фактором воспалительного процесса, лежащего в основе гидраденита, наиболее часто сообщают о парадоксальном гидрадените при приеме ингибиторов TNF-a. Так, например, среди 25 пациентов с аутоиммунными заболеваниями, получавших адалимумаб, у 12 зафиксирован парадоксальный СГ, который регрессировал при отмене препарата и рецидивировал при возобновлении приема. Зафиксировано несколько случаев этого явления и при применении секукинумаба. Точный механизм, лежащий в основе развития парадоксальных явлений, неизвестен. По-видимому, это может быть связано с дисбалансом цитокинов, вызванного, в частности, блокадой TNF-a [17]. Так, согласно результатам исследования C. Faivre и соавт. [18], в 48% случаев парадоксального гидраденита причиной являлся адалимумаб. При развитии легких форм гидраденита на фоне ГИБП рекомендовано продолжение приема биологической терапии и ее прекращение при более тяжелых формах или ввиду прогрессирования.

Представленные клинические случаи демонстрируют упорное течение синдрома фолликулярной окклюзии у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение, ГИБП или комбинированную терапию, включающую ГИБП и изотретиноин, что диктует необходимость разработки новых стратегий терапии.

Работа выполнена в рамках государственного задания НИИКЭЛ — филиала ИЦиГ СО РАН (проект №FWNR-2022- 0009).

Вклад авторов:

Анализ данных отечественной и зарубежной литературы — Еремина А.А., Сергеева И.Г.

Определение концепции и дизайна исследования — Сергеева И.Г., Королев М.А.

Написание и редактирование статьи — Еремина А.А., Королев М.А., Летягина Е.А., Рыбакова А.Д., Сергеева И.Г.

Одобрение окончательной версии статьи — Сергеева И.Г., Королев М.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The work was performed within the framework of the state assignment of NIIKEL, a branch of the ICiG SB RAS (project no. FWNR-2022- 0009).

Contribution of the authors:

Analysis of data from domestic and foreign literature — Eremina A.A., Sergeeva I.G.

Definition of the research concept and design — Korolev M.A., Sergeeva I.G.

Writing and editing of the article — Eremina A.A., Korolev M.A., Letyagina E.A., Rybakova A.D., Sergeeva I.G.

Approval of the final version of the article — Korolev M.A., Sergeeva I.G.